Changes of tumor markers after blood glucosecontrol in patients with type 2 diabetes mellitus and influencing factors
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摘要:目的 观察2型糖尿病患者血糖控制前后的甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类相关抗原15-3(CA15-3)、糖类相关抗原19-9(CA19-9)、糖类相关抗原72-4(CA72-4)动态变化及其影响因素。方法 随机选取540例2型糖尿病患者纳入糖尿病组，以年龄匹配300例健康体检人员纳入健康组。比较2组血清肿瘤标志物水平，再根据受试者年龄和糖化血红蛋白(HbA1c)的不同进行亚组分析，比较亚组间血清肿瘤标志物水平。血糖控制后1个月复查相关指标，并对可能影响血清肿瘤标志物水平的其他混杂因素进行多元Logistic回归分析。结果 糖尿病组血清CEA、CA19-9水平高于健康组，差异有统计学意义(P < 0.05)，2组间血清AFP、CA15-3、CA72-4水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。亚组分析显示，年龄越大、血糖水平越高，则血清CEA、CA19-9水平越高，差异有统计学意义(P < 0.05)。糖尿病组患者血糖控制达标1个月后复查结果显示，控制后血清CEA、CA19-9水平低于控制前，差异有统计学意义(P < 0.05)。多元Logistic回归分析显示，年龄大、糖尿病病程长、吸烟及饮酒均是血清CEA、CA19-9水平升高的危险因素，饮酒是血清AFP水平升高的危险因素；体质量指数(BMI)、血清肌酐、白蛋白、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均与血清肿瘤标志物水平无相关性。结论 在血糖控制达标前，2型糖尿病患者血清肿瘤标志物水平可一定程度升高，临床应充分评估相关指标，积极治疗原发疾病，长期随访观察，避免漏诊。Abstract:Objective To observe the dynamic changes of alpha fetoprotein(AFP), cancer embryonic antigen(CEA), cancer antigen 15-3(CA15-3), cancer antigen 19-9(CA19-9) and cancer antigen 72-4(CA72-4) after blood glucose control in type 2 diabetic patients and to analyze the influencing factors.Methods A total of 540 patients with type 2 diabetes were randomly selected as diabetes group, and 300 age-matched healthy people with physical examinations were enrolled into healthy group. The levels of tumor markers between the two groups were compared, and then subgroup analysis was performed based on subjects'age and different HbA1c level. Serum tumor markers of subgroups were compared. The related indicators one month after blood glucose control were rechecked, and multiple Logistic regression analysis was performed for other confounding factors that may affect the level of tumor markers.Results CEA and CA19-9 levels of patients in the diabetes group were significantly higher than those in the healthy group (P < 0.05), and AFP, CA15-3 and CA72-4 levels showed no statistically significant differences between the two groups (P>0.05). Subgroup analysis showed that the higher the blood glucose and the older the age was, the higher the CEA and CA19-9 levels would be, which showed statistically significant between-group differences (P < 0.05). One month after the blood glucose control reaching the standard, the reexamination results of the diabetes group showed that the levels of serum CEA and CA19-9 after control were lower than before the control(P < 0.05). Multiple Logistic regression analysis showed that elder age, longer course of diabetes, smoking and alcohol drinking were all risk factors for the increase of serum CEA and CA19-9 levels, and alcohol drinking was a risk factor for the increase of serum AFP level. Body mass index (BMI), serum creatinine, albumin, triglyceride and low density lipoprotein cholesterol levels showed no correlations with serum tumor markers.Conclusion Before reaching the goal of blood glucose control, the level of serum tumor markers in patients with type 2 diabetes may be increased to a certain extent. Relevant indicators should be fully evaluated clinically, the primary disease should be actively treated, long-term follow-up observation should be performed so as to avoid missed diagnosis.
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Keywords:
- type 2 diabetes /
- carcinoembryonic antigen /
- alpha fetoprotein /
- tumor markers /
- blood glucose
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结直肠癌(CRC)是较为常见的恶性肿瘤之一，患者5年生存率仅为47.2%[1]。CRC的预后与早期诊治密切相关，早期诊治的CRC患者的5年生存率可高达90%, 而晚期诊治的CRC患者的5年生存率不足10%[2]。研究[3-4]显示外周血Septin 9甲基化状态在CRC发生的极早期就会发生变化，或可作为CRC早期筛查的分子标志物。本研究检测了120例CRC患者外周血中Septin 9甲基化状态，分析外周血中Septin 9甲基化与CRC的关系，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
分析2017年1月—2019年12月在西南医院体检中心体检并接受Septin 9筛查的人群1 586例。另选取2017年1月—2018年12月120例CRC者，其中男84例，女36例，平均年龄(57.1±12.2)岁，均采集样本并进行Septin 9甲基化、癌胚抗原(CEA)和糖链抗原199(CA199)检测。纳入标准: ①接受结肠镜检查的患者; ②年龄>18岁者。排除标准: ①既往有恶性肿瘤病史的患者; ②曾接受放化疗的患者; ③既往有腹部手术史的患者; ④妊娠期女性。
1.2 Septin 9甲基化状态、CEA及CA199检测
采集受试者外周静脉血10 mL置于EDTA抗凝真空采血管中, 1 500转/min离心15 min, 分离血清和血浆，保存于-80 ℃环境中并在4周内完成检测。Septin 9甲基化检查过程参照大肠癌甲基化基因检测试剂盒(PCR荧光探针法)说明书，采用伯乐实时荧光定量PCR仪完成检测，血清CEA、CA199采用电化学发光法检测，均由本院检验科完成。
1.3 外泌体分离
将血清置于无菌操作台中融化，按1∶ 1体积加入外泌体沉淀试剂盒(赛默飞)，置于翻转摇床上4 ℃孵育过夜，次日以12 000 g离心60 min, 收集白色沉淀，采用100 μL无菌PBS溶解，测定蛋白浓度并将外泌体稀释到1 mg/mL待用。
1.4 体外实验
1.4.1 细胞培养
Saos2细胞培养于由90%的DMEM培养基、10%FBS及1%双抗组成的培养基中。待细胞融合度达到约90%时，采用胰酶消化细胞，并进行传代。
1.4.2 免疫蛋白印迹(Western blot)
外泌体采用RIPA裂解液于冰上进行提取，采用BCA试剂盒测定蛋白浓度后，按照50 μg的剂量将蛋白样品加到10%的SDS-page中进行电泳; 电泳后进行转膜，而后将膜用5%的脱脂牛奶进行封闭室温孵育1 h, 一抗工作液4 ℃孵育过夜，洗膜后孵育相应的二抗工作，然后采用化学发光试剂盒检测杂交信号。
1.4.3 CCK-8法检测细胞增殖
消化细胞并进行细胞计数，而后按照5 000个/孔的密度将细胞种植于96孔板中，待细胞贴牢后(6 h), 换为含有20 μg/mL外泌体的培养基(对照组为含有相应体积PBS的培养基)，置于37 ℃培养箱中继续培养。分别在处理后24、48、72 h向培养基中加入10 μL CCK-8溶液，将其置于37 ℃培养箱中继续培养90 min, 而后采用酶标仪检测450 nm处的吸光度。
1.4.4 流式细胞术检测细胞凋亡
外泌体处理细胞48 h后，采用0.25%胰酶消化细胞，血清中止，收集细胞, PBS重悬后按照Annexin V-FITC/PI试剂盒相关说明进行Annein V和PI染色，然后上机检测，随后应用FlowJo7.6进行数据分析。
1.5 统计学分析
采用SPSS 24.0进行统计分析，组间比较采用t检验，组间率的比较采用χ2检验，总样本不同诊断方式采用受试者工作特征(ROC)曲线分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 1 586例体检者的Septin 9阳性率
共计1 586例体检者接受了Septin 9筛查，其中男1 023例，女563例; Seprtin 9甲基化阳性56例，阳性率为3.5%; 56例Septin 9阳性者中癌前病变1例，而Septin 9阴性者中未见癌变或癌前病变。Sepetin 9阳性者中，胃肠状态异常者(肠胃炎症或者息肉等)20例(35.7%), 而Septin 9阴性者胃肠状态异常率仅为5.4%(83/1 530), 提示Septin 9在外周血中的甲基化状态与受试者胃肠状态密切相关，可能与癌前病变相关。见表 1。
表 1 1 586例正常人群Septin 9甲基化与胃肠状态的相关性指标 分类 Septin 9甲基化状态 阳性(n=56) 阴性(n=1 530) 性别 男 43 982 女 13 548 胃肠状态 正常 36 1 447 异常 20 83 2.2 120例CRC患者外周血Septin 9甲基化状态监测结果
120例CRC患者中, Septin 9甲基化阳性者93例，平均年龄(59.1±12.8)岁; Septin 9甲基化阴性者27例，平均年龄(53.1±10.2)岁; CRC在年龄较高人群中更易感，但与性别无关。120例CRC患者中, Septin 9甲基化阳性率为78.4%(73/93); 在不同性别、不同年龄的比较中, CRC患者外周血Septin 9甲基化阳性率的差异无统计学意义(P=0.635、0.149); 在不同分化程度的比较中，高分化、中分化、低分化CRC患者的Septin 9甲基化阳性率依次为52.6%(10/19)、79.7%(59/74)、88.9%(24/27), 低分化CRC患者外周血Septin 9甲基化阳性率高于高分化组，差异有统计学意义(P=0.006)。见表 2。
表 2 CRC患者Septin 9检测情况[n(%)]指标 分类 Septin 9阳性(n=93) Septin 9阴性(n=27) 性别 男 67(79.8) 17(20.2) 女 26(72.2) 10(27.8) 年龄 ≤60岁 51(71.8) 20(28.2) >60岁 42(85.7) 7(14.3) 分化程度 高分化 10(52.6)** 9(47.4) 中分化 59(79.7) 15(20.3) 低分化 24(88.9) 3(11.1) 低分化比较, ** P < 0.01。 2.3 CRC患者外周血Septin 9甲基化以及CEA、CA199蛋白检测结果
本研究结果显示，与CA199、CEA相比，外周血Septin 9甲基化的灵敏度为72.3%, 特异度为92.5%, 均优于CEA和CA199的灵敏度和特异度，见表 3、图 1。
表 3 CRC患者Septin 9、CEA、CA199的灵敏度和特异度比较指标 灵敏度(95%CI) 特异度(95%CI) 曲线下面积 Septin 9 72.3(60.5~80.5) 92.5(75.5~95.5) 0.87 CEA 42.2(32.2~55.6) 75.0(65.5~87.5) 0.59 CA199 20.5(12.1~27.1) 45.0(37.7~55.5) 0.24 2.4 血清外泌体中Septin 9的表达及甲基化状态
本研究分别提取了正常健康人群和CRC患者外周血的血清外泌体，并以外泌体标志物CD63进行鉴定。结果显示，提取的样本中存在大量外泌体, Western blot结果显示CRC患者外泌体中Septin 9表达较正常人群降低，外泌体中Septin 9甲基化水平也较正常人群上升，差异均有统计学意义(P=0.009、0.003)。见图 2。
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图 2 CRC患者血清外泌体中Septin 9表达及甲基化状态A: Western Blot检测外泌体标志物CD63; B: Western Blot检测外泌体中Septin 9表达; C: 特异性甲基化PCR检测外泌体中Septin 9甲基化状态。与正常人群相比, **P<0.01; 与CRC相比, ##P < 0.01。2.5 CRC患者血清外泌体对CRC细胞Saos2增殖、凋亡的影响
本研究将提取的外泌体以20 μg/mL的水平来处理CRC细胞系Saos2, 测定细胞增殖和凋亡情况。结果显示, CRC患者血清外泌体可促进细胞增殖，对细胞凋亡有抑制作用，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)，表明CRC患者血清外泌体与CRC细胞增殖和凋亡密切相关。见图 3。
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图 3 CRC患者血清外泌体对CRC细胞系Saos2增殖和凋亡的影响A: CCK-8检测CRC血清外泌体对细胞增殖的影响; B: 流式法检测CRC患者血清外泌体对细胞凋亡的影响。两者比较, **P < 0.01。3. 讨论
目前, CRC的早期诊断主要借助侵入式的结肠镜，但患者的依从性较低[5]; 粪便潜血检测有助于筛选高危人群，但易出现假阳性或假阴性，需要反复送检，导致患者依从性也较低。Septin 9是一个高度保守的GTP结合蛋白，广泛存在于人类细胞中，其基因位于长染色体17q25.3, 研究[6]显示Septin 9甲基化在CRC及部分癌前病变患者外周血中有较高的检出率。
Septin 9甲基化可出现在各期CRC中，阳性率不受患者性别、年龄、病变部位的影响; CRC患者的外周血Septin 9甲基化水平与癌症分期呈正相关，即Ⅳ期患者外周血Septin 9甲基化水平显著高于Ⅰ~Ⅲ期，但Septin 9甲基化阳性率与肿瘤分化程度无关[7]。YANG J K等[8]及陈培等[9]认为，不同病理分期CRC患者的Septin 9甲基化阳性率差异无统计学意义(P>0.05), 而本研究发现CRC患者外周血Septin 9甲基化与疾病分化程度相关，外周血Septin 9甲基化检测的灵敏度及特异度均优于传统肿瘤标志物CEA及CA199。本研究认为对外周血中Septin 9甲基化的检测要考虑受试人群存在人种差异，亚洲人群外周血Septin 9甲基化或可是更好的CRC早期筛查标志物。
外泌体是细胞分泌的一种具有磷脂双分子层的微小囊泡，其直径多在30~200 nm[10], 并广泛分布于人体内，可以传递包括蛋白、RNA和DNA等多种物质。外泌体被用于多种疾病的诊断[11], 在CRC中也有作为分子标志物的报道[12]。本研究证实外周血中Septin 9甲基化状态可作为CRC的分子标志。外泌体的内容物是经过母体细胞精密调节、高度选择的结果，携带其来源母体细胞的特性[13]。外泌体能将各种细胞因子、转录因子、蛋白质和染色质传递给间质细胞、内皮细胞、炎症细胞和免疫细胞等受体细胞，在肿瘤微环境调节、肿瘤细胞与正常细胞及肿瘤细胞间信息传递中发挥重要作用[14-16]。本研究结果表明, CRC患者血清外泌体中Septin 9表达降低，甲基化水平升高, CRC患者血清外泌体能显著促进Saos2细胞增殖。
综上所述, Septin 9可作为CRC早期筛查的标志物, CRC患者血清外泌体诱导的CRC增殖、凋亡抵抗可能是Septin 9的作用机制。
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表 1 2组一般资料比较(x±s)[n(%)]
指标 糖尿病组(n=540) 健康组(n=300) 年龄/岁 58.61±24.32 56.78±25.11 性别 男 300(55.56) 168(56.00) 女 240(44.44) 132(44.00) BMI/(kg/m2) 26.62±1.70 27.15±2.04 吸烟史/年 12.32±11.64 11.40±10.93 饮酒史/年 8.94±8.12 8.24±7.86 BMI: 体质量指数。 
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表 2 糖尿病组与健康组血清肿瘤标志物水平比较[M(P2.5~P97.5)]
肿瘤标志物 健康组(n=300) 糖尿病组(n=540) CEA/(ng/mL) 2.56(1.64~3.21) 3.78(2.59~4.78)* CA19-9/(U/mL) 12.66(8.43~16.79) 18.87(12.48~36.16)* CA15-3/(U/mL) 10.43(8.32~12.08) 10.76(8.67~12.95) CA72-4/(U/mL) 3.27(3.12~3.64) 3.66(3.29~4.03) AFP/(ng/mL) 2.98(2.10~3.74) 3.06(2.18~3.87) CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类相关抗原19-9;
CA15-3: 糖类相关抗原15-3; CA72-4: 糖类相关抗原72-4;
AFP: 甲胎蛋白。与健康组比较, * P < 0.05。
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表 3 不同年龄亚组糖尿病患者血清肿瘤标志物水平比较[M(P2.5~P97.5)]
组别 CEA/(ng/mL) CA19-9/(U/mL) < 45岁组(n=112) 1.93(1.53~2.68) 9.63(6.42~12.77) 45~65岁组(n=267) 3.02(2.69~3.78)* 14.82(10.12~19.18)* >65岁组(n=161) 3.68(3.14~4.78)*# 19.94(14.40~24.39)*# CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类相关抗原19-9。
与 < 45岁组比较, * P < 0.05;
与45~ < 65岁组比较, #P < 0.05。
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表 4 不同HbA1c水平亚组糖尿病患者肿瘤标志物水平比较[M(P2.5~P97.5)]
肿瘤标志物 HbA1c 7.0%~ < 9.5%组(n=149) HbA1c≥9.5%组(n=391) CEA/(ng/mL) 2.49(1.61~3.28) 4.02(2.61~4.81)* CA19-9/(U/mL) 12.43(8.49~16.10) 18.92(12.52~36.28)* CA15-3/(U/mL) 10.34(8.30~12.12) 10.74(8.66~12.98) CA72-4/(U/mL) 3.28(3.18~3.72) 3.64(3.20~4.08) AFP/(ng/mL) 2.99(2.11~3.88) 3.09(2.21~3.84) CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类相关抗原19-9; CA15-3: 糖类相关抗原15-3; CA72-4: 糖类相关抗原72-4; AFP: 甲胎蛋白; HbA1c: 糖化血红蛋白。与HbA1c 7.0%~ < 9.5%组比较, * P < 0.05。
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表 5 血糖控制前后肿瘤标志物水平比较[M(P2.5~P97.5)]
肿瘤标志物 控制前(n=540) 控制后(n=540) CEA/(ng/mL) 3.78(2.59~4.78) 2.89(2.14~3.33)* CA19-9/(U/mL) 18.87(12.48~36.16) 14.32(9.46~18.61)* CA15-3/(U/mL) 10.76(8.67~12.95) 10.81(8.89~12.36) CA72-4/(U/mL) 3.66(3.29~4.03) 3.62(3.10~4.31) AFP/(ng/mL) 3.06(2.18~3.87) 3.04(2.09~3.69) CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类相关抗原19-9;
CA15-3: 糖类相关抗原15-3; CA72-4: 糖类相关抗原72-4;
AFP: 甲胎蛋白。与控制前比较, * P < 0.05。
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表 6 血清肿瘤标志物影响因素的Logistic回归分析结果
因素 CEA CA19-9 CA15-3 CA72-4 AFP Exp(B) P Exp(B) P Exp(B) P Exp(B) P Exp(B) P 年龄 1.864 < 0.001 1.428 0.013 0.879 0.200 1.102 1.081 0.987 0.476 糖尿病病程 1.452 0.011 1.891 0.001 1.018 0.740 1.124 0.947 1.043 1.346 吸烟 1.791 <0.001 1.594 0.043 1.082 0.117 0.982 1.045 0.324 2.158 饮酒 1.617 0.034 0.982 0.032 1.000 0.838 0.567 0.786 1.697 0.001 BMI 3.289 1.102 1.022 0.582 3.911 1.235 0.698 0.054 4.989 0.064 ALB 0.873 0.980 0.994 0.796 6.893 2.547 0.847 0.096 3.647 2.132 Cr 4.216 2.681 0.841 7.984 0.952 1.024 3.942 1.325 0.848 0.678 TG 2.691 0.428 0.913 0.718 0.964 1.382 2.167 1.346 0.914 1.326 LDL-C 0.881 1.069 1.032 1.047 1.133 1.200 0.889 0.768 1.010 0.973 CEA: 癌胚抗原; CA19-9: 糖类相关抗原19-9; CA15-3: 糖类相关抗原15-3; CA72-4: 糖类相关抗原72-4;
AFP: 甲胎蛋白; BMI: 体质量指数; ALB: 白蛋白; Cr: 肌酐; TG: 甘油三酯; LDL-C; 低密度脂蛋白胆固醇。
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