Modified holmium laser enucleation of the prostate versus transurethral resection of prostate in treatment patients with large volume prostatic hyperplasia
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摘要: 目的 比较改良钬激光前列腺剜除术(HOLEP)与经尿道前列腺电切术(TURP)治疗大体积(体积大于80 mL)良性前列腺增生(BPH)患者的疗效。 方法 将60例大体积BPH患者随机分为HOLEP组(n=28)和TURP组(n=32)。比较2组手术前后相关指标的变化。 结果 2组术后国际前列腺症状评分(IPSS)、生活质量评分(QOL)、残余尿量(PVR)、最大尿流率(Qmax)均较术前显著改善, HOLEP组国际勃起功能问卷的勃起功能专项评分(IIFE-5)也显著改善(P<0.05), 但2组术后上述指标无显著差异(P>0.05)。HOLEP组切除组织质量为(41.98±8.16)g, 显著多于TURP组的(31.38±2.95)g(P<0.05)。HOLEP组血红蛋白丢失量、膀胱冲洗时间、留置导尿管时间、住院时间等指标显著优于TURP组(P<0.05), 但2组手术时间无显著差异(P>0.05)。HOLEP组并发症发生率为10.71%, TURP组并发症发生率为43.75%, 2组差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 治疗大体积BPH患者时, HOLEP术具有出血量更小、组织切除量更多、留置导尿管及膀胱冲洗时间更短、术后并发症更少等优势,可避免控制排尿功能的肌肉受损。Abstract: Objective To compare effect of modified holmium laser enucleation of the prostate(HOLEP)and transurethral resection of the prostate(TURP)in the treatment of large volume(more than 80 mL)benign prostatic hyperplasia(BPH). Methods A total of 60 patients with large volume BPH were randomly divided into HOLEP group(n=28)and TURP group(n=32). The changes of related indicators preoperation and postoperation were compared. Results Compared with treatment before, the International Prostate Symptom Score(IPSS), Quality of Life Score(QOL), post-void residual(PVR)and maximum flow rate(Qmax)after operation were significantly improved in the two groups, and International Index of Erectile Function(IIFE-5)score in the HOLEP group was significantly improved(P<0.05), but no significant between-group differences were found in above indicators(P>0.05). The mass of excised tissue in the HOLEP group was(41.98±8.16)g, which was significantly more than(31.38±2.95)g of the TURP group(P<0.05). The amount of hemoglobin loss, indwelling catheter time, bladder irrigation time and the postoperative hospital stay were significantly better than those of the TURP group(P<0.05), but no difference in operative time in two group was found(P>0.05). The incidence of postoperative complications in the HOLEP group was 10.71%, which was significantly lower than 43.75% in the TURP group(P<0.05). Conclusion Compared - with TURP, HOLEP has the advantages of less bleeding, larger volume of excised tissue, shorter indwelling catheter and bladder irrigation time, and less postoperative complications, and it can better protect muscles that control urination from injury.
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研究[1-4]表明，恶性肿瘤的发生、发展与免疫检查点受体有非常紧密的联系，肿瘤细胞可通过激活免疫检查点途径来逃避免疫监视，这些途径由受体-配体成对组成，在受体-配体相互作用后，抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞的功能，从而损害抗肿瘤免疫，关于免疫检查点受体的阻断治疗已经成为肿瘤免疫治疗的研究热点。T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)结构域(TIGIT)是一种在免疫细胞上表达的抑制性受体，是肿瘤免疫治疗的主要新兴靶点之一[5]。TIGIT可以通过多种机制抑制T细胞和NK细胞等免疫细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视[6]。本研究将对TIGIT的免疫抑制机制的研究进展进行系统综述。
1. TIGIT的分子结构
TIGIT于2009年首次被确定为免疫细胞上的共抑制受体，属于免疫球蛋白超家族[7]。TIGIT基因位于人类的第16号染色体上，是一种由244个氨基酸组成的跨膜糖蛋白，其结构包括一个细胞外免疫球蛋白可变结构域(IgV), 一个Ⅰ型跨膜结构域和一个细胞质尾，尾部含有ITIM和免疫球蛋白酪氨酸尾(ITT)样基序[8-9]。细胞外区长141个氨基酸，跨膜区长23个氨基酸，胞质区有80个氨基酸[10]。TIGIT在活化的T细胞、NK细胞、记忆T细胞、滤泡性T辅助细胞和调节性T(Treg)细胞上广泛表达[11]。
2. TIGIT的配体
TIGIT具有4种配体，分别是白细胞分化抗原(CD)155、CD112、CD113和连接蛋白4(Nectin-4), 其配体有相似的结构特征: 细胞外包含3个连续的免疫球蛋白样环状结构域、1个跨膜结构域和1个细胞内结构域[12]。TIGIT与其他共刺激受体和共抑制受体竞争或共享前2种配体，而Nectin-4仅与TIGIT相互作用[6, 13], 见图 1。
CD155又名脊髓灰质炎病毒受体(PVR)和Necl-5, CD155可以与共抑制受体TIGIT、CD96结合，也可以与共刺激受体CD226结合，其中, CD155与TIGIT的亲和力最高, TIGIT通过与CD266、CD96竞争来发挥其免疫抑制作用。TIGIT与CD155结合时，每个TIGIT分子结合1个CD155分子, 2个TIGIT/CD155二聚体组装成具有核心TIGIT/TIGIT顺式同源二聚体的异四聚体[14], 随后介导细胞之间的细胞黏附和抑制信号的传导[15-16]。
CD112又称脊髓灰质炎病毒相关蛋白2(PVRL2)或Nectin-2, CD112除了可以与TIGIT结合，还可以与CD226、CD112R结合[17]。CD113在肺腺癌、胆囊癌、乳腺癌、卵巢癌[18]及结直肠癌中呈高表达，与肿瘤的发生、发展及侵袭转移密切相关[19]。Nectin-4在胎儿发育过程中含量丰富，成年后表达下降，且在乳腺癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌等肿瘤中过表达[20]。TIGIT的免疫学功能十分复杂，与其配体相互作用后，可以通过多种作用机制抑制免疫细胞的功能，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视。
3. TIGIT的免疫抑制机制
3.1 ITIM和ITT样基序磷酸化
TIGIT与其配体结合后，可以通过其细胞内的ITIM和ITT样基序磷酸化产生的信号直接抑制NK细胞功能, ITIM被Src家族激酶磷酸化，磷酸化的ITIM负责招募和激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶(SHP)-1、SHP-2，这些酪氨酸磷酸酶能够通过去磷酸化作用抑制NK细胞激活受体产生的激活信号，最终引起NK细胞分泌细胞因子的减少[21]。此外, TIGIT与CD155的相互作用可以导致ITT样基序在Tyr225处磷酸化，并与胞质中的生长因子受体结合蛋白2结合，招募肌醇磷酸酶(SHIP-1)抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路[22], 阻断核因子-κB的活化，进而抑制NK细胞的颗粒极化和细胞毒性[23-25]。
3.2 直接作用于T细胞受体(TCR)
TIGIT可以通过直接作用于TCR来抑制T细胞的增殖和活化。一方面, TIGIT可以下调构成TCR复合物的分子，如TCRα链、CD3ε链; 另一方面，还可以下调T细胞活化过程中的信号转导分子，如磷脂酶C-γ链，从而减弱TCR的激活信号，抑制T细胞的增殖和活化[26]。
3.3 调节其他免疫细胞
TIGIT还可以通过诱导耐受性树突状细胞进而间接抑制T细胞, T细胞表面的TIGIT与DC表面的CD155结合，诱导CD155和Erk磷酸化，抑制促炎细胞因子白细胞介素(IL)-12的分泌并增加抗炎细胞因子IL-10的分泌，从而减弱DC介导的免疫反应。DC是主要的抗原呈递细胞，其活性减弱反过来又会损害T细胞增殖并抑制反应性T细胞产生干扰素(IFN)-γ[27]。记忆B细胞上表达的TIGIT也可以通过结合DC上表达的CD155有效抑制DC成熟，抑制IL-12和IL-6的分泌，从而抑制DC介导的促炎反应来控制T细胞免疫反应[28]。TIGIT还能通过增强和调节Treg细胞的免疫负调节作用来间接抑制免疫反应。TIGIT在Treg细胞上的表达可以诱导纤维蛋白原样蛋白2(Fgl2)的分泌增加，抑制效应T细胞的增殖，并抑制辅助T细胞(Th)1、Th17引导的促炎反应[29]。
3.4 破坏CD226的同源二聚化
TIGIT不仅可以通过与CD266竞争性结合CD155来发挥其免疫抑制作用，还可以通过破坏CD226的同源二聚化间接抑制T细胞功能。研究[30-31]发现，与程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)不同，TIGIT并不是通过其细胞内结构域ITIM介导CD226去磷酸化从而抑制CD226的信号传导，而是通过细胞外结构域介导的CD226二聚化和突触定位损伤来抑制CD226的信号传导，从而影响CD226与CD155间的相互作用，间接抑制T细胞功能。JOHNSTON R J等[32]为了确定TIGIT损害CD226活性的分子机制，利用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)来定量生物分子之间的相互作用，发现TIGIT和CD226之间产生了显著FRET信号，且TIGIT的表达以剂量依赖性方式衰减CD226/CD226的FRET信号，说明TIGIT和CD226可以直接在细胞表面相互作用，并且这种相互作用损害了CD226的同源二聚化，间接抑制了T细胞功能。
3.5 其他机制
研究[33]发现，具核梭杆菌是一种与结直肠癌相关的厌氧菌，其Fap2蛋白可直接与TIGIT结合，从而抑制NK细胞和T细胞的活性。TIGTI的免疫学功能十分复杂，目前，仍需更多的基础研究来进一步阐明。
4. 小结与展望
综上所述，抑制性免疫检查点TIGIT可以通过多种作用机制抑制T细胞和NK细胞的功能，使免疫细胞耗竭并减少细胞因子的分泌，促进恶性肿瘤的免疫逃逸。在血液系统肿瘤和多种实体瘤的免疫微环境中发现, TIGIT及其配体的表达升高，阻断TIGIT可以获得一定抗肿瘤疗效，且针对多种免疫检查点的联合治疗比单一疗法更有效[34], TIGIT已经作为免疫治疗靶点进入临床试验，从而为抗PD-1耐药肿瘤患者的治疗提供了新的希望[35-36]。尽管目前没有相关的药物获批上市，但可以相信，国内外多家企业对该靶点的积极研发，对恶性肿瘤患者的治疗终将迎来新的曙光。
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