Strategy of double stent-retriever thrombectomy for acute distal basilar artery occlusion
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摘要:目的 探讨双支架取栓技术治疗急性基底动脉远端闭塞的安全性和疗效。方法 回顾性分析2015年1月—2019年5月本院脑血管病中心采用双支架取栓术治疗的5例急性基底动脉远端闭塞患者的影像学及临床资料，包括改良脑梗死溶栓分级(mTICI)、术后24 h及7 d的中位美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、围术期并发症以及90 d改良Rankin量表(mRS)评分。结果 本组5例患者中, 3例患者经单支架多次取栓失败后改用双支架取栓, 2例直接使用双支架取栓。所有闭塞血管均再通成功, mTICI达到2b级至3级。术后3D-CT未发现颅内出血，术后24 h及7 d的中位NIHSS评分依次为9.8、7.4分。1例患者术后死于肺部感染。随访3个月, 3例患者90 d mRS评分≤2分, 1例90 d mRS评分>2分。结论 双支架取栓技术治疗急性基底动脉远端闭塞安全、有效，血管再通率高，可以作为常规取栓不成功的补救措施。
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关键词:
- 卒中 /
- 颅内动脉 /
- 支架 /
- 机械取栓 /
- 美国国立卫生研究院卒中量表
Abstract:Objective To explore the safety and efficacy of double stent-retriever thrombectomy in treatment of acute distal basilar artery occlusion.Methods From January 2015 to May 2019, the imaging and clinical materials of 5 patients with acute distal basilar artery occlusion treated by double stent-retriever thrombectomy in center of cerebrovascular disease were analyzed retrospectively, including modified thrombolysis in cerebral infarction (mTICI), median score of the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) at 24 h and 7 days after operation, perioperative complications and score of modified Rankin Scale (MRS) within 90 days.Results Among the 5 patients in this research, 3 patients selected double stent-retriever thrombectomy after failure of single stent thrombectomy for many times, and 2 patients directly selected double stent-retriever thrombectomy. All occluded vessels were recanalized successfully, and mTICI reached grades of 2b to 3. No intracranial hemorrhage was found by 3D-CT. The median NIHSS scores were 9.8 and 7.4 points at 24 h and 7 days after operation respectively. One patient died of pulmonary infection. Three patients were followed up for 3 months. The 90 d mRS was less than or equal to 2 points in three patients, and was more than 2 points in one patient.Conclusion Double stent-retriever thrombectomy is safe and effective in the treatment of acute distal basilar artery occlusion with a high recanalization rate, which can be used as a remedy for the failure of conventional thrombectomy. -
宫腔粘连(IUA)是育龄期女性常见妇科疾病，表现为月经减少、痛经、反复流产等。宫腔镜下宫腔粘连分离术(TCRA)是IUA的一线治疗方案，但术后再粘连率高达62.5%, 妊娠率仅为22.5%[1]。为避免再粘连并促进内膜修复，宫内球囊、羊膜、干细胞等材料逐渐应用于TCRA术后以辅助治疗，但部分患者的妊娠结局仍不理想[2]。富血小板纤维蛋白(PRF)是一种自体血小板浓缩物，可以促进创面愈合，在颌面外科、骨科等领域中广泛应用[3-4]。研究[3]显示，PRF含有的血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等与子宫内膜修复高度相关。本研究采用随机对照研究设计，观察PRF治疗宫腔粘连性不孕症的疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年10月—2019年10月北京世纪坛医院收治的IUA患者44例，随机分为PRF组和对照组。纳入标准: ① 18~40岁女性; ②患者存在月经减少、闭经或反复流产等症状; ③宫腔镜确诊为IUA者; ④不孕者; ⑤有生育需求，且要求自然妊娠者; ⑥签署知情同意书者。排除标准: ①合并血液学疾病者; ②治疗前后3个月接受性激素或其他方式治疗IUA者; ③配偶因素所致不孕者; ④存在其他可能导致不孕的因素者，如生殖道畸形、输卵管梗阻或缺失、卵巢储备功能下降或排卵障碍[5]、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症、子宫腺肌症等; ⑤术中难以恢复宫腔解剖形态者。卵巢储备功能下降是指双侧卵巢的窦卵泡数 <6个，抗苗勒管激素(AMH)水平 <1.1 ng/mL[6]。本研究已通过伦理委员会审批(伦审新技术39号)，并在中国临床试验注册中心注册(注册号: 1900021518)。
1.2 研究方法
1.2.1 PRF制备
患者至输血科抽取同侧肘静脉血20 mL, 置于不含抗凝剂的真空采血管中。立即放入离心机，以400 g离心力离心10 min, 静置后可观察到淡黄色凝胶状PRF形成[3]。
1.2.2 同质性培训
手术医师需具备副高级职称，每年至少完成200例宫腔镜手术，其中至少30例为TCRA。研究启动前，手术医师需接受技术培训。手术录像接受其他妇科副高级医师质量评价。
1.2.3 研究过程
统计人员制作随机数字表，不了解组别含义的协调员将随机数字与组别装入信封并密封，研究者根据患者入院顺序开启信封确定分组。入组前, 2位手术医师在宫腔镜下评估患者粘连情况并评分，并于黄体期[7]进行经阴道盆腔超声检查，测定子宫内膜厚度(EMT)。入组后，手术操作和PRF置入均于早卵泡期进行。患者均行TCRA分离粘连。TCRA后, PRF组使用无菌镊从采血管取出PRF, 宫腔镜直视下将PRF置入宫腔。撤除宫腔镜，排尽膨宫液，密切观察避免PRF脱落。4周后, PRF组使用无菌镊将PRF置入宫腔，不行宫腔镜。8周后, 2组患者均行宫腔镜二次探查术，必要时分离粘连。干预8周及宫腔镜二次探查术后4周(共计12周)严格避孕，此后嘱患者尝试自然妊娠。
1.2.4 术后随访
宫腔镜二次探查术4周后每月门诊或电话随访1次，共12次。第一次随访时记录月经和盆腔超声情况，此后随访妊娠情况。超声检查由同一位超声医师进行。若随访中患者再次出现经量少或超声提示再粘连，建议患者行宫腔镜检查，必要时手术治疗。
1.3 观察指标
主要观察指标为妊娠率，次要观察指标包括IUA评分、月经、EMT。记录12个月内妊娠情况、干预至妊娠的时间。①生化妊娠: 排卵后14 d血人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)>25 U/L; ②临床妊娠: 排卵4周后宫内发现孕囊; ③持续妊娠: 临床妊娠≥12周; ④异位妊娠: β-HCG阳性、宫内未见孕囊、宫外可见孕囊，病理确诊异位妊娠; ⑤流产: 妊娠不足28周、胎儿体质量不足1 000 g而终止妊娠。采用美国生育协会(AFS)制订的标准[8]进行粘连诊断，并于基线和宫腔镜二次探查术时评分。采用月经失血图(PBAC)[9]记录基线和宫腔镜二次探查术4周后的月经情况。采用同一台超声机器记录基线和宫腔镜二次探查术4周后黄体期EMT。观察不良事件如子宫穿孔、发热、腹痛等发生情况。
1.4 统计学分析
根据文献[1, 10]及预实验结果，假定PRF组妊娠率为70%, 对照组为20%, 1∶1计数资料平行对照差异性检验，取α=0.05, 1-β=0.9, 加之20%脱落率，计算得出PRF组及对照组各需至少19例。采用SPSS 22.0分析数据，正态或近似正态的计量资料采用(x±s)描述，非正态分布采用中位数(M)和四分位数间距(QR)描述，采用t检验或非参数检验比较。计数资料采用频数和百分比进行描述，比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier和Log rank法比较2组妊娠率。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者一般情况比较
44例IUA患者中, 3例被排除(2例不符合入组条件, 1例拒绝参加)，最终进入全分析集41例(PRF组20例，对照组21例)。人工流产史15例，清宫史25例，内膜息肉切除史1例，其中至少2次TCRA史19例。2组患者年龄、体质量指数(BMI)、月经情况、IUA评分等基线数据差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。见表 1。对照组1例因拒绝接受宫腔镜二次探查术而脱落，脱落率为2.44%(1/41), 40例(97.56%)患者完成研究。
表 1 2组全分析集患者一般情况比较(x±s)[M(QR)]一般情况 PRF组(n=20) 对照组(n=21) 年龄/岁 32.30±4.38 32.29±4.00 BMI/(kg/m2) 23.03±3.22 22.49±3.23 孕次/次 3.00(1.75) 2.00(1.50) 产次/次 0(1.00) 0(1.00) 宫腔操作史/次 4.00(4.75) 5.00(4.00) 不孕年限/年 1.00(1.00) 2.00(1.00) AMH/(ng/mL) 4.08±1.48 3.75±1.12 月经经期/d 3.00(2.00) 3.00(2.00) 月经经量评分/分 25.00(90.50) 26.00(76.00) IUA评分/分 9.00(3.75) 9.00(4.00) EMT/mm 5.70(3.55) 5.20(2.00) BMI: 体质量指数; AMH: 抗苗勒管激素;
IUA: 宫腔粘连; EMT: 子宫内膜厚度。2.2 2组妊娠情况比较
PRF组临床妊娠14例，临床妊娠率为70.00%(14/20), 对照组临床妊娠4例，临床妊娠率为20.00%(4/20), 差异有统计学意义(P < 0.01); PRF组、对照组的中位干预至妊娠时间分别为4.5、6.5个月，差异有统计学意义(P < 0.01)。2组孕妇均自然妊娠且持续妊娠，无异位妊娠及流产。随访期间未发生胎盘植入、子宫破裂等并发症。
2.3 2组IUA情况比较
宫腔镜二次探查术显示, 2组IUA评分均较干预前降低，且PRF组干预后IUA评分低于对照组，差异均有统计学意义(P=0.01)。见表 2。PRF组干预后IUA严重程度分级低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 2 2组干预前后IUA评分比较[M(QR)]分 组别 干预前 干预后 PRF组(n=20) 9.00(3.75) 2.00(3.00)**## 对照组(n=20) 9.00(3.00) 3.00(1.75)** IUA: 宫腔粘连; PRF: 富血小板纤维蛋白。
与干预前比较, **P < 0.01; 与对照组比较, ##P < 0.01。表 3 2组干预前后IUA严重程度分级比较[n(%)]IUA程度 干预前 干预后 PRF组
(n=20)对照组
(n=20)PRF组
(n=20)对照组
(n=20)无粘连 0 0 9(45.00)* 2(10.00) 轻度粘连 2(10.00) 2(10.00) 9(45.00)* 13(65.00) 中度粘连 5(25.00) 6(30.00) 2(10.00)* 5(25.00) 重度粘连 13(65.00) 12(60.00) 0 0 IUA: 宫腔粘连; PRF: 富血小板纤维蛋白。
与对照组比较, *P < 0.05。2.4 2组月经及EMT的比较
宫腔镜二次探查术4周后, 2组月经经期、月经经量评分均较干预前改善，且PRF组干预后月经经期改善效果优于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组干预前后EMT变化差异无统计学意义(P> 0.05)。见表 4。2组患者均无子宫穿孔、发热、过敏、阴道分泌物异常等不良反应。
表 4 2组干预前后月经和EMT变化比较[M(QR)]指标 组别 干预前 干预后 月经经期/d PRF组(n=20) 3.00(2.00) 5.00(2.75)*# 对照组(n=20) 3.00(2.00) 4.00(1.75)* 月经经量评分/分 PRF组(n=20) 25.00(90.50) 170.50(285.00)* 对照组(n=20) 29.50(86.50) 67.00(108.75)* EMT/mm PRF组(n=20) 5.70(3.55) 5.90(3.60) 对照组(n=20) 5.35(2.08) 5.75(1.45) EMT: 子宫内膜厚度; PRF: 富血小板纤维蛋白。
与干预前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。3. 讨论
IUA治疗中，分离粘连是基础手段，内膜再生是重要环节。TCRA联合辅助措施是IUA治疗的主流方向。目前药物研究集中于雌激素[11]、阿司匹林[12]等，但缺乏统一的应用方案。羊膜和干细胞对于子宫内膜的修复潜能受到临床关注[13-14], 但伦理和安全性问题是其广泛应用的瓶颈[15], 对妊娠率的提高尚无定论。
血小板可释放与细胞增殖迁移有关的生长因子而促进组织修复。第1代血小板浓缩物富血小板血浆(PRP)已经用于子宫内膜修复[16]并取得一定疗效。KIM H等[17]向反复种植失败患者宫腔内注入PRP, 并在PRP治疗后进行胚胎移植，妊娠率明显提高。但PRP需加入外源性牛凝血酶才可激活，生长因子释放时间过短[18], 且液体状态易于流失，以上均限制了PRP的推广应用。
PRF是第2代血小板浓缩物，其与PRP的重要区别是完全自体，不需要外源性物质激活。PRF含有高浓度血小板、白细胞和纤维蛋白[3], 具有促进细胞迁移、组织新生等多种特性，因此在难愈性溃疡[19]、颌骨再生[20]等疾病治疗中应用广泛。GORLERO F等[21]在10例阴道脱垂复发患者的手术治疗中给予PRF, 解剖结构恢复率达80%, 脱垂症状改善率达100%。作者前期动物实验提示，在大鼠子宫内膜损伤宫腔放置PRF可以加速内膜腺体与腔上皮再生修复，减小纤维化面积，大鼠妊娠试验提示PRF组妊娠率明显提高，预实验提示PRF应用于IUA患者的妊娠率可达75%。在此基础上，作者开展前瞻性随机对照试验，将PRF与TCRA联合，这在国内外尚属首次报道。
PRF促进内膜修复的可能机制为: ①促进细胞生长。PRF内含大量血小板[22], 血小板可释放与内膜修复相关的PDGF、VEGF、胰岛素样生长因子等[23-24]而促进修复。PRF中的白细胞也可分泌细胞因子而调节细胞生长。②作为生物支架。PRF肉眼下呈凝胶状，有利于分离创面、预防复粘，且不会过度压迫内膜。固态结构使PRF易被钳夹置入宫腔，同时也可在宫腔镜撤除后受到回缩宫颈肌层的阻隔，避免流失。电镜下PRF以纤维蛋白为骨架，呈立体网状结构[22], 有利于细胞迁移聚集; 网状空隙可以滞留生长因子，使其在7~28 d持续释放[25]。③调节炎症反应。白细胞可释放炎症因子和抗炎因子，如与创面愈合有关的白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等，实现调节炎症的目的[26]。④抑制瘢痕形成。PRF可通过调控胶原mRNA的表达而减少纤维化，抑制瘢痕增生[27]。
文献[28]报道, 96%的IUA患者创面会在TCRA后8周内愈合，因此术后8周是内膜修复的重要时间窗。由于PRF有效时间最长不超过28 d, 本研究分别在TCRA后即刻、4周后置入PRF, 使PRF在内膜修复期连续发挥作用。研究[17]结果发现PRF对EMT改善效果不明显，但可明显改善月经情况，提示PRF可能通过改善月经发挥内膜修复作用。PRP对EMT也呈现类似的趋势，但PRF组妊娠率和IUA评分的改善程度均优于对照组，干预至妊娠时间更短，提示PRF在改善IUA产妇妊娠率方面更具潜力。
综上所述，本研究初步表明了PRF在宫腔粘连性不孕症中的治疗优势，为该类患者的治疗提供了新的思路。
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表 1 5例行双支架取栓术治疗的基底动脉远端闭塞患者的临床资料
序号 性别 年龄/岁 发病时间/min 入院至股动脉穿刺时间/min NIHSS/分 术后1周NIHSS/分 穿刺至再通时间/min mTICI/级 围术期并发症 90 d mRS/分 1 女 68 430 30 26 14 40 3 无 2 2 男 82 400 35 18 3 70 2b 肺部感染 - 3 男 59 180 50 26 5 80 3 无 1 4 女 62 80 55 12 7 120 3 无 1 5 男 71 480 30 26 8 30 3 无 3 NIHSS: 美国国立卫生研究院卒中量表评分; mTICI: 改良脑梗死溶栓分级; mRS: 改良Rankin量表评分。 
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