Study on correlation between clinical features and prognosis of patients with severe hypertensive cerebral hemorrhage
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摘要:目的 探讨急诊重症监护病房(EICU)重症高血压脑出血(HICH)患者临床特征与预后的相关性。方法 收集EICU行手术治疗的154例重症HICH患者的临床资料，根据出院后3个月格拉斯哥预后评分(GOS)分级将患者分为预后不良组(GOS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级)74例和预后良好组(GOS Ⅳ、Ⅴ级)80例。应用脑室改良Graeb量表(mGS)评分评价患者脑出血严重程度，并收集患者年龄、性别、手术方式、脑室外引流、梗阻性脑积水、脑疝、中脑导水管结构和术后第1天平均颅内压波幅(MWA)、压力反应指数(PRx)的资料，通过Logistic回归分析和受试者工作特征(ROC)曲线分析预后的影响因素及mGS评分、MWA、PRx对预后的预测效能。结果 多因素Logistic回归分析结果显示，年龄、脑疝、脑积水、MWA、PRx为预后的独立影响因素(P < 0.05或P < 0.01)。ROC曲线分析结果表明, mGS评分、MWA、PRx联合应用对预后的预测效果优于单独指标预测效果。结论 年龄、脑疝、脑积水、MWA、PRx为重症HICH患者预后的影响因素，联合应用mGS评分、MWA、PRx可以有效预测重症HICH患者预后情况。
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关键词:
- 高血压脑出血 /
- 预后 /
- 改良Graeb量表评分 /
- 平均颅内压波幅 /
- 压力反应指数
Abstract:Objective To investigate correlation between clinical features and prognosis of patients with severe hypertensive intracerebral hemorrhage (HICH) in emergency intensive care unit (EICU).Methods Clinical data of 154 patients with severe HICH who underwent surgical treatment in EICU was retrospectively collected. According to grading of Glasgow Outcome Scale (GOS) score 3 months after discharge, these patients were divided into poor prognosis group (including patients with grading of GOS Ⅰ, Ⅱ and Ⅲ, n=74) and good prognosis group (including patients with grading of GOS Ⅳ and Ⅴ, n=80). The modified Graeb Scale (mGS) score was used to evaluate the severity of cerebral hemorrhage in patients, and the patient′s age, gender, surgical methods, ventricular drainage, obstructive hydrocephalus, cerebral herniation, midbrain aqueduct structure, and mean wave amplitude (MWA) on the first day after surgery and pressure response index (PRx) were collected. Logistic regression analysis and receiver operating characteristic (ROC) curve analysis were used to analyze the prognostic factors, and the effectiveness for predicting prognosis was evaluated by mGS, MWA, and PRx.Results Multivariate Logistic regression analysis showed that age, brain herniation, hydrocephalus, MWA, PRx were independent influencing factors for prognosis (P < 0.05 or P < 0.01). ROC curve analysis showed that the combined application of mGS score, MWA, and PRx had better efficacy in predicting prognosis than one indicator alone.Conclusion Patients′age, cerebral herniation, hydrocephalus, MWA, PRx are the prognostic influencing factors of patients with severe hypertensive cerebral hemorrhage. The combined application of mGS score, MWA and PRx can effectively predict the prognosis of patients with severe HICH. -
骨髓增生异常综合征(MDS)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，其发病与遗传、免疫、骨髓微环境等多因素相关。MDS好发于老年人，以病态造血、难治性血细胞减少为主要临床表现，其中约1/3会向急性髓系白血病(AML)转化[1]。MDS具有高度异质性，不同危险分级患者的自然病程及预后差异显著，临床干预能降低其向AML转化的概率，提高患者生存率，改善患者的生存质量。MDS的发病原因目前尚不明确，但相关研究[2]发现DNA甲基化是MDS发生与发展的关键因素。去甲基化药物(HMAs)如阿扎胞苷、地西他滨等已被广泛用于中高危MDS患者的治疗，可改善患者的预后[3]。本研究观察HMAs治疗中高危MDS患者的临床效果，以期为此类患者治疗方案的制订提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性选取2018年5月—2022年5月安徽医科大学附属巢湖医院血液科收治的58例中高危MDS患者作为研究对象。纳入标准: ①参照《骨髓增生异常综合征2014 NCCN诊疗指南》[4], 完善外周血涂片、骨髓穿刺等检查, MDS国际预后积分系统(IPSS)评估结果为中高危MDS者; ②一般情况良好，预计生存时间≥3个月者; ③未使用雄激素等药物刺激造血者; ④经评估无法行骨髓移植或拒绝行骨髓移植者; ⑤对研究知情同意并签署知情同意书者。排除标准: ①合并恶性肿瘤者; ②对药物过敏或无法耐受治疗者; ③合并重要脏器损伤及严重精神疾病者; ④既往使用过HMAs者。
将接受常规对症支持治疗的33例患者纳入对照组，其中男20例，女13例，年龄52~94岁，中位年龄75.50岁，平均病程(2.71±0.85)年。将接受HMAs(阿扎胞苷或地西他滨)治疗的25例患者纳入研究组，其中男17例，女8例，年龄50~85岁，中位年龄69.00岁，平均病程(2.45±0.93)年。2组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 治疗方法
对照组患者接受常规对症支持治疗，包括促红细胞生成素(EPO)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、血小板生成素(TPO)、环孢素A(CsA)治疗和输注血制品、口服复方皂矾丸、口服十一酸睾酮等。研究组中, 14例患者接受阿扎胞苷(注射用阿扎胞苷，百济神州生物科技有限公司)治疗, 75 mg/(m2·d) 剂量皮下给药，连续7 d, 28 d为1个周期，治疗4~6个周期; 11例患者接受地西他滨(注射用地西他滨，正大天晴药业集团股份有限公司)治疗, 20 mg/m2剂量静脉滴注，维持1 h以上，连续5 d, 28 d为1个周期，治疗4~6个周期。
1.3 观察指标
① 临床疗效: 依据《骨髓增生异常综合征2014 NCCN诊疗指南》，评估2组患者的临床疗效。完全缓解(CR)是指原始细胞≤5%, 血红蛋白(Hb)>110 g/L，血小板(PLT)>100×109/L, 中性粒细胞绝对值(ANC)>1.5×109/L, 且无病态造血; 部分缓解(PR)是指原始细胞较前下降≥50%, Hb>110 g/L, PLT>100×109/L, ANC>1.5×109/L, 且无病态造血; 疾病稳定(SD)是指原始细胞较前下降 < 50%, Hb>110 g/L, PLT>100×109/L, ANC>1.5×109/L; 疾病进展(PD)是指原始细胞水平升高≥50%, PLT、ANC水平无明显改善，甚至加重。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%, 疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。②血常规指标: 使用全血细胞分析仪检测2组患者治疗前后空腹血Hb、白细胞(WBC)、PLT水平。③不良反应: 通过电话、邮件、门诊复查等方式对2组患者进行随访，记录感染(通过影像学、生化、细菌学检查等明确)、骨髓抑制、胃肠道反应等不良反应发生情况。④生存质量: 采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表(EORTC QLQ-C30)[5]评估2组患者治疗后的躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能和社会功能。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，骨髓原始细胞百分比以[M(P25, P75)]描述，符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 疾病临床特征比较
研究组患者骨髓原始细胞、染色体核型异常者占比与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05); 研究组中危-2/高危MDS患者占比高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组患者疾病临床特征比较[M(P25, P75)][n(%)]指标 研究组(n=25) 对照组(n=33) 骨髓原始细胞/% 7.00(2.75, 12.00) 5.50(0, 8.50) 染色体核型异常 8(32.00) 11(33.33) IPSS评分分级 中危-1 8(32.00)* 21(63.64) 中危-2/高危 17(68.00)* 12(36.36) IPSS: 骨髓增生异常综合征国际预后积分系统。与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 临床疗效比较
治疗后，研究组CR率、PD率、ORR、DCR与对照组相比，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者PR、SD情况比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。研究组患者1年生存率为92.00%, 高于对照组患者的75.76%, 但差异无统计学意义(P>0.05)。
表 2 2组患者临床疗效比较[n(%)]组别 n CR PR SD PD ORR DCR 对照组 33 1(3.03) 7(21.21) 15(45.46) 10(30.30) 8(24.24) 23(69.70) 研究组 25 5(20.00)* 10(40.00) 8(32.00) 2(8.00)* 15(60.00)* 23(92.00)* CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; ORR: 客观缓解率; DCR: 疾病控制率。与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 血常规指标水平比较
治疗后，研究组、对照组Hb、WBC、PLT水平均高于治疗前，且研究组Hb、WBC、PLT水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患者血常规指标水平比较(x±s)组别 n 血红蛋白/(g/L) 白细胞/(×109/L) 血小板/(×109/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 33 55.17±1.56 95.56±3.49* 2.29±0.43 4.35±0.53* 19.11±1.56 73.69±3.31* 研究组 25 58.29±1.22 108.74±5.66*# 2.12±0.57 5.87±0.85*# 18.38±1.33 103.75±3.48*# 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 不良反应发生情况比较
研究组不良反应总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组患者治疗后不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 骨髓抑制 消化道反应 感染 肝功能损伤 合计 对照组 33 0 8(24.24) 6(18.18) 10(30.30) 24(72.73) 研究组 25 3(12.00) 2(8.00) 4(16.00) 1(4.00) 10(40.00)* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.5 生存质量比较
治疗后，研究组患者躯体功能、认知功能、情绪功能、角色功能、社会功能评分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 2组患者生存质量评分比较(x±s)分 组别 n 躯体功能 角色功能 情绪功能 认知功能 社会功能 对照组 33 69.54±8.76 72.82±14.67 70.88±13.59 74.87±11.23 54.96±9.71 研究组 25 88.71±10.22* 90.33±12.85* 85.39±11.69* 87.19±14.53* 65.21±9.64* 与对照组比较, * P < 0.05。 3. 讨论
DNA甲基化可导致抑癌基因异常表达甚至沉默，促进MDS的发生与发展[6]。HMAs治疗通过去除抑癌基因甲基化状态恢复其功能，为MDS的治疗提供了新思路。大多数MDS患者可检出 DNMT3A、TET2、IDH1、IDH2 等基因突变，这对MDS的诊断、治疗和预后评估等具有重要意义。CEDENA M T等[7]回顾性分析815例接受阿扎胞苷治疗的MDS患者的基因测序结果，发现DNA甲基化通路的基因突变尤其是 TET2 基因突变患者的疗效更好，而 IDH1 和 IDH2 基因突变虽然与HMAs治疗反应性有关，但在MDS中较少见，其影响尚需更多研究验证。LIN M E等[8]研究发现, DNMT3A 基因突变的MDS患者总体生存率较差，且疾病向白血病转化的时间明显缩短。地西他滨治疗 DNMT3A 基因突变的MDS患者安全性良好，临床疗效突出，但未见生存优势[9]。BAO Z H等[10]发现, TP53 基因突变患者接受地西他滨治疗更易获得CR, 但也有研究[11]发现 TP53 基因突变对HMAs治疗反应性没有影响。此外, RUNX1、ETV、CBL 和NRAS等基因突变对HAM
治疗反应性的影响目前仍存争议，还需进一步验证。一线HMAs阿扎胞苷、地西他滨分别于2004、2006年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于中高危MDS的治疗，其中阿扎胞苷具有强效DNA去甲基化和细胞毒作用，地西他滨属于5-氮杂胞苷衍生物，是一种特异性DNA甲基转移酶抑制剂[12-13]。本研究发现，去甲基化治疗能显著改善中高危MDS患者的疾病预后及生存质量，并减少不良反应。
阿扎胞苷、地西他滨均能延长MDS患者的无进展生存期，提高患者的生存质量，并延缓疾病向AML转化。研究[14]发现，与单用CAG方案(阿柔比星+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子)化疗组MDS患者相比，加用阿扎胞苷组CR、PR患者占比显著升高, PD患者占比显著降低，且治疗6、12、18个月后的生存率显著升高。另有研究[15]表明，单用地西他滨治疗的MDS患者DCR与传统化疗患者相比无显著差异，但ORR显著升高，且骨髓抑制、感染等不良反应发生率下降。本研究结果显示，与对照组患者相比，研究组患者CR率、ORR、DCR显著升高, PD率显著下降, WBC、PLT、Hb指标水平显著上升，生存质量显著提高，不良反应总发生率显著降低。GARCIA-MANERO G等[16]发现，去甲基化治疗的毒副作用小，且口服同等剂量地西他滨的临床效果和安全性与静脉注射一致，有望改善患者依从性和生活质量。
除HMAs疗法外，目前临床治疗MDS的方法还有成分输血联合祛铁治疗、促造血治疗、雄激素治疗、免疫抑制剂治疗和免疫调节剂治疗等。FENAUX P等[17]研究发现，输注EPO组MDS患者24周内获得血液红系细胞改善的概率显著高于安慰剂组，且输血依赖性减轻，耐受性良好，但无法提高生存率。沙利度胺、来那度胺等免疫调节剂仅适用于少数低风险MDS患者[18]，且来那度胺可能抑制造血，一定程度促进疾病向白血病转化[19]。转化生长因子-β(TGF-β)抑制剂可缓解TGF-β对红细胞的抑制作用，减轻MDS患者输血负担[20]; Toll样受体(TLR)人源化抗体托拉利单抗通过降低TLR表达抑制TLR信号，促进造血细胞分化[21]。BCL-2是一种抗凋亡蛋白，能够使多结构域促凋亡蛋白BAX、BAK等失活，而BCL-2抑制剂维奈克拉(VEN)可与BCL-2竞争性结合促进BAX/BAK活化，激活半胱氨酸蛋白酶，诱导细胞凋亡[22]。体外研究[23]发现, HMAs可通过干扰能量代谢、促线粒体凋亡等途径提高VEN诱导肿瘤细胞凋亡的效率。TGF-β通路与MDS无效造血密切相关，其通过激活SMAD2/SMAD3受体抑制成熟红细胞的形成[24]。罗特西普作为TGF-β通路抑制药物，可下调SMAD2/SMAD3表达以恢复红细胞成熟分化，已被用于治疗β-地中海贫血并获批用于中低危MDS贫血纠正。值得注意的是，目前VEN和罗特西普常因价格高昂、医保覆盖不足等问题而应用受限，后续可结合患者自身情况逐步推广使用。
综上所述，HMAs治疗对中高危MDS患者的临床疗效优于传统对症支持治疗，不仅能改善患者的生存质量，而且安全性良好。但本研究纳入样本量较少，随访时间较短，后续研究应增加样本量并延长随访时间进一步验证。
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表 1 mGS评分评估细则
分 部位 无出血 出血量占脑室比
≤25%出血量占脑室比
>25%~50%出血量占脑室比
>50%~75%出血量占脑室比
>75%合并脑室扩张 四脑室 0 2 2 4 4 1 三脑室 0 2 2 4 4 1 左侧颞角 0 1 1 2 2 1 右侧颞角 0 1 1 2 2 1 左侧枕角 0 1 1 2 2 1 右侧枕角 0 1 1 2 2 1 左侧脑室 0 1 2 3 4 1 右侧脑室 0 1 2 3 4 1 出血量占脑室比: 每个脑室的出血量占脑室实际容量的比率。 
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表 2 2组mGS评分、MWA和PRx比较(x±s)
组别 n mGS评分/分 MWA/(mmHg/h) PRx 预后良好组 80 8.14±4.23 4.78±2.10 0.24±0.05 预后不良组 74 6.94±2.03** 10.36±1.56** 0.27±0.06* mGS: 改良Graeb量表; MWA: 平均颅内压波幅; PRx: 压力反应指数。
与预后良好组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。
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表 3 HICH患者术后预后不良的单因素分析[n(%)]
相关因素 n 预后不良 χ2 P 年龄 <60岁 64 24(37.50) 4.234 0.040 ≥60岁 90 50(55.56) 性别 男 86 42(48.84) 0.048 0.826 女 68 32(47.06) 手术方式 微创手术 81 39(48.15) 0.001 0.980 开颅手术 73 35(47.95) 中脑水管结构 清晰 13 6(46.15) 0.020 0.886 不清晰 141 68(48.23) 脑疝 是 47 31(65.96) 8.688 0.003 否 107 43(40.19) 脑积水 是 43 32(74.42) 5.721 0.017 否 111 42(37.84) 脑室外引流 是 105 48(45.71) 0.722 0.395 否 49 26(53.06) MWA ≤5 mmHg/h 97 38(39.18) 4.168 0.041 >5 mmHg/h 57 36(63.16) PRx ≤0.25 89 36(40.45) 4.057 0.044 >0.25 65 38(58.46) MWA: 平均颅内压波幅; PRx: 压力反应指数。
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表 4 HICH手术患者预后的多因素Logistic回归分析
因素 OR P 95%CI 年龄 4.499 0.047 1.018~19.881 脑疝 4.835 0.038 1.088~21.475 脑积水 5.724 0.017 1.477~25.652 MWA 5.325 0.021 1.293~22.349 PRx 5.841 0.003 1.802~18.932
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