异位妊娠是临床较为常见的一种妇产科疾病，指受精卵着床在女性子宫体腔外生长和发育，其发病率占妇产科疾病的1.5%左右，且逐年升高，威胁患者的身体健康^[1-3]。目前，异位妊娠的保守治疗方式主要是药物治疗，常用药物有甲氨蝶呤和米非司酮，而这2种药物联合治疗异位妊娠已被研究^[4-5]证实具有显著效果。研究^[6-7]指出，异位妊娠患者选择甲氨蝶呤、米非司酮联合治疗较单一用药的效果更好，但具有一定副作用。本研究探讨了甲氨蝶呤肌注联合米非司酮口服治疗对异位妊娠的疗效及安全性，现报告如下。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

选择本院2017年1月—2019年1月接诊的42例异位妊娠患者作为研究对象。纳入标准: ①确诊为异位妊娠^[8]; ②妊娠包块的直径在4.0 cm以下; ③血β-人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)值在2 000 IU/L以下; ④均对本研究知情且签署同意书。排除标准: ①存在药物禁忌证; ②包块破裂; ③流产。根据随机数表法将患者分为对照组、观察组，各21例。对照组患者年龄22~37岁，平均(30.14±4.82)岁; 停经时间34~57 d, 平均(46.51±7.33) d; 初产妇7例，经产妇14例; 妊娠位置为输卵管21例。观察组患者年龄23~37岁，平均(30.63±4.52)岁; 停经时间35~58 d, 平均(47.22±7.18) d; 初产妇9例，经产妇12例; 妊娠位置为输卵管21例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2   方法

对照组: 采用注射用甲氨蝶呤(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H320026443, 规格0.1 g)50 mg肌注，单次给药，用药4~7 d后，患者复查β-HCG、血常规、肝功能、肾功能及彩超(子宫附件检查)，根据结果判断是否需要进行第2疗程的治疗。

观察组: 在对照组基础上，加用50 mg米非司酮(湖北葛店人福药业有限公司，国药准字H20033551, 规格25 mg)口服，每12 h服用1次，连续服用3 d, 总剂量为300 mg。

1.3   观察指标

① 观察2组患者治疗后的效果。疗效评价标准^[9]: 痊愈：指包块、阴道流血和腹痛消失，血β-HCG值正常；有效：指腹痛、阴道流血改善，包块减小，血β-HCG值明显下降；无效：指包块破裂，进行手术治疗。总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%。②在治疗前后对患者进行腹部B超检查测量包块直径，采集患者空腹血液标本，分离血清，如不能马上检测，于-20 ℃环境下保存，采用化学发光免疫法对血β-HCG值进行检测。③观察并记录患者的住院、月经恢复、腹痛及包块消失时间。④观察并记录患者有无不良反应(肝功能异常、白细胞减少、口腔溃疡)发生。

1.4   统计学分析

选择SPSS 18.0软件包对本研究数据进行统计学分析，计量资料以(x±s)表示，采取t检验，计数资料以[n(%)]表示，采取χ²检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   临床疗效

观察组的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。

表  1  2组临床疗效比较[n(%)]

组别	n	痊愈	有效	无效	总有效
对照组	21	7(33.33)	6(28.57)	8(38.09)	13(61.90)
观察组	21	11(52.38)	8(38.10)	2(9.52)	19(90.48)*
与对照组比较, *P < 0.05。

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2.2   治疗前后包块直径、血β-HCG值

治疗前, 2组包块直径、血β-HCG值差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后, 2组包块直径、血β-HCG值均显著小于治疗前，且观察组包块直径、血β-HCG值显著小于对照组(P < 0.05)。见表 2。

表  2  2组治疗前后包块直径、血β-HCG值比较(x±s)

组别	n	包块直径/cm			血β-HCG值/(IU/L)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
对照组	21	3.78±0.84	2.67±0.66*		1 714.26±197.58	1 323.68±144.07*
观察组	21	3.73±0.82	1.92±0.44*#		1 715.13±193.54	1 175.24±134.72*#
与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。

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2.3   住院、月经恢复、腹痛及包块消失时间

观察组住院、月经恢复、腹痛及包块消失时间均短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。

表  3  2组住院、月经恢复、腹痛及包块消失时间(x±s)  d

组别	n	住院时间	月经恢复时间	腹痛消失时间	包块消失时间
对照组	21	15.68±1.97	31.67±5.94	8.46±1.23	14.25±2.01
观察组	21	13.52±1.91*	24.83±6.62*	6.23±1.35*	12.03±1.75*
与对照组比较, *P < 0.05。

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2.4   不良反应情况

观察组的不良反应发生率略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表 4。

表  4  2组不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	n	肝功能异常	白细胞减少	口腔溃疡	合计
对照组	21	1(4.76)	0	1(4.76)	2(9.52)
观察组	21	1(4.76)	1(4.76)	1(4.76)	3(14.28)

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3.   讨论

异位妊娠又称宫外孕，是妇产科常见急腹症，根据受精卵在子宫体腔种植部位的不同，分为输卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、阔韧带妊娠、宫颈妊娠，威胁着女性的生命安全和身心健康^[10]。近年来，随着早孕的发生率不断升高，异位妊娠的发生率也明显增高，且发生趋于低龄化^[11], 对异位妊娠患者尽早实施诊断和治疗具有重要的临床意义。随着医院检验技术和影像技术的逐渐发展与成熟，参考彩超结果及血β-HCG值能及时准确地对异位妊娠患者进行严密监护，为药物保守治疗的实施提供了条件^[12]。

目前，异位妊娠的主要治疗方法有药物治疗及手术治疗。药物治疗主要适用于早期输卵管妊娠、要求保留生育能力的患者，可提升异位妊娠患者保留输卵管的概率，对有生育要求的患者也可更好地保留其生育能力。治疗药物常采用注射用甲氨蝶呤和米非司酮，可有效地抑制妊娠包块生长，降低血β-HCG表达水平^[13]。甲氨蝶呤属于一种叶酸拮抗剂，可抑制胸腺嘧啶合成酶、叶酸还原酶形成，进而抑制脱氧核糖核酸形成，使滋养细胞不能分裂，最终诱导胚胎死亡。甲氨蝶呤肌注的操作十分简便，且患者日后妊娠畸形率和流产率很低，安全性特别高。但相关研究^[14]显示，甲氨蝶呤的起效速度非常慢，患者包块消失速度慢，使孕囊发生破裂的风险增大。米非司酮属于一种孕酮受体拮抗剂，没有孕激素、雄性激素及雌激素活性，对孕酮受体亲和力极高，为黄体酮亲和力的5倍。孕酮是一种激素，主要作用是维持妊娠，米非司酮可与孕激素、糖皮激素受体进行竞争性结合，抑制孕酮合成靶器官，加快绒毛组织坏死^[15]。但该药在短期内可降低异位妊娠患者的血β-HCG值，如果单独使用，会增大不完全流产的风险。

近年来，注射用甲氨蝶呤肌注联合米非司酮口服在异位妊娠治疗中的研究进展明显。李经华^[16]研究显示，联合治疗患者的有效率高达93.33%, 而单一用药患者的有效率仅73.33%, 此外，联合治疗患者治疗后的包块直径、血β-HCG值均显著优于单一用药患者，表明注射用甲氨蝶呤联合米非司酮具有协同作用，有可行性，可提高疗效，降低β-HCG值，促进包块缩小。

本研究对异位妊娠患者分别采取单一注射用甲氨蝶呤治疗、注射用甲氨蝶呤联合米非司酮治疗，结果显示，联合用药患者的总有效率显著高于单一用药患者，这与二者合用具有协同作用(甲氨蝶呤能够诱导胚胎死亡，米非司酮能够加快绒毛组织坏死)有关，与金颖^[17]研究结果一致。本研究中，治疗后，联合治疗患者的包块直径、血β-HCG值显著低于单一用药患者，这与甲氨蝶呤使滋养细胞不能分裂，米非司酮对孕酮受体亲和力极高有关，与葛辉等^[18]的研究结果一致。本研究中，治疗后，联合治疗患者的住院、月经恢复、腹痛及包块消失时间均显著短于单一用药患者，不良反应发生率略高于单一用药患者但无显著差异，说明甲氨蝶呤联合米非司酮治疗能够明显改善患者的临床症状，加快患者康复进程，且安全性较高^[19-21]。

综上所述，异位妊娠患者采用肌注甲氨蝶呤联合口服米非司酮治疗的效果显著，起效快，安全性高。