Effect of bromohexine combined with azithromycin on serum C reactive protein and procalcitonin in children with bronchopneumonia
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摘要:目的 探讨溴己新联合阿奇霉素治疗小儿支气管肺炎的临床疗效以及对血清炎症因子C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)的影响。方法 选取本院儿科住院的86例支气管肺炎患儿，按照随机数表法分为常规组(n=43)和联合组(n=43)。所有患儿均给予基础诊疗和护理措施，常规组给予阿奇霉素治疗，联合组给予溴己新联合阿奇霉素治疗，均持续治疗7~14 d。记录2组患儿症状体征消失时间，比较2组临床疗效和安全性，检测治疗前后血清炎症因子CRP、PCT水平变化。结果 联合组患儿发热、咳嗽和肺部湿啰音消失时间均显著短于常规组(P < 0.05); 联合组临床总有效率为97.67%, 高于常规组的83.72%, 差异有统计学意义(P < 0.05); 2组治疗后血清CRP、PCT水平均显著下降(P < 0.05), 联合组治疗后血清CRP、PCT水平较常规组下降更显著(P < 0.05); 2组不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 溴己新联合阿奇霉素能有效缓解支气管肺炎患儿症状体征，降低血清炎性因子CRP、PCT水平。Abstract:Objective To investigate the clinical efficacy of bromohexine combined with azithromycin in the treatment of bronchial pneumonia in children and its effect on C reactive protein (CRP) and procalcitonin (PCT).Methods A total of 86 children with bronchopneumonia admitted to pediatric department were randomly divided into routine group (n=43) and combined group (n=43). All the children were given basic treatment and nursing measures. The routine group was treated with azithromycin, and the combined group was treated with bromhexine and azithromycin, and the treatments of two groups lasted for 4 to 12 days. The disappearance time of symptoms and signs was recorded, and the clinical efficacy and safety were compared between the two groups. The levels of serum inflammatory factors CRP, PCT were measured before and after treatment.Results The disappearance time of fever, cough and lung moist rales in the combined group was shorter than that in the conventional group (P < 0.05), and the total clinical effective rate in the combined group was significantly higher than that in the routine group (97.67% vs. 83.72%, P < 0.05). After treatment, the levels of serum CRP, PCT of the two groups decreased significantly (P < 0.05), and compared with the routine group, the levels of CRP, PCT in the combined group were significantly lower (P < 0.05). There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).Conclusion Bromhexine combined with azithromycin can effectively alleviate the symptoms and signs of children with bronchopneumonia and reduce the levels of serum inflammatory factors such as CRP and PCT.
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Keywords:
- bronchopneumonia /
- bromhexine /
- azithromycin /
- clinical efficacy /
- inflammatory factors
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尽管脓毒性休克的临床治疗水平已大大提升，但是患者病死率尚未显著降低，部分患者仍会在短时间内病情迅速恶化而致死[1]。因此，脓毒性休克的治疗原则为早期评估病情危重患者，及时调整治疗措施，尽可能改善预后，降低病死率[2]。目前，临床常采用序贯器官衰竭评估(SOFA)评分、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分和白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平等评估脓毒性休克患者的病情及预后，但准确性难以令人满意[3]。炎症反应过度致使的全身炎症反应综合征(SIRS)是脓毒症发生发展的关键机制之一[4], 而抗菌肽LL-37及降钙素原(PCT)已被证实与严重炎症反应存在相关性。相关研究[5]结果显示，脓毒性休克患者体内抗菌肽LL-37表达水平早期已显著升高。临床研究[6]认为，血清抗菌肽LL-37与PCT均是具有潜在价值的病情评估及预后评估指标。本研究分析了血清抗菌肽LL-37和PCT水平与脓毒性休克患者病情及近期预后的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2019年10月在本院ICU治疗的90例SIRS患者作为研究对象，其中男49例，女41例，平均年龄(40.2±18.7)岁，患者监护人或直系亲属均书面签署知情同意书。纳入标准: ①符合2016年脓毒症诊断标准(Sepsis-3)[7]中脓毒症或脓毒性休克的诊断标准者; ②年龄18~60岁者; ③临床资料完整者。排除标准: ①病情极危重，不能确定3 d生存状况者; ②有脑、肺、肝、肾等严重脏器功能不全者; ③有严重糖尿病并发症者，肿瘤晚期或接受化疗的肿瘤患者。本研究经本院伦理委员会审核批准，并全程接受监督。
根据病情程度的不同将90例SIRS患者分为脓毒性休克组44例和脓毒症组46例，另选择同期在本院住院的轻度感染患者50例设为对照组(下尿路感染14例，轻症肺炎16例，慢性支气管炎急性发作20例)。3组患者年龄、性别构成、体质量指数(BMI)、高血压病史及糖尿病史等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]组别 年龄/岁 性别 BMI/(kg/m2) 高血压病史 糖尿病史 男 女 脓毒性休克组(n=44) 40.2±12.1 24(54.6) 20(45.4) 19.3±2.4 16(36.4) 14(31.8) 脓毒症组(n=46) 43.5±15.9 25(54.3) 21(45.7) 18.5±2.1 14(30.4) 12(26.1) 对照组(n=50) 44.7±10.8 27(54.0) 23(46.0) 20.6±2.8 16(32.0) 11(22.0) BMI: 体质量指数。 1.2 检测方法
3组患者均于纳入研究当日抽取3~4 mL肘静脉血, 2 000转/min速度离心10 min, 分离所得血清置于-80 ℃冰箱备检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清样本中抗菌肽LL-37、PCT、hs-CRP以及IL-6水平，检测试剂盒均购自美国Sigma公司，各指标检测步骤严格按试剂盒说明书进行操作。
1.3 观察指标
观察并比较3组患者的抗菌肽LL-37、PCT、hs-CRP、IL-6水平和SOFA评分、APACHE Ⅱ评分。SOFA评分指标主要包括呼吸系统、凝血系统、肝功能、循环系统、肾功能等，每项指标分值0~4分，分数越高，表示病情及预后越差。APACHE Ⅱ评分主要包括急性生理评分(APS)、年龄评分及慢性健康评分(CPS), 其中APS为12项参数，总分值0~60分，年龄分值0~6分, CPS分值2~5分, APACHEⅡ评分总分为0~71分。随访28 d, 记录脓毒性休克患者死亡例数，并根据不同预后将脓毒性休克患者分为生存组31例与死亡组13例，比较2组血清抗菌肽LL-37、PCT水平差异。
1.4 统计学处理
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，符合正态分布且齐性检验的计量资料以(x±s)表示, 3组指标比较采取ANOVA检验，组间比较采用SNK-t检验, 2组预后指标比较采用成组t检验。计数资料采用[n(%)]表示, 3组指标比较应用χ2检验。采用Pearson相关分析法分别评估血清抗菌肽LL-37、PCT与APACHE Ⅱ评分、SOFA评分之间的相关性。应用多元Logistic回归分析法分析脓毒性休克患者预后的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估血清抗菌肽LL-37联合PCT水平对脓毒性休克患者预后的判断价值。以α=0.05作为检验水准, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床指标比较
脓毒性休克组血清抗菌肽LL-37、PCT、hs-CRP、IL-6水平和APACHE Ⅱ评分、SOFA评分高于脓毒症组，且脓毒症组各指标水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组临床指标比较(x±s)组别 抗菌肽LL-37/(μg/L) PCT/(μg/L) hs-CRP/(mg/L) IL-6/(μg/L) SOFA评分/分 APACHEⅡ评分/分 脓毒性休克组(n=44) 1.9±0.5*# 34.0±4.2*# 76.8±18.4*# 3.9±0.5*# 10.3±3.6*# 27.8±5.2*# 脓毒症组(n=46) 1.1±0.3* 18.5±2.8* 61.6±15.3* 2.4±0.3* 6.6±1.7* 19.4±3.1* 对照组(n=50) 0.3±0.1 1.1±0.4 3.4±0.7 0.8±0.2 1.3±0.5 8.3±1.4 PCT: 降钙素原; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; SOFA: 序贯器官衰竭评估;
APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。与对照组比较, * P < 0.05; 与脓毒症组比较, #P < 0.05。2.2 相关性分析
Pearson相关分析显示，脓毒性休克患者血清抗菌肽LL-37、PCT与SOFA评分均呈正相关(r=0.803、0.826, P=0.024、0.019)，与APACHE Ⅱ评分也均呈正相关(r=0.784、0.811, P=0.029、0.022), 见表 3。
表 3 脓毒性休克患者各指标间的相关性分析指标 SOFA评分 APACHE Ⅱ评分 r P r P 抗菌肽LL-37 0.803 0.024 0.784 0.029 PCT 0.826 0.019 0.811 0.022 PCT: 降钙素原; SOFA: 序贯器官衰竭评估; APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。 2.3 不同预后脓毒性休克患者相关指标比较
死亡组血清抗菌肽LL-37、PCT水平高于生存组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 生存组与死亡组相关指标比较(x±s)μg/L 组别 抗菌肽LL-37 PCT 生存组(n=31) 1.9±0.5 32.5±2.6 死亡组(n=13) 2.3±0.3* 36.2±0.9* PCT: 降钙素原。与生存组比较, * P < 0.05。 2.4 脓毒性休克患者预后相关因素的多元Logistic回归分析
以随访28 d死亡为应变量，以年龄、血清抗菌肽LL-37、PCT、hs-CRP、IL-6、SOFA评分及APACHE Ⅱ评分为自变量，应用全模型多元Logistic回归分析法进行回归分析，结果显示血清抗菌肽LL-37、PCT及SOFA评分为脓毒性休克患者预后的影响因素(OR=2.913、2.887、2.457, P=0.029、0.036、0.045), 见表 5。
表 5 临床指标多元Logistic回归分析比较变量 β S. E. Wald OR P 95%CI 年龄 0.218 0.177 1.521 1.244 0.088 0.896~1.504 血清抗菌肽LL-37 1.069 0.462 5.356 2.913 0.029 2.462~3.423 血清PCT 1.060 0.498 4.532 2.887 0.036 2.295~3.512 血清hs-CRP 0.439 0.283 2.405 1.551 0.071 0.927~2.038 血清IL-6 0.709 0.422 2.819 2.031 0.062 1.214~2.925 SOFA评分 0.899 0.488 3.393 2.457 0.045 2.022~2.856 APACHEⅡ评分 0.886 0.512 2.996 2.426 0.058 1.589~3.261 PCT: 降钙素原; hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; SOFA: 序贯器官衰竭评估; APACHEⅡ: 急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ。 2.5 血清抗菌肽LL-3与PCT水平诊断的ROC曲线分析
ROC曲线评估结果显示，血清抗菌肽LL-37截断值为2.1 μg/L, PCT截断值为34.9 μg/L, 血清抗菌肽LL-3联合PCT预测脓毒性休克患者随访28 d死亡的曲线下面积(AUC)为0.806, 灵敏度为89.6%, 特异度为82.4%, 见图 1。
3. 讨论
抗菌肽LL-37是由阳离子抗菌蛋白-18分解产生的一种活跃体内抗菌肽，组织分布较广，在健康机体内水平极低，但感染状态下体内浓度会显著升高，且升高幅度与炎性反应程度具有相关性[8]。抗菌肽LL-37具有广谱抗微生物活性，不仅可以改变细胞膜渗透压直接杀灭细菌，而且具有调节细胞因子生成释放，放大Toll样受体信号，趋化单核细胞等免疫细胞，上调巨噬细胞吞噬能力，减少高迁移率族蛋白生成以及抑制细胞凋亡等免疫调节效应，因此抗菌肽LL-37可以增强机体防御反应，具有较强的抗感染作用[9-11]。相关研究[12-13]证实，抗菌肽LL-37在尿路感染、炎症性肠病、肺炎以及创伤性感染患者中表达均显著增加，表明抗菌肽LL-37广泛参与机体防御反应。近年来多项研究[5, 14]结果显示，脓毒症患者体内抗菌肽LL-37水平显著增高，动态监测抗菌肽LL-37水平对预测老年脓毒症患者预后具有重要价值。
脓毒症发病机理研究[15-16]认为，由病原微生物侵袭等始发因素导致的免疫平衡破坏，会通过全身炎症网络级联放大，致使炎症反应失控，最后发生SIRS, 这也被公认为脓毒症发生发展的重要因素之一。多项研究[17-18]表明，脓毒症患者体内抗菌肽LL-37表达显著增加，且与病情程度存在相关性，与本研究结论一致。其中脓毒性休克病情最为凶险，更需临床及时准确地对患者病情程度进行评估，故本研究进一步分析了抗菌肽LL-37对脓毒性休克患者病情程度的相关性及其对预后的预测价值。既往临床常应用PCT、hs-CRP、SOFA评分及APACHEⅡ评分等指标对脓毒症进行早期诊断，病情评估，治疗指导以及预后判断[2-3, 19], 然而其对脓毒性休克的评估敏感度与特异度均不能满足临床需求，存在一定局限性。这可能与脓毒症的发病机制极为复杂，脓毒性休克病情危重有关[20], 因此推荐联合应用2种及以上敏感指标来有效提高评估准确性。
本研究结果显示，脓毒性休克患者血清抗菌肽LL-37、PCT水平高于脓毒症患者和一般感染患者，提示血清抗菌肽LL-37、PCT水平随着炎症反应程度加重而升高，而这也与hs-CRP水平、SOFA评分及APACHE Ⅱ评分等反映病情程度的指标变化一致，表明血清抗菌肽LL-37可对脓毒症患者病情进行评估。进一步分析显示，脓毒性休克患者血清抗菌肽LL-37、PCT水平均与SOFA评分、APACHEⅡ评分呈显著正相关，表明血清抗菌肽LL-37、PCT水平对脓毒性休克病情具有评估价值。随访28 d时，生存的脓毒性休克患者血清抗菌肽LL-37、PCT水平显著低于死亡患者，提示这2种指标对脓毒性休克患者预后可能具有较好的预测价值。全模型多元Logistic回归分析方法证实，血清抗菌肽LL-37、PCT水平为脓毒性休克患者预后的影响因素，说明检测血清抗菌肽LL-37、PCT水平能对脓毒性休克患者生存情况进行有效评估。ROC曲线显示，血清抗菌肽LL-37联合PCT预测脓毒性休克患者随访28 d死亡的价值较高，敏感性和特异性均高于单项指标。
综上所述，血清抗菌肽LL-37与PCT水平联合检测可有效评估脓毒性休克患者病情并预测近期预后。但本研究为单中心临床研究，样本量较小，且未对抗菌肽LL-37与PCT、IL-6等炎症因子在体内相互协调的分子机制进行分析，有待将来开展大样本、多中心的临床研究进行深入探讨。
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表 1 2组患儿症状、体征消失时间比较(x±s)
d 组别 n 发热消失时间 咳嗽消失时间 肺部湿啰音消失时间 常规组 43 4.72±1.26 4.85±1.23 6.87±1.73 联合组 43 3.38±1.05* 3.40±0.98* 5.24±1.27* 与常规组比较, *P < 0.05。 
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表 2 2组患儿临床疗效比较[n(%)]
疗效 常规组(n=43) 联合组(n=43) 治愈 6(13.95) 12(27.91) 显效 15(34.88) 17(39.53) 有效 15(34.88) 13(30.23) 无效 7(16.28) 1(2.33) 总有效 36(83.72) 42(97.67)* 与常规组比较, *P < 0.05。
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表 3 2组患儿治疗前后CRP、PCT检测水平比较(x±s)
组别 n CRP/(mg/L) PCT/(ng/mL) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 常规组 43 47.85±5.98 7.27±1.25* 0.58±0.07 0.28±0.06* 联合组 43 48.02±6.13 5.02±1.14*# 0.59±0.09 0.20±0.04*# CRP: C反应蛋白; PCT: 降钙素原。与治疗前比较, *P < 0.05; 与常规组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组患儿不良反应发生率比较[n(%)]
组别 n 恶心、呕吐 轻微腹痛 轻度腹泻 皮疹 合计 常规组 43 3(6.98) 1(2.33) 1(2.33) 2(4.65) 7(16.28) 联合组 43 2(4.65) 0 2(4.65) 1(2.33) 5(11.63)
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