Correlation between serum matrix metalloproteinase-13 expression levels and lung metastasis in patients with differentiated thyroid carcinoma
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摘要:目的 探讨分化型甲状腺癌(DTC)患者血清中基质金属蛋白酶-13(MMP-13)表达水平及其与肺转移的相关性。方法 将70例未发生肺转移DTC患者纳入未转移组, 46例发生肺转移DTC患者纳入转移组, 35例健康体检者纳入对照组。检测并比较3组血清中MMP-13表达水平的变化; 绘制受试者工作特征曲线(ROC), 并分析血清MMP-13临床诊断效能。结果 未转移组和转移组血清MMP-13表达水平均高于对照组，且转移组血清MMP-13表达水平高于未转移组，差异有统计学意义(P < 0.01)。甲状腺包膜侵犯(OR=3.449)、颈淋巴结转移(OR=6.501)、纵隔淋巴结转移(OR=3.145)及MMP-13表达水平(OR=4.369)均是DTC患者发生肺转移的独立危险因素。ROC曲线结果显示, MMP-13表达水平诊断DTC患者发生肺转移的曲线下面积(AUC)为0.834(95%CI: 0.743~0.924, P < 0.05), 当截断值为142.58 pg/mL, 诊断敏感度和特异度分别为92.14%、86.39%。结论 DTC患者血清中MMP-13表达水平显著升高, MMP-13可作为诊断其发生肺转移的血清学标志物。
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关键词:
- 分化型甲状腺癌 /
- 基质金属蛋白酶-13 /
- 影响因素 /
- 临床诊断效能 /
- 标志物
Abstract:Objective To investigate the expression level of serum matrix metalloproteinase-13 (MMP-13) in patients with differentiated thyroid carcinoma (DTC) and its correlation with lung metastasis.Methods A total of 70 DTC patients without lung metastasis were included in non-metastatic group, 46 DTC patients with lung metastasis were included in metastatic group, and 35 healthy subjects were included in control group. The changes of expression levels of MMP-13 in serum of three groups were detected and compared. Receiver operating characteristic (ROC) curve was drawn and the clinical diagnostic efficacy of serum MMP-13 was analyzed.Results The expression levels of MMP-13 in the non-metastatic group and the metastatic group were significantly higher than those in the control group, and the expression level of MMP-13 in the metastatic group was significantly higher than that in the non-metastatic group (P < 0.01). Thyroid capsule invasion (OR=3.449), cervical lymph node metastasis (OR=6.501), mediastinal lymph node metastasis (OR=3.145) and MMP-13 levels (OR=4.369) were all independent risk factors for lung metastasis in patients with DTC. ROC curve results showed that the area under the curve (AUC) of serum MMP-13 expression levels in the diagnosis of lung metastasis in patients with DTC was 0.834 (95%CI, 0.743 to 0.924, P < 0.05). When the cut-off value was 142.58 pg/mL, the diagnostic sensitivity and specificity were 92.14% and 86.39%, respectively.Conclusion The expression levels of MMP-13 in the serum of DTC patients is significantly increased, and MMP-13 can be used as a serological marker for the diagnosis of lung metastasis. -
甲状腺癌属于内分泌系统恶性肿瘤, 其中以分化型甲状腺癌(DTC)最为常见。DTC预后较好, 10年生存率可达到93%左右[1], 若发生远处脏器转移, 则生存率下降到23%左右[2]。肺脏是DTC的常见转移器官, 早期明确DTC合并肺转移对改善患者预后至关重要。研究[3]显示, DTC组织中基质金属蛋白酶-13(MMP-13)表达水平显著升高, 但其在血清中的表达水平目前尚不清楚, 本研究探讨DTC患者血清中MMP-13表达水平及其与肺转移的关系, 现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选择2017年1月—2019年6月确诊的70例未发生肺转移(未转移组)和46例发生肺转移(转移组)的DTC患者为研究对象。未转移组男40例, 女30例, 平均年龄(58.26±6.93)岁; 转移组男20例, 女26例, 平均年龄(59.54±5.26)岁。所有DTC患者均为手术后经过病理学确诊, 未合并其他肿瘤, 临床资料完善。此外, 选择体检中心35例健康体检者作为对照组, 男15例, 女20例, 平均年龄(60.56±5.22)岁。3组性别、年龄差异无统计学意义(P > 0.05), 具有可比性。所有患者均知情同意并签署知情同意协议书。
1.2 方法
3组均于清晨空腹抽取外周静脉血3 mL, 4 ℃离心, 收集上层血清置于-80 ℃冰箱中保存备用。血清MMP-13采用ELISA法检测, 具体操作步骤按照ELISA试剂盒内说明书进行(美国R & D公司), 使用thermo酶标仪(美国Thermo Fisher Scientific公司)在450 nm波长下测定吸光度(OD值)。由2位主治医师进行核对并记录临床资料, 包括患者性别、年龄、基础原发病、病理类型、肿瘤直径、病灶数量、甲状腺包膜侵犯情况、颈淋巴结及纵隔淋巴结转移情况、肺脏转移情况等。将所有DTC患者MMP-13表达水平作为检验变量, 转移组MMP-13表达水平作为状态变量, 绘制ROC曲线。采用Logistic回归分析DTC患者发生肺转移的危险因素。
肺转移诊断: 碘-131(131Ⅰ)全身显像显示肺部有异常摄取131Ⅰ病灶; 胸部CT等影像学征象符合肺部转移; 肺结节穿刺活检或手术切除病理支持肺转移[4]。符合以上条件之一即可诊断为肺部转移。
1.3 观察指标
比较3组血清中MMP-13表达水平的差异; 分析DTC患者发生肺转移的危险因素; 分析血清MMP-13表达水平在诊断DTC患者发生肺转移中的临床效能。
1.4 统计学分析
采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以(x±s)表示, 2组间比较采用独立样本t检验, 多组间比较采用方差分析; 计数资料采用[n(%)]表示, 采用卡方检验; 危险因素分析采用Logistic回归分析, 受试者操作特征(ROC)曲线评估MMP-13在诊断DTC肺转移中的临床效能, 以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组血清MMP-13表达水平比较
对照组、未转移组和转移组血清MMP-13表达水平分别为(40.79±5.33) pg/mL、(80.05±18.37) pg/mL和(129.81±19.62) pg/mL。未转移组和转移组血清MMP-13表达水平均高于对照组, 且转移组血清MMP-13表达水平高于未转移组, 差异有统计学意义(P < 0.01)。
2.2 DTC肺转移的单因素分析
DTC肺转移与滤泡状癌、甲状腺包膜侵犯、颈淋巴结转移、纵隔淋巴结转移及MMP-13表达水平等因素存在显著相关性(P < 0.05), 而与性别、平均年龄、基础原发病、肿瘤直径和病灶数量等因素无明显相关性(P > 0.05)。见表 1。
表 1 DTC肺转移的单因素分析(x±s)参数 未转移组(n=70) 转移组(n=46) 统计值 P值 男 40 20 2.076 0.150 年龄/岁 58.26±6.93 59.54±5.26 1.066 0.288 基础原发病 正常甲状腺组织 27 18 0.300 0.902 结节性甲状腺肿 29 23 桥本甲状腺炎 14 5 病理类型 乳头状癌 41 12 11.805 0.001 滤泡状癌 29 34 肿瘤直径 ≥4 cm 37 31 2.417 0.120 < 4 cm 33 15 病灶数量 单发 34 16 3.109 0.078 多发 36 30 甲状腺包膜侵犯 是 26 32 11.672 0.001 否 44 14 颈淋巴结转移 是 46 41 8.117 0.004 否 24 5 纵隔淋巴结转移 是 32 34 9.000 0.003 否 38 12 基质金属蛋白酶-13/(pg/mL) 80.05±18.37 129.81±19.62 -13.890 0.001 2.3 DTC肺转移的多因素分析
以所有指标为自变量进行Logistic回归分析, 分析结果显示甲状腺包膜侵犯(OR=3.449)、颈淋巴结转移(OR=6.501)、纵隔淋巴结转移(OR=3.145)及MMP-13表达水平(OR=4.369)均是DTC肺转移的独立危险因素。见表 2。
表 2 DTC肺转移的多因素分析因素 B值 SE值 Wald χ2值 OR 95%CI P值 常数项 1.340 2.109 0.403 3.819 - 0.001 甲状腺包膜侵犯 1.238 0.394 9.873 3.449 1.936~15.665 0.001 颈淋巴结转移 1.872 0.976 3.679 6.501 4.378~11.224 0.001 纵膈淋巴结转移 1.146 0.546 4.405 3.145 1.136~6.478 0.001 MMP-13表达水平 1.475 2.431 0.368 4.369 2.876~6.987 0.001 2.4 MMP-13诊断DTC发生肺转移的ROC曲线
MMP-13表达水平(AUC: 0.841)诊断DTC发生肺转移的临床效能显著, AUC为0.834(95%CI: 0.743~0.924, P < 0.05), 当截断值为142.58 pg/mL时, 诊断敏感度和特异度分别为92.14%和86.39%。见图 1。
3. 讨论
肿瘤的转移过程较为复杂, 甲状腺肿瘤细胞需降解细胞外基质(ECM)和基底膜, 突破基底膜后迁移到其他部位形成转移灶, 此过程与肿瘤细胞和宿主的亲和性、基因易感性等多种因素有关[5-6], 此外, 相关信号通路、细胞因子等均参与调控[7]。肺是DTC的常见转移器官, 但具体机制尚不明确。MMP-13属于基质金属蛋白酶(MMPs)家族中最为重要蛋白酶之一, 具有降解ECM和血管基底膜等功能, 在肿瘤细胞的局部侵袭和远处转移方面具有显著作用, MMP-13与乳腺癌、结直肠癌等肿瘤的发病机制密切相关[8], MMP-13在甲状腺癌的发病机制中发挥重要作用, 蒋福平等[3]通过免疫组化证实, 与癌旁组织相比, 甲状腺癌癌组织中MMP-13表达水平显著升高, 且与病情进展紧密相关。
本研究结果显示, 甲状腺包膜侵犯(OR=3.449)、颈淋巴结转移(OR=6.501)和纵隔淋巴结转移(OR=3.145)与DTC发生肺转移有关, 与既往研究结果相一致。甲状腺包膜侵犯和纵隔转移提示肿瘤的侵袭性较强, 更易发生远处转移[4], 而颈部淋巴结转移属于DTC预后不良因素。一项对977例甲状腺癌患者的回顾性分析[9]发现, 双侧颈部淋巴结同时转移患者发生肺转移的风险增加10倍以上。本研究结果表明, 转移组和未转移组血清中MMP-13表达水平显著高于对照组, 且转移组血清中MMP-13的表达水平显著高于未转移组, 提示MMP-13可能与DTC发生肺转移有关, 进一步通过多因素分析也证实血清中MMP-13表达水平是DTC患者发生肺转移的一项独立危险因素(OR=4.369)。其他学者[10]采用免疫组化及蛋白质印迹法等证实甲状腺癌组织中MMP-13表达水平显著升高, 且癌组织中MMP-13表达水平与淋巴结转移、TNM分期等有关。侯继院等[11]证实甲状腺癌细胞的局部侵袭和远处转移受S100A4基因的调控, S100A4可调节MMP-13的表达, 当靶向S100A4后可下调MMP-13的表达[7]从而抑制癌细胞的增殖与迁移。
目前临床评估DTC患者肺转移发生的过程较为复杂, 131Ⅰ全身显像、胸部CT、穿刺活检等检查费用较高或为有创检查, 难以动态观察病情进展, 且尚无DTC肺转移相关血清学标志物。本研究ROC结果显示, 血清MMP-13诊断DTC发生肺转移的AUC可达0.814, 当截断值为142.58 pg/mL时, 诊断敏感度和特异度分别为92.14%和86.39%, 提示MMP-13可作为DTC发生肺转移的血清学标志物。
综上所述, DTC患者血清MMP-13表达水平显著升高, MMP-13与其发生肺转移的病理生理过程有关, 但本研究样本量不足, 其具体机制仍需深入研究。
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表 1 DTC肺转移的单因素分析(x±s)
参数 未转移组(n=70) 转移组(n=46) 统计值 P值 男 40 20 2.076 0.150 年龄/岁 58.26±6.93 59.54±5.26 1.066 0.288 基础原发病 正常甲状腺组织 27 18 0.300 0.902 结节性甲状腺肿 29 23 桥本甲状腺炎 14 5 病理类型 乳头状癌 41 12 11.805 0.001 滤泡状癌 29 34 肿瘤直径 ≥4 cm 37 31 2.417 0.120 < 4 cm 33 15 病灶数量 单发 34 16 3.109 0.078 多发 36 30 甲状腺包膜侵犯 是 26 32 11.672 0.001 否 44 14 颈淋巴结转移 是 46 41 8.117 0.004 否 24 5 纵隔淋巴结转移 是 32 34 9.000 0.003 否 38 12 基质金属蛋白酶-13/(pg/mL) 80.05±18.37 129.81±19.62 -13.890 0.001 
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表 2 DTC肺转移的多因素分析
因素 B值 SE值 Wald χ2值 OR 95%CI P值 常数项 1.340 2.109 0.403 3.819 - 0.001 甲状腺包膜侵犯 1.238 0.394 9.873 3.449 1.936~15.665 0.001 颈淋巴结转移 1.872 0.976 3.679 6.501 4.378~11.224 0.001 纵膈淋巴结转移 1.146 0.546 4.405 3.145 1.136~6.478 0.001 MMP-13表达水平 1.475 2.431 0.368 4.369 2.876~6.987 0.001
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期刊类型引用(1)
1. 张雪莹，王亮，李华男. 转录因子腺病毒E4启动子结合蛋白4在肿瘤中的研究进展. 实用临床医药杂志. 2022(23): 125-128+133 . 
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