骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，其发病与遗传、免疫、骨髓微环境等多因素相关。MDS好发于老年人，以病态造血、难治性血细胞减少为主要临床表现，其中约1/3会向急性髓系白血病(AML)转化^[1]。MDS具有高度异质性，不同危险分级患者的自然病程及预后差异显著，临床干预能降低其向AML转化的概率，提高患者生存率，改善患者的生存质量。MDS的发病原因目前尚不明确，但相关研究^[2]发现DNA甲基化是MDS发生与发展的关键因素。去甲基化药物(HMAs)如阿扎胞苷、地西他滨等已被广泛用于中高危MDS患者的治疗，可改善患者的预后^[3]。本研究观察HMAs治疗中高危MDS患者的临床效果，以期为此类患者治疗方案的制订提供参考依据。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

回顾性选取2018年5月—2022年5月安徽医科大学附属巢湖医院血液科收治的58例中高危MDS患者作为研究对象。纳入标准: ①参照《骨髓增生异常综合征2014 NCCN诊疗指南》^[4], 完善外周血涂片、骨髓穿刺等检查, MDS国际预后积分系统(IPSS)评估结果为中高危MDS者; ②一般情况良好，预计生存时间≥3个月者; ③未使用雄激素等药物刺激造血者; ④经评估无法行骨髓移植或拒绝行骨髓移植者; ⑤对研究知情同意并签署知情同意书者。排除标准: ①合并恶性肿瘤者; ②对药物过敏或无法耐受治疗者; ③合并重要脏器损伤及严重精神疾病者; ④既往使用过HMAs者。

将接受常规对症支持治疗的33例患者纳入对照组，其中男20例，女13例，年龄52~94岁，中位年龄75.50岁，平均病程(2.71±0.85)年。将接受HMAs(阿扎胞苷或地西他滨)治疗的25例患者纳入研究组，其中男17例，女8例，年龄50~85岁，中位年龄69.00岁，平均病程(2.45±0.93)年。2组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2   治疗方法

对照组患者接受常规对症支持治疗，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、血小板生成素(TPO)、环孢素A(CsA)治疗和输注血制品、口服复方皂矾丸、口服十一酸睾酮等。研究组中, 14例患者接受阿扎胞苷(注射用阿扎胞苷，百济神州生物科技有限公司)治疗, 75 mg/(m²·d) 剂量皮下给药，连续7 d, 28 d为1个周期，治疗4~6个周期; 11例患者接受地西他滨(注射用地西他滨，正大天晴药业集团股份有限公司)治疗, 20 mg/m²剂量静脉滴注，维持1 h以上，连续5 d, 28 d为1个周期，治疗4~6个周期。

1.3   观察指标

① 临床疗效: 依据《骨髓增生异常综合征2014 NCCN诊疗指南》，评估2组患者的临床疗效。完全缓解(CR)是指原始细胞≤5%, 血红蛋白(Hb)>110 g/L，血小板(PLT)>100×10⁹/L, 中性粒细胞绝对值(ANC)>1.5×10⁹/L, 且无病态造血; 部分缓解(PR)是指原始细胞较前下降≥50%, Hb>110 g/L, PLT>100×10⁹/L, ANC>1.5×10⁹/L, 且无病态造血; 疾病稳定(SD)是指原始细胞较前下降 < 50%, Hb>110 g/L, PLT>100×10⁹/L, ANC>1.5×10⁹/L; 疾病进展(PD)是指原始细胞水平升高≥50%, PLT、ANC水平无明显改善，甚至加重。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②血常规指标: 使用全血细胞分析仪检测2组患者治疗前后空腹血Hb、白细胞(WBC)、PLT水平。③不良反应: 通过电话、邮件、门诊复查等方式对2组患者进行随访，记录感染(通过影像学、生化、细菌学检查等明确)、骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应发生情况。④生存质量: 采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)^[5]评估2组患者治疗后的躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能。

1.4   统计学分析

采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，骨髓原始细胞百分比以[M(P₂₅, P₇₅)]描述，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ²检验，生存分析采用Kaplan-Meier法, P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   疾病临床特征比较

研究组患者骨髓原始细胞、染色体核型异常者占比与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组中危-2/高危MDS患者占比高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。

表  1  2组患者疾病临床特征比较[M(P₂₅, P₇₅)][n(%)]

指标		研究组(n=25)	对照组(n=33)
骨髓原始细胞/%		7.00(2.75, 12.00)	5.50(0, 8.50)
染色体核型异常		8(32.00)	11(33.33)
IPSS评分分级	中危-1	8(32.00)*	21(63.64)
	中危-2/高危	17(68.00)*	12(36.36)
IPSS: 骨髓增生异常综合征国际预后积分系统。与对照组比较, * P < 0.05。

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2.2   临床疗效比较

治疗后，研究组CR率、PD率、ORR、DCR与对照组相比，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者PR、SD情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。研究组患者1年生存率为92.00%, 高于对照组患者的75.76%, 但差异无统计学意义(P>0.05)。

表  2  2组患者临床疗效比较[n(%)]

组别	n	CR	PR	SD	PD	ORR	DCR
对照组	33	1(3.03)	7(21.21)	15(45.46)	10(30.30)	8(24.24)	23(69.70)
研究组	25	5(20.00)*	10(40.00)	8(32.00)	2(8.00)*	15(60.00)*	23(92.00)*
CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; ORR: 客观缓解率; DCR: 疾病控制率。与对照组比较, * P < 0.05。

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2.3   血常规指标水平比较

治疗后，研究组、对照组Hb、WBC、PLT水平均高于治疗前，且研究组Hb、WBC、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。

表  3  2组患者血常规指标水平比较(x±s)

组别	n	血红蛋白/(g/L)			白细胞/(×109/L)			血小板/(×109/L)
		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后		治疗前	治疗后
对照组	33	55.17±1.56	95.56±3.49*		2.29±0.43	4.35±0.53*		19.11±1.56	73.69±3.31*
研究组	25	58.29±1.22	108.74±5.66*#		2.12±0.57	5.87±0.85*#		18.38±1.33	103.75±3.48*#
与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。

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2.4   不良反应发生情况比较

研究组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。

表  4  2组患者治疗后不良反应发生情况比较[n(%)]

组别	n	骨髓抑制	消化道反应	感染	肝功能损伤	合计
对照组	33	0	8(24.24)	6(18.18)	10(30.30)	24(72.73)
研究组	25	3(12.00)	2(8.00)	4(16.00)	1(4.00)	10(40.00)*
与对照组比较, * P < 0.05。

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2.5   生存质量比较

治疗后，研究组患者躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能、社会功能评分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。

表  5  2组患者生存质量评分比较(x±s)  分

组别	n	躯体功能	角色功能	情绪功能	认知功能	社会功能
对照组	33	69.54±8.76	72.82±14.67	70.88±13.59	74.87±11.23	54.96±9.71
研究组	25	88.71±10.22*	90.33±12.85*	85.39±11.69*	87.19±14.53*	65.21±9.64*
与对照组比较, * P < 0.05。

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3.   讨论

DNA甲基化可导致抑癌基因异常表达甚至沉默，促进MDS的发生与发展^[6]。HMAs治疗通过去除抑癌基因甲基化状态恢复其功能，为MDS的治疗提供了新思路。大多数MDS患者可检出 DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2 等基因突变，这对MDS的诊断、治疗和预后评估等具有重要意义。CEDENA M T等^[7]回顾性分析815例接受阿扎胞苷治疗的MDS患者的基因测序结果，发现DNA甲基化通路的基因突变尤其是 TET2 基因突变患者的疗效更好，而 IDH1 和 IDH2 基因突变虽然与HMAs治疗反应性有关，但在MDS中较少见，其影响尚需更多研究验证。LIN M E等^[8]研究发现, DNMT3A 基因突变的MDS患者总体生存率较差，且疾病向白血病转化的时间明显缩短。地西他滨治疗 DNMT3A 基因突变的MDS患者安全性良好，临床疗效突出，但未见生存优势^[9]。BAO Z H等^[10]发现, TP53 基因突变患者接受地西他滨治疗更易获得CR, 但也有研究^[11]发现 TP53 基因突变对HMAs治疗反应性没有影响。此外, RUNX1、ETV、CBL 和NRAS等基因突变对HAM

治疗反应性的影响目前仍存争议，还需进一步验证。一线HMAs阿扎胞苷、地西他滨分别于2004、2006年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中高危MDS的治疗，其中阿扎胞苷具有强效DNA去甲基化和细胞毒作用，地西他滨属于5-氮杂胞苷衍生物，是一种特异性DNA甲基转移酶抑制剂^[12-13]。本研究发现，去甲基化治疗能显著改善中高危MDS患者的疾病预后及生存质量，并减少不良反应。

阿扎胞苷、地西他滨均能延长MDS患者的无进展生存期，提高患者的生存质量，并延缓疾病向AML转化。研究^[14]发现，与单用CAG方案(阿柔比星+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子)化疗组MDS患者相比，加用阿扎胞苷组CR、PR患者占比显著升高, PD患者占比显著降低，且治疗6、12、18个月后的生存率显著升高。另有研究^[15]表明，单用地西他滨治疗的MDS患者DCR与传统化疗患者相比无显著差异，但ORR显著升高，且骨髓抑制、感染等不良反应发生率下降。本研究结果显示，与对照组患者相比，研究组患者CR率、ORR、DCR显著升高, PD率显著下降, WBC、PLT、Hb指标水平显著上升，生存质量显著提高，不良反应总发生率显著降低。GARCIA-MANERO G等^[16]发现，去甲基化治疗的毒副作用小，且口服同等剂量地西他滨的临床效果和安全性与静脉注射一致，有望改善患者依从性和生活质量。

除HMAs疗法外，目前临床治疗MDS的方法还有成分输血联合祛铁治疗、促造血治疗、雄激素治疗、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂治疗等。FENAUX P等^[17]研究发现，输注EPO组MDS患者24周内获得血液红系细胞改善的概率显著高于安慰剂组，且输血依赖性减轻，耐受性良好，但无法提高生存率。沙利度胺、来那度胺等免疫调节剂仅适用于少数低风险MDS患者^[18]，且来那度胺可能抑制造血，一定程度促进疾病向白血病转化^[19]。转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂可缓解TGF-β对红细胞的抑制作用，减轻MDS患者输血负担^[20]; Toll样受体(TLR)人源化抗体托拉利单抗通过降低TLR表达抑制TLR信号，促进造血细胞分化^[21]。BCL-2是一种抗凋亡蛋白，能够使多结构域促凋亡蛋白BAX、BAK等失活，而BCL-2抑制剂维奈克拉(VEN)可与BCL-2竞争性结合促进BAX/BAK活化，激活半胱氨酸蛋白酶，诱导细胞凋亡^[22]。体外研究^[23]发现, HMAs可通过干扰能量代谢、促线粒体凋亡等途径提高VEN诱导肿瘤细胞凋亡的效率。TGF-β通路与MDS无效造血密切相关，其通过激活SMAD2/SMAD3受体抑制成熟红细胞的形成^[24]。罗特西普作为TGF-β通路抑制药物，可下调SMAD2/SMAD3表达以恢复红细胞成熟分化，已被用于治疗β-地中海贫血并获批用于中低危MDS贫血纠正。值得注意的是，目前VEN和罗特西普常因价格高昂、医保覆盖不足等问题而应用受限，后续可结合患者自身情况逐步推广使用。

综上所述，HMAs治疗对中高危MDS患者的临床疗效优于传统对症支持治疗，不仅能改善患者的生存质量，而且安全性良好。但本研究纳入样本量较少，随访时间较短，后续研究应增加样本量并延长随访时间进一步验证。