皮肤瘙痒是一种影响因素复杂的主观症状，与患者耐受情况、精神状态、疾病状态、用药情况等密切相关。血液透析患者皮肤瘙痒发病率可高达50%^[1], 维持性血液透析患者皮肤瘙痒的3年累积发病率可达17.7%^[2]。严重的皮肤瘙痒会导致生活质量下降、睡眠障碍、抑郁状态、病死率升高等^[3-4]。慢性肾脏病相关性皮肤瘙痒即尿毒症瘙痒，其发病机制可能涉及皮肤干燥、免疫炎症假说、组胺机制、二价离子水平、阿片样物质假说、甲状旁腺激素水平、周围神经病变、透析充分性及方式、糖基化假说等^[5]。尿毒症瘙痒的发病机制复杂，目前尚无明确的临床治疗指南，现将其治疗进展综述如下。

1.   提高透析质量

一项高通量与低通量血液透析的对照试验^[6]证明，高通量组瘙痒发生率(10.0%)显著低于低通量组(26.7%), 即高通量血液透析在改善尿毒症瘙痒方面效果更优。高通量透析可降低心血管事件、脑血管事件及感染的发生率，是心血管事件的保护性因素，可改善患者的预后^[7]。此外，联合应用不同血液净化技术也可缓解尿毒症瘙痒，相较于血液透析患者，血液透析联合血液灌流患者的尿素氮、血清肌酐、血清磷、β₂-微球蛋白、甲状旁腺激素水平和皮肤瘙痒评分更低，说明联合治疗对毒素的清除率更高，可明显减轻瘙痒症状并改善肾功能^[8]。另有研究^[9]发现，高通量血液透析联合血液透析滤过对尿毒症毒素、炎症因子的清除效果优于单纯高通量血液透析，联合组的血磷、β₂-微球蛋白、白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸水平低于高通量透析组，且未增加不良反应。相关研究^[5]证实，尿毒症瘙痒可能与血磷、甲状旁腺激素、超敏C反应蛋白、IL-6、TNF-α水平升高有关，故降低相关指标水平可改善尿毒症瘙痒。高通量透析或联合应用不同血液净化方式可有效改善尿毒症瘙痒，为临床一线治疗方法。

2.   全身药物治疗

2.1   钙通道调节剂

目前，钙通道调节剂加巴喷丁和普瑞巴林已被证实对尿毒症皮肤瘙痒具有一定疗效，其作用机制可能涉及中枢神经超敏化的减少^[10]。一项汇总研究^[11]结果表明，与安慰剂相比，加巴喷丁类似物减轻了尿毒症瘙痒症状。研究^[12]发现，普瑞巴林胶囊联合甲钴胺注射剂治疗尿毒症瘙痒的效果确切，能显著降低患者甲状旁腺激素、血磷及β₂-微球蛋白水平，且不会增加药物不良反应的发生。加巴喷丁很少发生不良反应，仅有不足5%的患者会出现嗜睡、头晕和疲劳，尚无中度或重度不良反应的报道^[11]。但长期使用普瑞巴林可导致药物成瘾，有研究^[13]指出多巴胺能受体-1可能参与普瑞巴林成瘾，即多巴胺能系统参与普瑞巴林诱导的成瘾相关行为，因此临床医师应警惕长期用药导致的药物成瘾。

2.2   阿片类药物

近年来，阿片类药物也被用于治疗尿毒症瘙痒，且成为一个新的研究方向。研究^[14-15]表明，尿毒症瘙痒可能并非与某一种阿片受体亢进有关，而是与阿片受体Mu受体与Kappa受体失衡有关, Mu受体过度活跃或Kappa受体活性下降都可能刺激皮肤瘙痒。相关研究^[16]已证实，尿毒症瘙痒患者皮肤中Kappa阿片受体表达显著低于无尿毒症瘙痒患者，且瘙痒强度与Kappa阿片受体表达水平呈负相关(r=-0.63, P=0.002), 然而瘙痒性与非瘙痒性尿毒症患者皮肤中Mu受体表达无显著差异。

与Mu阿片受体激动剂不同, Kappa阿片受体激动剂不会促进欣快感，因此成瘾性小^[17]。临床上高选择性Kappa阿片受体激动剂纳夫拉非可明显减少尿毒症瘙痒，但效果弱于加巴喷丁类似物^[11]。高选择性Kappa阿片受体激动剂地非法林三期试验^[18]显示，实验组瘙痒强度相较于安慰剂组显著下降，药物副作用可能有腹泻、头晕和呕吐。一项多中心随机双盲安慰剂对照试验^[19]表明，使用120 mg Kappa阿片受体激动剂纳布啡片能明显减轻瘙痒，使用60 mg纳布啡片则未明显改善症状。阿片受体激动剂或拮抗剂为透析患者皮肤瘙痒提供了新的治疗方案，临床试验正在开展，未来可能有广阔的应用前景。

2.3   硫代硫酸钠

硫代硫酸钠可治疗透析患者的尿毒症性钙化性动脉病^[20], 还可减少慢性肾脏病患者的转移性钙化^[21]。研究^[22-23]报道，硫代硫酸钠具有非特异性抗过敏和止痒作用，可用于改善尿毒症瘙痒，其机制可能是通过再生谷胱甘肽和硫化氢促进内皮一氧化氮的产生，从而增加组织血流量和氧合作用，起到有效的抗氧化剂作用。一项Meta分析^[24]显示，静脉注射硫代硫酸钠治疗尿毒症瘙痒是一种安全有效的疗法，与对照组相比，硫代硫酸钠组的瘙痒评分显著下降(标准化均数差=-3.52, 95%CI: -5.63~-1.41, P=0.001), 不良反应未显著增加(风险比=2.44, 95%CI: 0.37~15.99, P=0.35), 此外硫代硫酸钠可以改善睡眠，不良反应为恶心呕吐、代谢性酸中毒等，但无严重的不良反应。另一项研究^[25]比较了静脉注射硫代硫酸钠与口服氯雷他定治疗尿毒症瘙痒的效果，治疗8周后硫代硫酸钠组的视觉模拟评分法(VAS)评分和详细瘙痒评分(DPS)较治疗前显著下降，氯雷他定组VAS评分和DPS则未显著下降。也有研究^[26]表明，相较于单纯血液灌流治疗(有效率为47.8%), 硫代硫酸钠联合血液灌流治疗(有效率为78.3%)对顽固性皮肤瘙痒更有效。由此提示，硫代硫酸钠给药可以显著减轻透析患者瘙痒症状，但相关研究仍较少，有必要扩大样本量进一步深入研究，以明确硫代硫酸钠的疗效及不良反应。

2.4   抗组胺药

研究^[1]发现，抗组胺药仍然是多数临床医师治疗瘙痒的一线用药。一项研究^[27]表明，抗组胺药酮替芬可显著减轻尿毒症瘙痒，效果与加巴喷丁无显著差异。抗组胺药羟嗪、右氯苯那敏也可以显著改善尿毒症瘙痒，其疗效与加巴喷丁均无显著差异^[28-29]。此外，抗组胺药偶可引起嗜睡和头晕，与加巴喷丁类似。总之，抗组胺药副作用少，安全性高，临床应用广泛，仍可作为临床一线用药。

2.5   抗抑郁药

瘙痒患者更易出现抑郁症，而抑郁状态可以加重瘙痒感^[30]。口服抗抑郁药被认为具有一定止痒作用，对血清素和组胺水平有影响，在其他疗法无明显效果的情况下可以选用，欧洲慢性瘙痒指南^[31]亦推荐使用。研究^[32]表明，舍曲林可降低炎症标志物浓度，如C反应蛋白或促炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-12, 同时升高抗炎细胞因子水平，如IL-4和转化生长因子-β1。另一项研究^[33]表明，米氮平相较于加巴喷丁对瘙痒程度的降低显著更强，其副作用可见嗜睡和口干。抗抑郁药虽不能作为尿毒症瘙痒的首选方案，但可为合并抑郁症患者提供另一种选择。

3.   局部药物治疗

干燥和瘙痒是透析患者的常见并发症，因此可以选择保湿霜来治疗，但相关研究较少。一项日本研究^[34]验证了一种含肝素的产品对透析患者干燥症的有效性, 71例有慢性肾病且皮肤干燥的透析患者随机接受2周或8周该产品治疗，使用8周后患者角质层含水量、皮肤干燥度评分、VAS瘙痒评分、生活质量指标均显著改善，提示该法可作为一线辅助治疗方法。

4.   慢性肾脏病-矿物质和骨代谢疾病(CKD-MBD)治疗

瘙痒可能归因于血清磷升高以及其他骨骼和矿物质相关疾病。一项横断面研究^[35]纳入402例2~5期透析前慢性肾脏病患者，发现瘙痒组和非瘙痒组在甲状旁腺素、钙、磷方面无显著差异。甲状旁腺切除术后患者的骨痛可以显著减轻，但肌肉无力和瘙痒症状无显著减轻^[36]。也有研究^[37]发现，使用不同组合的血液透析方式后，患者的钙磷代谢得到调整，尿毒症瘙痒也明显改善。目前，尿毒症瘙痒与钙磷代谢的关系有待进一步证实。

5.   针灸/指压/中药治疗

针灸治疗尿毒症瘙痒的假设机制包括: 针灸促进了脊髓中阿片类药物的选择性释放，可阻断通过缓慢导电的C纤维从外围传播的瘙痒冲动; 针灸通过抑制增加的组胺和肥大细胞而缓解尿毒症瘙痒^[38]。研究^[39]显示，与对照组患者相比，穴位按压组和经皮穴位电刺激组患者治疗后的尿毒症瘙痒不适程度显著降低，且穴位按压组与经皮穴位电刺激组在结局指标方面无显著差异。另一项研究^[40]中，干预组尿毒症瘙痒患者每周接受3次耳穴按压治疗，持续6周，结果显示其平均VAS评分与对照组有显著差异。张矿军等^[41]报道，患者在血液透析基础上接受中药结肠透析治疗，尿素氮、血清肌酐、血清尿酸、C反应蛋白、IL-6、TNF-α、甲状旁腺素、β₂-微球蛋白及硫酸吲哚酚水平均显著降低，提示该法能够有效减轻尿毒症患者的炎症反应，降低尿毒症毒素水平，改善肾功能，减轻皮肤瘙痒。此外，耳穴贴压、中药药浴、中药湿敷等均可减轻皮肤瘙痒症状，故联合中医中药治疗可有效提高治疗效果^[42]。

6.   小结与展望

目前，临床已有大量方法可用于缓解尿毒症瘙痒，但各种方法之间缺少随机对照试验，尚无法充分比较效果。依据现有文献，尿毒症瘙痒的治疗现状与进展可归纳如下: 提高透析质量可以有效缓解尿毒症瘙痒，但调整钙磷水平与尿毒症瘙痒的关系尚不明确，有待进一步证实; 使用局部药物或全身性药物可以改善皮肤瘙痒; 钙通道调节剂加巴喷丁和普瑞巴林已被证实对尿毒症瘙痒有一定疗效，但后者具有药物成瘾性，应避免长期使用; Kappa阿片受体激动剂纳夫拉非、地非法林等药物成瘾性低，具有良好的发展前景; 硫代硫酸钠、抗组胺药、抗抑郁药均可不同程度改善尿毒症瘙痒; 针灸或指压具有经济有效且副作用小的优势，联合中医中药治疗能有效缓解尿毒症瘙痒。