Analysis of clinical characteristics and early prognosis in acute cerebral infarction patients complicated with pneumonia in areas of Xi'an city
-
摘要:目的 探讨西安地区急性脑梗死(ACI)合并肺炎患者的临床特征与早期预后情况。方法 通过西安脑卒中数据库平台,收集西安市4家三级甲等医院2015年1—12月连续入院的ACI合并肺炎患者的临床资料,比较分析ACI合并肺炎与未合并肺炎患者的临床特征,记录90 d随访的结局事件(包括卒中复发、死亡和预后不良),通过多因素Logistic回归分析,探讨ACI合并肺炎患者的早期预后情况。结果 本研究最终纳入ACI患者2 137例,其中ACI合并肺炎患者共计104例(占4.87%)。与ACI未合并肺炎组患者相比,合并肺炎组患者的平均年龄较高,入院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥14分者占比较高,既往卒中患者占比较高,吞咽评价结果为困难者占比较高,接受吞咽康复者占比较低,心房颤动占比较高,空腹血糖、谷草转氨酶、尿素氮、白细胞水平均较高,差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。ACI合并肺炎患者的早期预后较差。校正相关混杂因素后,多因素Logistic回归分析显示, ACI合并肺炎患者90 d死亡风险显著升高(OR=3.88, 95%CI为1.46~10.30, P < 0.01), 早期预后不良风险显著升高(OR=5.45, 95%CI为2.60~11.42, P < 0.01), 早期卒中复发风险则无显著差异(P>0.05)。结论 临床医师需重视老年人群缺血性脑卒中的一级预防,依据本区域的疾病临床特征,积极规范地治疗ACI患者合并的卒中后肺炎,这对于减少早期不良预后结局具有重要意义。Abstract:Objective To investigate the clinical characteristics and the early prognosis of acute cerebral infarction (ACI) complicated with pneumonia in areas of Xi′an city.Methods Clinical data of acute cerebral infarction (ACI) patients complicated with pneumonia who were consecutively admitted to four tertiary grade and class A hospitals from January to December 2015 in Stroke Data Bank of Xi′an city were collected, and the clinical characteristics of ACI patients who complicated with and without pneumonia were comparatively analyzed. The outcome events of 90 d follow-up including recurrence of stroke, death and poor prognosis were recorded. Multivariate logistic regression analysis was used to investigate the early prognosis of acute cerebral infarction (ACI) complicated with pneumonia in Xi'an district within 90 d of follow-up.Results A total of 2 137 ACI patients were enrolled in our study, including 104 patients (4.87%) complicated with pneumonia. Compared with the ACI patients without pneumonia, the ACI patients who complicated with pneumonia had elder age, higher proportions in patients with National Institute Health Stroke Scale (NIHSS) score≥14 at admission and in those with a history of stroke, dysphagia by swallowing evaluation results as well as atrial fibrillation, lower proportion in those receiving swallow rehabilitation, and higher fasting blood glucose level, aspartate transaminase, urea nitrogen levels, and leucocyte count levels, there were significant differences between the two groups (P < 0.05 or P < 0.01). The ACI patients who complicated with pneumonia had worse prognosis of 90 d followed-up than that in patients without pneumonia. After adjustment for therelated confounders, multivariate Logistic regression analysis showed that the risk of 90 d death of followed-up in the ACI patients who complicated with pneumoniwas significantly increased (OR=3.88; 95%CI: 1.46~10.30, P < 0.01), the risk of early poor prognosis was significantly increased (OR=5.45; 95%CI: 2.60~11.42, P < 0.01). There were no obvious differences in early recurrence of stroke between two groups (P>0.05).Conclusion Physicians should focus on the primary prevention of stroke in the elderly. According to the clinical characteristics of this district, it is of great significance to treating the post-stroke pneumonia in ACI patients to reduce early unfavorable prognosis.
-
Keywords:
- acute cerebral infarction /
- pneumonia /
- clinical features /
- early prognosis /
- recurrence of stroke
-
前交叉韧带是膝关节重要的前向稳定结构,损伤后会引发明显的膝关节不稳定,严重影响膝关节功能,诊治不及时,易引起关节软骨以及半月板等重要结构损伤,最终影响患者生活质量[1]。韧带重建是恢复前交叉韧带损伤患者关节功能的有效手段,在过去几十年中,膝关节前交叉韧带重建术取得了较大进展,已从非解剖向解剖方向重建,数据报告[2]显示其成功率高达85%。早期采用的传统单束重建后对旋转控制存在诸多不足,而改良双束重建虽减少了旋转的不稳定性,但尚缺乏较强的临床及生物力学证据[3]。目前,前交叉韧带重建术及前外侧韧带重建术被逐渐应用于前交叉韧带损伤患者治疗中,但有研究[4]指出关节内前交叉或前外侧韧带重建较难彻底恢复膝关节稳定性,尤其是旋转稳定性。本研究探讨了前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建术治疗高度轴移的前交叉韧带损伤的疗效,现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年10月—2018年1月本院收治的78例前交叉韧带损伤患者为研究对象,纳入标准: ①经X线片或CT扫描检查确诊为前交叉韧带损伤; ②年龄>18岁; ③有相关手术治疗适应证; ④麻醉状态下查体轴移实验为††或†††; ⑤符合赫尔辛基宣言,患者签署知情同意书。排除标准: ①伴有同侧长骨损伤; ②既往有同侧膝关节手术治疗史; ③妊娠期和哺乳期女性; ④软骨Outer-bridge分级为3~4级; ⑤合并膝关节周围骨折以及前、后交叉韧带损伤者; ⑥文盲,无法自主完成相关量表调查者。采用随机数字表法将患者分为对照组和联合组,各39例。对照组中,男19例,女20例,年龄19~58岁,平均(36.25±3.21)岁,左侧膝损伤18例、右侧膝损伤21例,损伤原因为运动损伤29例、交通事故伤10例; 联合组中,男20例、女19例,年龄20~60岁,平均(35.98±3.18)岁,左侧膝损伤19例、右侧膝损伤20例,损伤原因为运动损伤30例、交通事故伤9例。2组上述基线资料相较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 对照组
采用前交叉韧带重建术治疗,麻醉成功后,在关节镜辅助下运用高位等长点单束重建技术,选取患者四股自体腘绳肌腱作为移植物,悬吊固定股骨侧,采用可吸收带鞘挤压螺钉对胫骨侧进行固定。
1.2.2 联合组
采用前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建术治疗,先行前交叉韧带重建术将患者股骨侧固定,前交叉韧带重建术同对照组,另行前外侧韧带重建术,麻醉成功后,沿患者股骨外上髁至胫骨外侧的结节与腓骨头间中点处行一弧形切口,依次切开皮肤及皮下组织,使髂胫束完整显露,在髂胫束后缘切一约1.5 cm宽度的移植物,保留远端胫骨外侧结节的止点,向近端分离约10 cm同时切断,移植物游离缘,采用缝线编织约2.0 cm长度,使外侧副韧带股骨止点显露,将其后方作为前外侧韧带股骨止点,前外侧韧带胫骨止点为远端胫骨外侧结节与腓骨头间的中点; 在两侧止点各打入1枚2.0 mm克氏针,缝线缠绕,使膝关节屈伸,确保其等长性良好后,将移植物穿过门型钉,在定位好的胫骨止点处将门型钉打入胫骨,股骨止点处制备骨隧道(直径为6 mm), 同时将髂胫束移植物编织末端引入隧道,拉紧后采用挤压钉固定,术后即刻对患者膝关节轴移试验进行测试并对结果进行记录。术后均给予补液、止痛、预防感染等常规处理。
1.3 观察指标
① 稳定性评估: 术前、术后3个月,2组患者均行Lachman试验和中立位前抽屉试验,参照患者胫骨平台在股骨髁上向前移动距离进行分类,未移动记为阴性,移动0~<6 mm记为Ⅰ度,移动6~10 mm记为Ⅱ度,移动>10 mm记为Ⅲ度。②膝关节活动度和肌力恢复情况: 对2组患者术前和术后3个月膝关节活动度(屈曲及伸膝受限角度)进行记录,皮尺测量2组患者患侧髌骨上10 cm处大腿周径以计算萎缩指数(健侧与患侧大腿周径差值除以健侧大腿周径),萎缩指数越大表明患者肌力越差。③膝关节功能评估: 采用Lysholm评分量表评估患者膝关节功能恢复情况,量表包含跛行、支持、绞锁、不稳定、肿胀、上楼、下蹲等条目,满分100分,评分越高表明患者膝关节功能恢复越好,2组分别于术前及术后1、3、5个月进行评分。④统计并比较2组患者并发症发生情况。
1.4 统计学处理
选用统计学软件SPSS 20.0对本研究数据进行分析,性别、病因、并发症等计数资料以[n(%)]表示,组间对比行χ2检验,等级资料比较采用秩和检验,计量资料以(±s)表示,行独立样本t值检验或配对样本t值检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组稳定性比较
术前, 2组稳定性分级相较无显著差异(P>0.05); 术后,联合组稳定性评估结果显著优于对照组(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组稳定性评估结果比较[n(%)]组别 时点 阴性 Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 对照组(n=39) 术前 9(23.08) 5(12.82) 15(38.46) 10(25.64) 术后 14(35.90) 9(23.08) 11(28.21) 5(12.82) 联合组(n=39) 术前 10(25.64) 6(15.38) 14(35.90) 9(23.08) 术后 20(51.28)* 13(33.33)* 5(12.82)* 1(2.56)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组膝关节活动度和肌力恢复情况
术前, 2组屈曲受限角度、伸膝受限角度、萎缩指数相较无显著差异(P>0.05); 术后, 2组屈曲受限角度、伸膝受限角度、萎缩指数较术前显著降低,且联合组显著低于对照组(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组膝关节活动度和肌力恢复情况(x±s)组别 屈曲受限角度/° 伸膝受限角度/° 萎缩指数 术前 术后 术前 术后 术前 术后 对照组(n=39) 24.96±6.51 18.55±4.76* 8.29±2.01 5.58±1.01* 4.71±1.06 3.01±0.92* 联合组(n=39) 25.21±6.49 11.26±3.20*# 8.53±2.12 3.89±1.02*# 4.72±1.05 2.32±0.86*# 与术前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组Lysholm评分变化
术前, 2组Lysholm评分相较无显著差异(P>0.05), 术后1、3、5个月,联合组Lysholm评分显著高于对照组(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者Lysholm评分变化(x±s)分 组别 术前 术后1个月 术后3个月 术后5个月 对照组(n=39) 38.51±4.21 41.08±4.91 60.01±5.18 71.98±6.56 联合组(n=39) 38.54±4.26 58.81±5.28* 66.35±6.06* 82.32±7.19* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.4 2组并发症发生情况比较
术后,联合组的并发症总发生率与对照组相较差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。
表 4 2组并发症发生率比较[n(%)]组别 切口感染 胫骨骨道浅表感染 韧带损伤 合计 对照组(n=39) 5(12.82) 2(5.13) 1(2.56) 8(20.51) 联合组(n=39) 4(10.26) 3(7.69) 2(5.13) 9(23.08) 3. 讨论
近年来,随着临床对交叉韧带损伤研究的不断深入,越来越多学者开始关注交叉韧带损伤后膝关节功能稳定性的恢复,现代医学研究[5]指出交叉韧带损伤常合并膝关节前外侧韧带损伤,导致膝关节前后向不稳定以及严重旋转不稳定。国外有研究[6]指出,膝关节残留轴移不稳定,不仅会限制患者功能,且可引发继发性半月板及软骨损伤,严重者导致重建失效。随着临床研究的不断深入,对前交叉韧带损伤不再局限于膝关节前后向不稳定,而更多地考虑到膝关节旋转不稳定,研究指出轴移试验阳性是术后膝关节旋转稳定性恢复不佳的主要表现,数据报告[7]显示交叉韧带损伤患者轴移阳性率高达25%, 患者表现为膝关节功能障碍、软骨损伤、前交叉韧带移植物失效等。有研究[8]表明,对高度轴移前交叉韧带损伤患者实施交叉韧带重建术是改善患者轴移不稳定性的关键,但目前对高度轴移前交叉韧带损伤患者的重建方式尚缺乏统一定论。
早期文献指出,前外侧韧带重建将有助于控制患者轴移活动,有效恢复患者膝关节旋转不稳定,而国外有研究[9]表明前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建治疗前外侧韧带损伤患者,可有效提高患者膝关节前后向稳定性,另有学者[10]指出,前外侧韧带是一种复合结构,主张运用关节囊前外侧韧带替代加强法,同时与前交叉韧带重建技术相结合,从而有效纠正旋转的稳定性。本研究在既往文献基础上展开对照性研究,结果显示,术后联合组稳定性评估结果显著优于对照组,联合组术后屈曲受限角度、伸膝受限角度、萎缩指数显著低于对照组,术后1、3、5个月联合组Lysholm评分显著高于对照组,术后2组并发症总发生率无显著差异,初步证实了前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建术治疗高度轴移的前交叉韧带损伤的疗效明确,不仅可有效改善患者膝关节稳定性、膝关节活动度,还可促进其肌力恢复,手术安全性好,这与既往研究[11]观点相符。本研究中,联合组采用联合手术方案,对患者实施前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建术治疗,优点为可在胫骨侧对肌腱止点进行保留,并且无需额外再对固定位置进行制作,减少了内固定材料的使用,可更有效地控制膝关节在屈曲30°位时的旋转稳定性[12]。研究[13]表明,前交叉韧带联合前外侧韧带重建技术,可有效地使更多患者在术后表现为轴移试验阴性,提示联合手术方案可提高患者膝关节稳定性,不仅减少了内固定材料的使用,还有效促进了患者膝关节活动度和肌力的恢复。本次研究中,患者手术均由同一主刀医师完成,术中巧妙运用门型钉转位从而改变移植物胫骨侧的止点,减轻相应位置的骨质破坏,为前交叉韧带的解剖重建提供了便利[14]。
综上所述,前交叉韧带重建联合前外侧韧带重建术可作为高度轴移的前交叉韧带损伤患者的一种安全有效的治疗方案,在改善患者关节稳定性、膝关节活动度、肌力恢复情况等方面有积极作用。
-
表 1 是否合并肺炎的ACI患者临床特征比较(x±s)[n(%)][M(Q1, Q3)]
变量 未合并肺炎组(n=2 033) 合并肺炎组(n=104) P 年龄/岁 63.80±12.26 71.80±11.46 < 0.01 性别 男 1281(63.01) 66(63.46) 0.93 女 752(36.99) 38(36.54) 吸烟 从不吸烟 1129(55.53) 53(50.96) 0.19 戒烟 398(19.58) 28(26.92) 目前仍吸烟 506(24.89) 23(22.12) 饮酒 490(24.10) 19(18.27) 0.17 入院NIHSS评分 < 4分 927(45.60) 22(21.15) < 0.01 4~ < 14分 1034(50.86) 44(42.31) ≥14分 72(3.54) 38(36.54) 既往卒中 550(27.05) 44(42.31) < 0.01 吞咽评价结果 良好 1487(92.88) 47(54.65) < 0.01 困难 114(7.12) 39(45.35) 接受吞咽康复 75(65.22) 13(33.33) < 0.01 高血压 1435(70.59) 75(72.12) 0.74 糖尿病 466(22.92) 28(26.92) 0.35 心房颤动 126(6.20) 20(19.23) < 0.01 总胆固醇/(mmol/L) 4.39±1.09 4.47±1.04 0.45 甘油三酯/(mmol/L) 1.71±1.42 1.61±1.68 0.51 高密度脂蛋白/(mmol/L) 1.13±0.32 1.13±0.31 0.87 低密度脂蛋白/(mmol/L) 2.59±0.83 2.67±0.84 0.34 空腹血糖/(mmol/L) 5.92±2.36 6.43±3.12 0.04 谷丙转氨酶/(U/L) 19.00(14.00, 28.00) 18.00(12.95, 23.50) 0.09 谷草转氨酶/(U/L) 21.00(17.00, 27.00) 23.00(17.40, 32.50) < 0.01 碱性磷酸酶/(U/L) 79.94±34.51 81.43±29.83 0.67 同型半胱氨酸/(μmol/L) 21.98±14.72 22.08±12.77 0.96 肌酐/(μmol/L) 71.10(60.00, 83.30) 69.80(57.65, 94.00) 0.39 尿素氮/(mmol/L) 5.11±1.87 5.94±2.81 < 0.01 尿酸/(μmol/L) 289.60±95.59 280.78±110.23 0.37 白细胞/(×109/L) 6.85±2.33 8.84±4.23 < 0.01 体质量指数/(kg/m2) 23.91±3.46 23.55±3.79 0.30 表 2 合并肺炎的ACI患者早期预后的Logistic回归分析
早期预后 未合并肺炎组(n=2 033) 合并肺炎组(n=104) 单因素分析 多因素分析 OR(95%CI) P OR(95%CI) P 死亡 47(2.31) 26(25.00) 14.09(8.29~23.92) < 0.01 3.88(1.46~10.30) < 0.01 预后不良 291(14.31) 73(70.19) 14.10(9.10~21.85) < 0.01 5.45(2.60~11.42) < 0.01 复发 28(1.40) 4(4.08) 2.99(1.03~8.70) < 0.05 1.52(0.28~8.43) >0.05 校正变量包括年龄、性别、吸烟、饮酒、既往卒中、入院NIHSS评分、体质量指数、高血压、糖尿病、心房颤动、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、同型半胱氨酸、肌酐、尿素氮、尿酸、白细胞、心率。 -
[1] Kammersgaard L P, Jørgensen H S, Reith J, et al. Early infection and prognosis after acute stroke: the Copenhagen stroke study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2001, 10(5): 217-221. doi: 10.1053/jscd.2001.30366
[2] Sellars C, Bowie L, Bagg J, et al. Risk factors for chest infection in acute stroke: a prospective cohort study[J]. Stroke, 2007, 38(8): 2284-2291. doi: 10.1161/STROKEAHA.106.478156
[3] Katzan I L, Cebul R D, Husak S H, et al. The effect of pneumonia on mortality among patients hospitalized for acute stroke[J]. Neurology, 2003, 60(4): 620-625. doi: 10.1212/01.WNL.0000046586.38284.60
[4] Heuschmann P U, Kolominsky-Rabas P L, Misselwitz B, et al. Predictors of in-hospital mortality and attributable risks of death after ischemic stroke: the German stroke registers study group[J]. Arch Intern Med, 2004, 164(16): 1761-1768. doi: 10.1001/archinte.164.16.1761
[5] Koennecke H C, Belz W, Berfelde D, et al. Factors influencing in-hospital mortality and morbidity in patients treated on a stroke unit[J]. Neurology, 2011, 77(10): 965-972. doi: 10.1212/WNL.0b013e31822dc795
[6] Vargas M, Horcajada J P, Obach V, et al. Clinical consequences of infection in patients with acute stroke: is it prime time for further antibiotic trials[J]. Stroke, 2006, 37(2): 461-465. doi: 10.1161/01.STR.0000199138.73365.b3
[7] 邹芳, 田晔, 吴卫国, 等. 基于非结构化电子病历的脑卒中数据挖掘管理系统设计和实现[J]. 中国数字医学, 2015, 10(3): 41-44. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YISZ201503017.htm [8] Asplund K, Tuomilehto J, Stegmayr B, et al. Diagnostic criteria and quality control of the registration of stroke events in the MONICA project[J]. Acta Med Scand Suppl, 1988, 728: 26-39. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3202029
[9] Wang Y J, Zhao X Q, Liu L P, et al. Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China: the Chinese intracranial atherosclerosis (CICAS) study[J]. Stroke, 2014, 45(3): 663-669. doi: 10.1161/STROKEAHA.113.003508
[10] Vermeij F H, Scholte op Reimer W J, de Man P, et al. Stroke-associated infection is an independent risk factor for poor outcome after acute ischemic stroke: data from the Netherlands Stroke Survey[J]. Cerebrovasc Dis, 2009, 27(5): 465-471. doi: 10.1159/000210093
[11] 李慎军, 胡怀强, 王晓玲, 等. 急性脑梗死患者卒中后肺炎与预后的关系[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(35): 2796-2801. doi: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2016.35.007 [12] Ovbiagele B, Hills N K, Saver J L, et al. Frequency and determinants of pneumonia and urinary tract infection during stroke hospitalization[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2006, 15(5): 209-213. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2006.05.004
[13] Chumbler N R, Williams L S, Wells C K, et al. Derivation and validation of a clinical system for predicting pneumonia in acute stroke[J]. Neuroepidemiology, 2010, 34(4): 193-199. doi: 10.1159/000289350
[14] Popovic N, Stefanovic-Budimkic M, Mitrovic N, et al. The frequency of poststroke infections and their impact on early stroke outcome[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2013, 22(4): 424-429. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.03.003
[15] Maeshima S, Osawa A, Hayashi T, et al. Elderly age, bilateral lesions, and severe neurological deficit are correlated with stroke-associated pneumonia[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014, 23(3): 484-489. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.04.004
[16] Hilker R, Poetter C, Findeisen N, et al. Nosocomial pneumonia after acute stroke: implications for neurological intensive care medicine[J]. Stroke, 2003, 34(4): 975-981. doi: 10.1161/01.STR.0000063373.70993.CD
[17] Joundi R A, Martino R, Saposnik G, et al. Predictors and outcomes of dysphagia screening after acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2017, 48(4): 900-906. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.015332
[18] Ho C H, Lin W C, Hsu Y F, et al. One-year risk of pneumonia and mortality in patients with poststroke dysphagia: A nationwide population-based study[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2018, 27(5): 1311-1317. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.12.017
[19] 黄振华, 曾庆理, 肖孝勇, 等. 糖尿病合并急性脑卒中并发医院获得性肺炎的临床特征和危险因素[J]. 热带医学杂志, 2018, 18(2): 177-180, 220. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-RDYZ201802011.htm [20] Castellanos M R, Szerszen A, Saifan, et al. Fasting hyperglycemia upon hospital admission is associated with higher pneumonia complication rates among the elderly[J]. Int Arch Med, 2010, 3: 16-16. doi: 10.1186/1755-7682-3-16
[21] Suda S, Aoki J, Shimoyama T, et al. Stroke-associated infection independently predicts 3-month poor functional outcome and mortality[J]. J Neurol, 2018, 265(2): 370-375. doi: 10.1007/s00415-017-8714-6
[22] 郝俊杰, 郑天衡, 王少石. 急性卒中后肺炎的早期风险识别和预防[J]. 中国卒中杂志, 2010, 5(2): 157-163. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-ZUZH201002018.htm -
期刊类型引用(1)
1. 张向前,兰堃田,李伟明. 外周血循环肿瘤细胞动态变化与晚期食管癌化疗患者预后的关系. 医药论坛杂志. 2024(21): 2261-2265 . 百度学术
其他类型引用(2)
计量
- 文章访问数: 329
- HTML全文浏览量: 166
- PDF下载量: 4
- 被引次数: 3