Observation on short- and long-term effects of P-glycoproteinin the adjuvant treatment of endometrial cancer
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摘要:目的 探讨P-糖蛋白抑制剂对子宫内膜癌的辅助治疗效果。方法 随机选取本院收治的80例子宫内膜癌患者为研究对象, 根据治疗方式不同分为对照组和观察组。对照组用常规化疗治疗，观察组加用P-糖蛋白辅助治疗，对2组治疗效果进行比较。结果 观察组疾病治疗总有效率、不良反应发生率分别为62.50%、7.50%, 与对照组的32.50%、25.00%相比，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者治疗前生命质量、肿瘤抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)、甲壳质酶蛋白(YKL-40)和人附睾蛋白(HE4)水平差异无统计学意义(P>0.05); 观察组治疗后生命质量显著高于对照组，血清肿瘤标志物、YKL-40和HE4水平显著低于对照组(P < 0.05)。结论 P-糖蛋白辅助治疗子宫内膜癌效果显著，安全性高。Abstract:Objective To investigate the adjuvant effect of P-glycoprotein inhibitor on endometrial cancer.Methods A total of 80 patients with endometrial cancer admitted to our hospital were randomly selected as research objects, and were divided into control group and observation group. The control group was treated with conventional chemotherapy, and the observation group was added P-glycoprotein adjuvant therapy. The therapeutic effects of the two groups were compared.Results The total effective rate of disease treatment, and the incidence of adverse reactions in the observation group were 62.50%, 7.50%, respectively, and were 32.50% and 25.00% in the control group, a significant difference were observed in two groups (P < 0.05). Before treatment, quality of life, carbohydrate antigen 125(CA125), carcino-embryonic antigen(CEA), carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), chitosan ester enzyme protein (YKL-40) and human epididymis protein (HE4) level of two groups showed no statistically difference (P>0.05), and the quality of life after treatment in the observation group was obviously higher than that of control group, serum tumor markers, YKL-40 and HE4 levels were significantly lower than that in the control group(P < 0.05).Conclusion P-glycoprotein is a treatment with high efficacy and safety in the treatment of endometrial cancer.
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Keywords:
- P-glycoprotein /
- endometrial cancer /
- quality of life /
- serum tumor markers /
- adverse reactions
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子宫内膜癌是发病率较高的妇科疾病之一，以围绝经期女性和绝经后女性为主要发病对象，是仅次于卵巢癌和宫颈癌的女性死亡的第3位恶性肿瘤[1]。目前，临床尚未明确子宫内膜癌发病原因，但可根据发病机制和生物学行为将其分为雌激素依赖型和非雌激素依赖型2类。子宫内膜癌发病初期缺乏典型症状表现，期间可有出血、阴道排液、腹部包块、疼痛等症状表现。多数患者在发病过程中可同时伴随肥胖、糖尿病和(或)高血压等，出血严重者可继发贫血，发展至晚期，可出现下肢水肿、恶病质状态，对患者生命安全构成极大威胁[2]。子宫内膜癌应根据患者身体状况、年龄、病变程度和组织学类型确定具体的治疗方案[3], 一般化疗与放疗为选择的综合治疗方案。P-糖蛋白是一种由多药抗药基因表达的ATP依赖性载体蛋白，广泛分布于人体各个组织中，可使药物外排，降低药物浓度，进而抑制药效的发挥[4]。尽管化疗方案有利于杀死肿瘤细胞，控制疾病发展进程，但以P-糖蛋白过度表达为主要特征的多药耐药可使得化疗失败，影响疾病治疗效果。本研究探讨P-糖蛋白抑制剂对子宫内膜癌的辅助治疗效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取80例2014—2018年入住本院的子宫内膜癌患者为研究对象，根据治疗措施分为对照组和观察组，各40例。对照组年龄35~68岁，平均(48.24±1.65)岁; 病程0.35~2.40年，平均(1.52±0.28)年。观察组年龄36~70岁，平均(47.68±1.72)岁; 病程0.40~2.50年，平均(1.56±0.32)年。纳入标准: ①临床症状符合子宫内膜癌诊断标准[5]; ②年龄30~70岁; ③无化疗或P-糖蛋白抑制剂禁忌证; ④患者对本次研究知情同意，自愿参与。排除标准: ①心、脑、肝、肾等重要脏器功能受损严重者; ②合并内分泌系统或免疫系统病变者; ③正在接受其他治疗或近期有过其他治疗者; ④存在精神病等认知沟通障碍者。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 治疗方式
对照组患者根据病情需要和经济条件选择相应化疗方案，观察组在此基础上加用P-糖蛋白抑制剂，所用药物为托瑞米芬片(生产厂家芬兰Orion Corporation, 批准文号H20130705, 规格60 mg×30片)，每日1次，每次1片。2组患者治疗周期均为3个月。
1.3 观察指标
比较2组子宫内膜癌治疗总有效率、治疗前后生命质量、肿瘤抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)等肿瘤标记物水平和不良反应发生率。疗效判定标准[6]: 完全缓解，病灶完全消失，维持时间在4周以上，无新生病灶出现; 部分缓解，肿瘤最大垂直经乘积之和缩小幅度超过原来的50%，维持时间在4周以上，期间未出现新病灶; 稳定，肿瘤最大直经乘积之和缩小幅度不超过原来的50%, 或增长幅度不超过25%, 无新病灶出现; 进展，肿瘤最大垂直经乘积之和超出原有病灶的25%, 或出现新病灶。治疗总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。参照癌症患者生命质量测定量表(FACT-G)[7]对2组患者治疗前后生命质量进行判定，量表由生理状况、社会/家庭状况、情感状况和功能状况4个维度27个条目组成，按照程度高低采用5级评分法计分: 完全不存在该情况为0分，稍有一些记为1分，有些记为2分，情况出现较多时记为3分，情况出现非常频繁时记为4分。生理状况、社会家庭状况和功能状况得分为0~28分，情感状况得分为0~24分，量表满分为108分。评价正向条目(等级越高生命质量越好的条目)时患者得分越高，生活质量越好，逆向条目相反。
1.4 统计学方法
采用统计学软件SPSS 22.0录入80例子宫内膜癌患者的数据，疾病治疗总有效率和不良反应发生率采用[n(%)]表示，行卡方检验; 治疗前后生命质量和肿瘤标记物水平由(±s)表示，行t检验; P < 0.05差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组疾病治疗总有效率对比
观察组子宫内膜癌的治疗总有效率为62.50%, 与对照组的35.00%比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组疾病治疗总有效率对比[n(%)]组别 n 完全缓解 部分缓解 稳定 进展 总有效 观察组 40 11(27.50) 14(35.00) 9(22.50) 6(15.00) 25(62.50)* 对照组 40 6(15.00) 8(20.00) 15(37.50) 11(27.50) 14(35.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组治疗前后生命质量对比
对照组和观察组患者治疗前后生命质量无显著差异(P>0.05); 观察组治疗后生命质量评分为(61.60±2.34)分，与对照组的(58.60±2.50)分相比，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组治疗前后生命质量对比(x±s)分 项目 组别 治疗前 治疗后 生理状况 对照组(n=40) 15.78±1.66 13.24±0.78* 观察组(n=40) 15.32±1.72 10.38±1.26*# 社会家庭状况 对照组(n=40) 14.28±1.44 16.32±1.80* 观察组(n=40) 13.96±1.48 20.18±1.64*# 情感状况 对照组(n=40) 12.42±1.04 11.22±0.56* 观察组(n=40) 12.56±1.10 9.78±0.64*# 功能状况 对照组(n=40) 14.08±1.46 15.32±1.86* 观察组(n=40) 13.84±1.52 18.92±1.14*# 生命质量 对照组(n=40) 59.36±2.80 58.60±2.50* 观察组(n=40) 58.59±2.91 61.60±2.34*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组血清肿瘤标记物、YKL-40和HE4水平对比
2组治疗前血清肿瘤标记物、YKL-40和HE4水平无显著差异(P>0.05); 观察组治疗后血清肿瘤标记物、YKL-40和HE4水平显著低于对照组(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组血清肿瘤标记物、YKL-40和HE4水平对比(x±s)项目 组别 治疗前 治疗后 CA125/(U/mL) 对照组(n=40) 59.72±1.65 38.24±5.62* 观察组(n=40) 60.14±1.45 30.78±4.15*# CEA/(μg/L) 对照组(n=40) 22.14±4.25 17.08±2.51* 观察组(n=40) 21.73±4.32 12.36±2.14*# CA19-9/(U/mL) 对照组(n=40) 70.24±12.45 40.17±6.25* 观察组(n=40) 70.75±12.12 33.65±7.42*# YKL-40/(μg/L) 对照组(n=40) 79.23±8.52 43.74±5.25* 观察组(n=40) 78.89±8.14 35.76±4.81*# HE4/(pmol/L) 对照组(n=40) 64.27±8.69 41.62±7.65* 观察组(n=40) 64.69±9.12 27.45±5.32*# CA125: 肿瘤抗原125; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖链抗原19-9; YKL-40: 甲壳质酶蛋白; HE4: 人附睾蛋白。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组不良反应发生率对比
对照组共有10例患者出现不良反应，发生率为25.00%, 其中4例(10.00%)患者出现消化系统反应, 3例(7.50%)出现骨髓抑制反应，肝肾功能损害3例(7.50%); 观察组消化系统反应2例(5.00%), 骨髓抑制1例(2.50%), 无肝肾功能损害发生，不良反应总发生率为7.50%。2组比较差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
化疗是现阶段治疗癌症最有效的手段之一，是一种全身性治疗手段，化疗药物可经血液循环遍布全身各处组织器官，对中晚期肿瘤的治疗起着重要作用。研究[8-12]发现，化疗药物可缓解或治愈恶性肿瘤，选择合适的化疗药物或联合用药方案可使化疗效果得到充分发挥。然而在癌症化疗中，获得性或内在性耐药的存在仍然会影响肿瘤治疗效果。分子生物学和免疫学的迅速发展使得多药耐药的认知被不断深入，越快越多的资料支持P-糖蛋白导致多药耐药。P-糖蛋白是影响药物在人体内吸收、分布和消除过程中的重要影响因素，它既能结合药物，也可与ATP相结合，充发挥药泵功能，使得细胞内的药物被泵出体外，使得药物浓度下降，导致耐药性的产生。近年来，临床开始对以P-糖蛋白为靶点的P-糖蛋白抑制剂进行研究[13-15], 取得了显著成效。托瑞米芬为第二代P-糖蛋白抑制剂，可结合雌激素受体，产生雌激素或抗雌激素，妇科疾病的治疗中起着重要作用。
本研究结果显示，观察组对子宫内膜癌的治疗总有效率显著高于对照组(P < 0.05), 这一结论证明P-糖蛋白辅助治疗可使子宫内膜癌的治疗效果得到显著提升。2组治疗前生命质量无显著差异(P>0.05), 观察组患者治疗后生命质量评分显著高于对照组(P < 0.05), 提示P-糖蛋白辅助治疗有利于提高子宫内膜癌患者的生命质量。2组患者治疗前血清肿瘤标志物、YKL-40和HE4水平无显著差异(P>0.05); 观察组治疗后以上指标显著低于对照组(P < 0.05), 说明P-糖蛋白辅助治疗能够帮助子宫内膜癌患者降低血清肿瘤标志物、YKL-40和HE4水平。2组不良反应发生率对比，差异有统计学意义(P < 0.05), 证明P-糖蛋白辅助治疗子宫内膜癌安全性高，不良反应少[16-18]。
综上所述，给予子宫内膜癌患者P-糖蛋白辅助治疗方案，可使疾病治疗效果和患者的生命质量得到显著提升，也可降低血清肿瘤标志物、YKL-40、HE4水平和不良反应发生风险。
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表 1 2组疾病治疗总有效率对比[n(%)]
组别 n 完全缓解 部分缓解 稳定 进展 总有效 观察组 40 11(27.50) 14(35.00) 9(22.50) 6(15.00) 25(62.50)* 对照组 40 6(15.00) 8(20.00) 15(37.50) 11(27.50) 14(35.00) 与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组治疗前后生命质量对比(x±s)
分 项目 组别 治疗前 治疗后 生理状况 对照组(n=40) 15.78±1.66 13.24±0.78* 观察组(n=40) 15.32±1.72 10.38±1.26*# 社会家庭状况 对照组(n=40) 14.28±1.44 16.32±1.80* 观察组(n=40) 13.96±1.48 20.18±1.64*# 情感状况 对照组(n=40) 12.42±1.04 11.22±0.56* 观察组(n=40) 12.56±1.10 9.78±0.64*# 功能状况 对照组(n=40) 14.08±1.46 15.32±1.86* 观察组(n=40) 13.84±1.52 18.92±1.14*# 生命质量 对照组(n=40) 59.36±2.80 58.60±2.50* 观察组(n=40) 58.59±2.91 61.60±2.34*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组血清肿瘤标记物、YKL-40和HE4水平对比(x±s)
项目 组别 治疗前 治疗后 CA125/(U/mL) 对照组(n=40) 59.72±1.65 38.24±5.62* 观察组(n=40) 60.14±1.45 30.78±4.15*# CEA/(μg/L) 对照组(n=40) 22.14±4.25 17.08±2.51* 观察组(n=40) 21.73±4.32 12.36±2.14*# CA19-9/(U/mL) 对照组(n=40) 70.24±12.45 40.17±6.25* 观察组(n=40) 70.75±12.12 33.65±7.42*# YKL-40/(μg/L) 对照组(n=40) 79.23±8.52 43.74±5.25* 观察组(n=40) 78.89±8.14 35.76±4.81*# HE4/(pmol/L) 对照组(n=40) 64.27±8.69 41.62±7.65* 观察组(n=40) 64.69±9.12 27.45±5.32*# CA125: 肿瘤抗原125; CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖链抗原19-9; YKL-40: 甲壳质酶蛋白; HE4: 人附睾蛋白。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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