Application of ketogenic diet in cancer treatment
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摘要: 生酮饮食因极低碳水化合物、适量蛋白质和足量脂肪的摄入而导致机体血糖水平下降，胰岛素分泌减少和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)轴活性的下降，对于有氧糖酵解极度活化的恶性肿瘤细胞有一定的抑制作用。本文从安全性，对神经系统肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的有效性，以及与放疗、维生素D的协同作用等方面做较全面的阐述。Abstract: Ketogenic diet is a specific diet with very low carbohydrates, moderate to low protein and sufficient fat, which causes decreasing of blood glucose, insulin secretion, activity of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) axis, and inhibiting in proliferation of cancer cells with hyperactivity of aerobic glycolysis. This paper reviewed on the safety of ketogenic diets and efficacy of nervous system tumors, prostate cancer, breast cancer and other tumors, as well as its synergistic effect with radiotherapy and vitamin D.
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Keywords:
- ketogenic diet /
- nervous system tumors /
- breast cancer /
- prostate cancer /
- cancer cachexia /
- low carbohydrates /
- insulin /
- vitamin D
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甲状腺髓样癌(MTC)来源于甲状腺滤泡旁C细胞，约占所有甲状腺癌的2%~5%。大多数MTC是散发性的，通常以甲状腺结节的形式存在，诊断时有50%和10%的患者存在颈部淋巴结转移和远处转移[1]。降钙素(CT)是一种多肽激素，主要由C细胞产生，由32个氨基酸组成。血液中CT浓度可反映C细胞的质量和活性。研究[2]证实，甲状腺结节患者血清CT浓度的检测可指导MTC的诊断，并且比仅使用影像学检测可以更早发现肿瘤，但通过CT检测筛查甲状腺结节的成本效益尚存在争议。不同的生理、药理和病理因素可能会降低血清CT检测的特异性和准确性[3]。由于这些因素的影响，所使用的CT临界值用以区分MTC、C细胞增生(CCH)和健康的C细胞存在很大差异。此外, CT在室温下易在体外降解，样品需要迅速离心和检测[4]。降钙素原(PCT)是一种CT前体，在健康个体中的血清浓度较低，但在严重的全身性炎症、感染和脓毒症患者中，可由甲状腺外组织大量产生。本研究评估PCT对甲状腺结节患者甲状腺髓样癌筛查的诊断价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年7月—2020年6月在江苏省扬州市江都人民医院行甲状腺结节细针穿刺的277例患者为研究对象，经影像学及病理学诊断为良性结节142例，甲状腺乳头状癌61例，甲状腺滤泡癌30例，甲状腺未分化癌20例，甲状腺髓样癌24例。纳入标准: 初诊且年龄>18岁者，至少有1个结节>10 mm者。排除有严重的全身性炎症、感染和败血症患者。
1.2 试剂与仪器
所有患者在细针穿刺前使用普通生化管采集空腹静脉血5 mL, 2 793 g离心10 min分离血清用于检测相关指标。CT、癌胚抗原(CEA)、促甲状腺激素(TSH)及相关校准品、质控品均采用德国罗氏公司生产的原装试剂。Cobas e602自动化学发光免疫分析仪为德国罗氏公司产品; 离心机为中佳低速离心机(型号KDC-40), 为中国科大创新股份有限公司产品。PCT检测及相关校准品、质控品均采用深圳普门公司生产的原装试剂和仪器。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0软件进行数据分析。计量资料根据数据分布特征，以[M(P25, P75)]或(x±s)表示; 两组间数据比较采用非参数Mann-Whitney U检验，多组间的差异性比较采用Kruskal-Wallis检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 不同病理类型患者的临床特征比较
良性结节、非甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌患者CT水平呈升高趋势，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。见表 1。
表 1 不同病理类型患者的临床特征分析(x±s)[M(P25, P75)]病理类型 n 男 女 年龄/岁 CEA/(ng/mL) CT/(pg/mL) TSH/(μIU/mL) 良性结节 142 32 110 55(35, 62) 2.79±2.55 1.09±1.21** 2.65±3.24 甲状腺髓样癌 24 10 14 48(42, 67) 126.10±276.50 892.00±706.20 9.83±23.05 非甲状腺髓样癌 111 41 70 54(41, 64) 4.42±9.11 1.47±1.28**# 2.88±9.81 甲状腺乳头状癌 61 20 41 53(41, 65) 4.46±5.24 1.19±1.20 3.64±13.10 甲状腺滤泡癌 30 12 18 48(50, 80) 5.77±15.86 1.71±1.30 1.95±2.40 甲状腺未分化癌 20 9 11 54(48, 75) 2.27±1.46 1.99±1.35 1.99±1.53 与甲状腺髓样癌比较, **P < 0.01; 与良性结节比较, #P < 0.05。 2.2 PCT在不同甲状腺疾病患者中的表达
PCT在甲状腺髓样癌、良性结节、非甲状腺髓样癌患者中的水平依次为(3.10±2.87)、(0.20±0.19)、(0.14±0.10) μg/L, 其中甲状腺髓样癌患者PCT高于良性结节、非甲状腺髓样癌患者，差异有统计学意义(P < 0.01)。PCT在甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺未分化癌患者中的水平依次为(0.18±0.12)、(0.07±0.04)、(0.13±0.01) μg/L, 甲状腺髓样癌患者PCT高于甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺未分化癌患者，差异有统计学意义(P < 0.01)。良性结节、甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺未分化癌患者PCT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 PCT在甲状腺结节患者中的诊断价值
甲状腺癌体征主要为甲状腺肿大或结节，鉴于血清PCT水平在甲状腺髓样癌患者中显著升高，本研究进一步通过受试者工作特征(ROC)曲线评估了PCT水平在甲状腺良性结节患者鉴别诊断中的效能。结果显示，曲线下面积(AUC)=0.978, 95%CI为0.959~0.997, P < 0.001, 当cut-off值取1.58 μg/L时, PCT对甲状腺髓样癌诊断的敏感性和特异性分别为99.00%、98.78%。PCT水平诊断非甲状腺髓样癌的结果显示, AUC=0.990, 95%CI为0.990~1.000, P < 0.001, 当cut-off值取1.66 μg/L时, PCT对甲状腺髓样癌诊断的敏感性和特异性分别为99.10%、99.90%。
3. 讨论
美国临床内分泌医师协会(AACE)、意大利内分泌协会(AME)和欧洲甲状腺协会(ETA)在《甲状腺结节诊断与治疗临床实践指南》[5]中指出: 强烈建议在某些高风险人群中进行CT测量。中华人民共和国国家卫生健康委员会颁布的《甲状腺癌诊疗规范(2018年版)》建议: MTC患者在治疗前应同时检测血清CT和CEA。美国甲状腺学会(ATA)不建议但也不反对甲状腺结节患者进行常规CT指标检测，建议临床医生根据所使用的检测方法的敏感性使用CT指标。PINA G等[6]研究发现, 56%~88%的甲状腺结节患者表现出CT水平低于功能敏感性，而3%~10%的患者CT水平>10 pg/mL, 此时应当使用五肽胃泌素或钙进行CT刺激试验，以增加基础CT测量的敏感性和特异性，避免不必要的甲状腺切除。然而，钙刺激试验虽然很敏感，但具有可能威胁生命的副作用，并且钙刺激试验的临界值尚未明确[7]。因此，寻找一种比CT更为简单、安全、可靠的替代指标可以有效提高MTC甲状腺结节筛查效率。
近年来，血清PCT被作为MTC的生物标志物。ALGECIRAS-SCHIMNICH A等[8]收集133例MTC病例的数据，其中83例的PCT水平超过0.15 μg/L。MACHENS A等[9]比较了112例先前未经治疗的MTC患者的术前PCT和CT, ROC曲线分析显示PCT和CT对原发肿瘤、甲状腺癌腺外扩展、所涉及的淋巴结数目和远处转移的诊断准确性相似; 在112例患者中，有107例PCT水平超过0.1 μg/L, 敏感性为95.5%, 其他5例患者的平均MTC直径为2 mm(0.4~3.5 mm); PCT水平与所涉及的淋巴结数目和远处转移性疾病的程度相关。上述研究结果表明, PCT可以作为筛查MTC的临床指标，至少是排除可疑甲状腺结节或有临床症状患者MTC的有效的补充标志物。
MTC是一种少见且有侵袭性的甲状腺恶性肿瘤，大部分指南或诊疗规范将CT列为诊断和随访的“金标准”，但CT的半衰期非常容易发生变化[10], 同时室温下CT也不稳定，这可能会导致假阴性结果[11]。研究[12]提出, PCT检测可以克服上述问题，若与CT结合使用，可得到更为准确的结果。本研究通过检测277例甲状腺结节患者血清CT、PCT水平，结果发现甲状腺髓样癌患者CT、PCT水平均显著高于甲状腺良性结节及非甲状腺髓样癌患者，提示PCT联合CT或单独使用可作为新的筛查甲状腺髓样癌的临床手段。
GIOVANELLA L等[13]研究发现, 1 236例MTC患者中有14例CT水平升高(>10 pg/mL), 但这14例患者中仅有2例经病理证实为MTC。值得注意的是，这2例MTC患者PCT水平均升高, PCT诊断MTC的敏感性和特异性更是达到100%。本研究通过ROC曲线评估了PCT水平在鉴别诊断甲状腺良性结节及非甲状腺髓样癌患者的效能敏感性及特异性均超过98%。遗憾的是，本研究入组病例数过少，不具有代表性，仍需要对更多的患者人群进行进一步研究。此外, PCT检测过程中会因方法学或实验室环境的不同而得出不同的临界值，因此本研究选择的临界值不能直接转移到不同的检测中，建议根据患者人群和实验室的情况进行适当评估，建立符合自身实验室的临界值。
当然, PCT也具有一定的局限性，导致临床上不能广泛使用，目前多在鉴别细菌性、病毒性感染时或了解感染程度时应用[14-15]。本研究在进行PCT检测前就排除了全身性炎症、感染和败血症的患者，这可能会限制PCT在医院环境中的使用以及对PCT结果的解释[16-17]。总之，甲状腺结节患者筛查甲状腺髓样癌时, PCT是一个特异性较好的指标，可以作为CT补充或替代的血清标志物，在非甲状腺髓样癌患者中, PCT也可作为鉴别甲状腺髓样癌的有效指标。
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表 1 正在开展和已经完成的生酮饮食干预恶性肿瘤的临床研究
临床试验注册号 研究主题 研究机构 神经系统肿瘤 NCT03278249 Feasibility Study of Modified Atkins Ketogenic Diet in the Treatment of Newly Diagnosed Malignant Glioma University of Cincinnati NCT03075514 Ketogenic Diets as an Adjuvant Therapy in Glioblastoma University of Liverpool NCT02286167 Glioma Modified Atkins-based Diet in Patients With Glioblastoma Wake Forest University Health Sciences NCT02046187 Ketogenic Diet With Radiation and Chemotherapy for Newly Diagnosed Glioblastoma St.Joseph′s Hospital and Medical Center NCT01754350 Calorie-restricted Ketogenic Diet and Transient Fasting During Reirradiation for Patients With Recurrent Glioblastoma Johann Wolfgang Goethe University Hospital NCT01535911 Pilot Study of a Metabolic Nutritional Therapy for the Management of Primary Brain Tumors Michigan State University|Sparrow Health System NCT00575146 Ketogenic Diet for Recurrent Glioblastoma University Hospital Tuebingen 乳腺癌 NCT02092753 Ketogenic or LOGI Diet In a Breast Cancer Rehabilitation Intervention (KOLIBRI) Universitätsmedizin Mannheim NCT02744079 Comparison of Healthy Diets on Breast Cancer Markers Albert Einstein College of Medicine NCT03962647 A 2-Week Ketogenic Diet in Combination With Letrozole to Modulate PI3K Signaling in ER+Breast Cancer Vanderbilt-Ingram Cancer Center NCT03535701 Ketogenic Diet and Chemotherapy in Affecting Recurrence in Patients With Stage IV Breast Cancer Ohio State University Comprehensive Cancer Center 胰腺癌 NCT03510429 Clinical Validation of Nutritional Supplements(“Ketogenic Plus”) Developed for Pancreaticobiliary Cancer Patients Yonsei University NCT02964806 Development and Clinical Validation of Ketogen-based Therapeutic Diet for Pancreaticobiliary Cancer Patients Yonsei University NCT01419483 Ketogenic Diet With Concurrent Chemoradiation for Pancreatic Cancer University of Iowa 前列腺癌 NCT03679260 Carbohydrate Restricted Diet Intervention for Men on Prostate Cancer Active Surveillance Cedars-Sinai Medical Center NCT03194516 Ketogenic Diet and Prostate Cancer Surveillance Pilot University of Maryland 肺癌 NCT01419587 Ketogenic Diet With Chemoradiation for Lung Cancer (KETOLUNG) University of Iowa 黑色素瘤 NCT03950635 Dietary Intervention in Patients With a History of Melanoma M.D.Anderson Cancer Center 头颈部肿瘤 NCT01975766 Ketogenic Diet Phase 1 for Head & Neck Cancer University of Iowa 卵巢癌 NCT03285152 A Study of Ketogenic Diet in Newly Diagnosed Overweight or Obese Endometrial Cancer Patients Memorial Sloan Kettering Cancer Center 其他 NCT02516501 Impact of a Ketogenic Diet Intervention During Radiotherapy on Body Composition MVZ Leopoldina GmbH|dr.reinwald healthcare NCT01716468 Ketogenic Diet in Advanced Cancer VA Pittsburgh Healthcare System NCT01092247 The Effect of Ketogenic Diet on Malignant Tumors-Recurrence and Progress Tel-Aviv Sourasky Medical Center 
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