Effect of butylphthalide soft capsule combined with dual antiplatelet therapy in elderly patients with acute middle cerebral ischemic stroke
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摘要: 目的 探讨丁苯酞软胶囊联合双联抗血小板治疗对高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中的治疗效果。 方法 选取100例急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者作为研究对象,采用随机数表法分为对照组与观察组,每组50例。对照组采用双联抗血小板治疗,观察组在此基础上联合采用丁苯酞软胶囊治疗。比较2组患者的治疗效果,并比较2组患者治疗前后美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)评分、梗死面积、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、丙二醛(MDA)水平变化。 结果 观察组治疗总有效率为94.00%, 显著高于对照组的78.00%(P<0.05); 治疗后, 2组患者的NIHSS评分、梗死面积分别显著低于、小于治疗前,且观察组显著优于对照组(P<0.05); 治疗后, 2组患者的IL-6、TNF-α、MDA水平均显著低于治疗前,且观察组显著低于对照组(P<0.05); 2组治疗期间均未发生严重不良反应。 结论 高龄急性大脑中动脉缺血性脑卒中患者采用丁苯酞软胶囊联合双联抗血小板治疗效果显著,可缩小梗死面积,促进神经功能恢复,降低炎症因子水平。Abstract: Objective To investigate the effect of butylphthalide soft capsule combined with dual antiplatelet therapy in elderly patients with acute middle cerebral ischemic stroke. Methods A total of 100 patients with acute middle cerebral artery ischemic stroke were selected as research subjects. The random number table method was used to divide these patients into two groups, with 50 cases per group. The control group was given double antiplatelet therapy, and the observation group was additionally given butylphthalide soft capsule. Curative efficacy of two groups after treatment was compared, and National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)score, infarct area, the changes of interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α), and malondialdehyde(MDA)were compared. Results The total effective rate in the observation group was 94.00%, which was higher than 78.00% in the control group, and the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, the NIHSS score was lower and infarct area was smaller than treatment before, and the observation group was better than the control group, the differences were statistically significant(P<0.05); after treatment, the levels of IL-6, TNF-α, and MDA of the two groups were lower, and the observation group was lower than the control group, and the differences were statistically significant(P<0.05); no serious adverse reactions occurred during the treatment in the two groups. Conclusion Butylphthalide soft capsule combined with dual antiplatelet therapy has obvious efficacy, which can - reduce infarct area, promote the recovery of nerve function, and reduce levels of inflammatory factors.
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食管癌是全球癌症相关死亡的第6大常见原因, 2020年全球食管癌死亡人数为544 076例[1]。食管癌主要的病理类型为鳞癌和腺癌，其中鳞癌预后较腺癌更差[2]。不可手术的晚期食管鳞癌常见治疗方案为化学治疗，患者5年生存率只有8%[3]。随着免疫治疗时代的到来，免疫治疗联合化疗的晚期食管癌患者生存率得到明显改善[4-5]。但由于个体差异，仍有相当一部分晚期食管癌患者未能从免疫检查点抑制剂(ICI)治疗中获益，因而寻找相关可靠的预后标志物对于临床治疗决策显得尤为重要。2023年日本研究团队首次依据C反应蛋白(CRP)、体力状况(PS)、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白(ALB)及衍生中性粒细胞与淋巴细胞比值(dNLR)构建C-PLAN指数，并发现该指数能够有效预测接受ICI治疗的晚期肺癌患者的总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)[6]。目前, C-PLAN指数能否预测接受ICI治疗的晚期食管癌患者预后的研究报道较少。本研究通过对接受ICI治疗的147例晚期食管癌患者的临床资料进行回顾性分析，明确C-PLAN指数的预后价值，以期为晚期食管癌患者的精准预后评估提供新策略。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2023年5月在扬州大学附属医院接受ICI治疗的147例晚期食管癌患者为研究对象，收集临床信息包括年龄、性别、PS评分、体质量指数、吸烟情况、病理类型、分期、治疗策略、是否手术及ICI首次治疗前的血液学指标。纳入标准: ①年龄>18岁者; ②经病理组织学证实的食管癌者; ③ TNM分期为Ⅲ期或者Ⅳ期者; ④接受抗程序性死亡受体1抗体(PD-l)或程序性死亡受体配体1抗体(PD-L1)免疫治疗者; ⑤具有完整的临床病理资料者; ⑥患者或家属知情同意。排除标准: ①伴有其他原发恶性肿瘤病史患者; ②接受ICI治疗少于2个周期者; ③长期使用其他已知影响ICI治疗效果药物(糖皮质激素、抗生素等)者。本研究已经过扬州大学附属医院伦理委员会批准[伦理号: 2022-YKL11-(课05)], 所有入组患者均知情同意将其临床信息用于医学研究。
1.2 C-PLAN指数定义
收集患者首次免疫治疗前实验室检查数据及匹配临床资料，包括外周血总淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、LDH、PS评分、ALB及CRP。C-PLAN指数根据dNLR(≥ 3.0计为1分, ＜3.0计为0分)、血清ALB(≥3.5 g/dL计为0分, ＜3.5 g/dL计为1分), LDH(＜223 U/L计为0分, ≥223 U/L计为1分)，血清CRP水平(≥1.0 mg/dL计为1分, ＜1.0 mg/dL计为0分)及PS评分(0~1分计为0分, 2~4分计为1分)的分数相加得到总分。总得分＜2分定义为C-PLAN指数低风险，总得分≥2分定义为C-PLAN指数高风险[6]。
1.3 观察指标
通过门诊或者电话的形式随访所有患者，时间截至2023年5月31日，患者首次免疫治疗时间为研究起始点，每3周为1个疗程，6~8周对患者进行1次随访。最后1次随访时间、死亡时间或者疾病进展时间为研究终点。根据RECIST 1.1评估治疗反应[7], 包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。客观缓解率(ORR)为达到完全缓解和部分缓解患者占比之和，疾病控制率(DCR)为完全缓解、部分缓解、稳定患者占比之和。肿瘤预后评估指标包括PFS及OS, 其中PFS定义为初次ICI给药日期到疾病进展或者随访截止日期, OS定义为从初次ICI给药日期至患者任何原因死亡日期或者随访截止日期。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0和GraphPad Prism 8统计软件分析数据。采用卡方检验比较C-PLAN指数与临床病理参数之间的相关性。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank进行生存检验。通过单因素及多因素Cox风险比例回归模型分析影响患者PFS及OS的因素。P＜0.05(双侧)为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者的一般特征
纳入的147例患者中，男性和女性患者分别为107例(72.8%)和40例(27.2%)。年龄≥65岁和＜65岁患者分别有103例(70.1%)和44例(29.9%)。PS评分2~3分35例(23.8%), 0~1分112例(76.2%)。体质量指数≥22.0 kg/m2的患者有84例(57.1%), ＜22.0 kg/m2的患者有63例(42.9%)。既往/一直吸烟的患者有117例(79.6%), 从不吸烟的患者有30例(20.4%)。病理类型为鳞状细胞亚型的患者有101例(68.7%), 46例(31.3%)为非鳞状细胞亚型。根据恶性肿瘤AJCC分期(第8版), 53例(36.1%)患者临床分期为Ⅲ期, 94例患者(63.9%)临床分期为Ⅳ期。免疫治疗单药的患者为18例(12.2%), 其中单药卡瑞利珠单抗治疗的患者有10例，替雷利珠单抗治疗的患者有2例，特瑞普利单抗治疗的患者有6例，免疫治疗联合铂类/紫杉醇/替吉奥/吉西他滨/放疗患者为129例(87.8%)。45例(30.6%)患者既往进行过手术治疗, 102例患者(69.4%)未行食管癌根治术。根据C-PLAN指数将队列划分为低风险组(n=46)及高风险组(n=101)。C-PLAN指数高、低风险分组与年龄、性别、PS评分、体质量指数、吸烟、病理类型、临床分期、治疗策略和是否手术无相关性(P>0.05), 见表 1。
表 1 接受ICI治疗的147例晚期食管癌患者一般临床资料[n(%)]一般资料 分类 低风险组(n=46) 高风险组(n=101) χ2 P 性别 男 32(69.6) 75(74.3) 0.351 0.553 女 14(30.4) 26(25.7) 年龄 ≥65岁 30(65.2) 73(72.3) 0.751 0.386 ＜65岁 16(34.8) 28(27.7) PS评分 0~1分 36(78.3) 76(75.2) 0.158 0.691 2~3分 10(21.7) 25(24.8) 体质量指数 ＜22.0 kg/m2 19(41.3) 44(43.6) 0.066 0.797 ≥22.0 kg/m2 27(58.7) 57(56.4) 吸烟 既往/一直 34(73.9) 83(82.2) 1.329 0.249 从不 12(26.1) 18(17.8) 病理类型 鳞癌 31(67.4) 70(69.3) 0.054 0.816 非鳞癌 15(32.6) 31(30.7) 临床分期 Ⅲ期 20(43.5) 33(32.7) 1.600 0.206 Ⅳ期 26(56.5) 68(67.3) 治疗策略 单药 6(13.0) 12(11.9) 0.040 0.842 联合 40(87.0) 89(88.1) 是否手术 是 16(34.8) 29(28.7) 0.548 0.459 否 30(65.2) 72(71.3) 2.2 C-PLAN指数与ICI疗效的相关性
低风险组中CR 2例, PR 4例, SD 5例, PD 35例; 高风险组CR 3例, PR 5例, SD 11例, PD 82例。2组ORR分别为13.0%和7.9%, 差异无统计学意义(P>0.05); 2组DCR分别为23.9%和18.8%, 差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 低风险组和高风险组疗效分析[n(%)]疗效 低风险组
(n=46)高风险组
(n=101)完全缓解 2(4.3) 3(3.0) 部分缓解 4(8.7) 5(5.0) 稳定 5(10.9) 11(10.9) 进展 35(76.1) 82(81.2) 客观缓解 6(13.0) 8 (7.9) 疾病控制 11(23.9) 19 (18.8) 2.3 C-PLAN指数的预后意义
Kaplan-Meier生存分析表明，低风险组PFS和OS优于高风险组，差异有统计学意义(P＜0.001), 见图 1。
低风险组赋值为0, 高风险组赋值为1。结局变量中未进展或者未死亡赋值为0, 发生进展或者死亡赋值为1。单因素分析表明, C-PLAN指数(HR=2.383, 95%CI: 1.574~3.609, P＜0.001)、PS评分(HR=1.789, 95%CI: 1.175~2.725, P=0.007)和临床分期(HR=1.671, 95%CI: 1.126~2.480, P=0.011)与ICI治疗晚期食管癌患者的PFS显著相关。多因素分析表明, C-PLAN指数(HR=2.139, 95%CI: 1.394~3.283, P=0.001)和临床分期(HR=1.572, 95%CI: 1.055~2.343, P=0.026)是影响患者PFS的独立预后因素，见表 3。单因素分析表明, C-PLAN指数(HR=2.267, 95%CI: 1.358~3.786, P=0.002)、PS评分(HR=1.925, 95%CI: 1.179~3.143, P=0.009)和体质量指数(HR=1.655, 95%CI: 1.048~2.614, P=0.031)与ICI治疗晚期食管癌患者的OS显著相关。多因素分析表明, C-PLAN指数(HR=2.064, 95%CI: 1.231~3.458, P=0.006)、PS评分(HR=1.858, 95%CI: 1.120~3.079, P=0.016)和体质量指数(HR=1.808, 95%CI: 1.138~2.875, P=0.012)是影响患者OS的独立预后因素，见表 4。
表 3 无进展生存期预后因素的单因素和多因素分析变量 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别 1.014 0.678~1.517 0.945 — — — 年龄 1.151 0.774~1.712 0.487 — — — PS评分 1.789 1.175~2.725 0.007 1.413 0.915~2.181 0.119 体质量指数 1.402 0.954~2.060 0.085 — — — 吸烟 1.005 0.644~1.567 0.984 — — — 病理类型 1.298 0.870~1.936 0.201 — — — 临床分期 1.671 1.126~2.480 0.011 1.572 1.055~2.343 0.026 治疗策略 0.892 0.508~1.565 0.689 — — — 是否手术 1.147 0.767~1.715 0.504 — — — C-PLAN指数 2.383 1.574~3.609 ＜0.001 2.139 1.394~3.283 0.001 表 4 总生存期预后因素的单因素和多因素分析变量 单因素分析 多因素分析 HR 95%CI P HR 95%CI P 性别 0.945 0.579~1.542 0.820 — — — 年龄 1.001 0.620~1.614 0.998 — — — PS评分 1.925 1.179~3.143 0.009 1.858 1.120~3.079 0.016 体质量指数 1.655 1.048~2.614 0.031 1.808 1.138~2.875 0.012 吸烟 0.857 0.497~1.478 0.580 — — — 病理类型 1.430 0.877~2.334 0.152 — — — 临床分期 1.372 0.856~2.198 0.189 — — — 治疗策略 0.770 0.406~1.461 0.424 — — — 是否手术 1.074 0.659~1.753 0.774 — — — C-PLAN指数 2.267 1.358~3.786 0.002 2.064 1.231~3.458 0.006 3. 讨论
既往研究[5, 8]表明，以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法作为晚期食管癌的一线治疗方案，可显著延长患者的生存时间。尽管ICI改善了许多晚期肿瘤患者的预后，但只有15%~60%的患者得到缓解，仍有大部分患者未能从ICI治疗中获益[9]。已知多种内外因素影响ICI疗效，抗生素的使用缩短或降低接受ICI治疗的晚期食管胃结合部癌患者的OS、PFS及DCR[10]; 外周血中PD-L1、C-C基序趋化因子-5及细胞因子2低表达的晚期食管鳞癌患者在ICI治疗后有着更低的PFS和DCR[11]; 肿瘤突变负荷也作为预测ICI疗效的潜在指标之一[12]。既往研究[13-16]发现，常见临床指标可用于预测免疫治疗疗效，例如血小板淋巴细胞比值、全身免疫炎症指数、NLR及预后营养指数(PNI)。WU M J等[15]发现，低基线PNI是晚期接受ICI治疗的食管癌患者PFS(HR=0.35, 95%CI: 0.14~0.85, P=0.020)和OS(HR=0.41, 95%CI: 0.17~0.99, P=0.047)的独立预测因子。另一项研究[14]发现，在接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期转移性食管鳞癌患者中，血小板淋巴细胞比值、NLR及全身免疫炎症指数均与较短的PFS和OS相关。但是单一临床指标并不能准确预测ICI疗效，因而基于多个临床指标建立多因素预测模型显得尤为关键。2023年国外团队[6]结合营养状态、炎症因子、体力状况及宿主代谢共4个方面的临床指标建立C-PLAN指数来评估ICI在非小细胞肺癌中的疗效。
本研究中, C-PLAN指数基于CRP、dNLR、LDH、ALB及PS评分构建，而上述指标在既往文献中均与食管癌ICI疗效相关。INOUE H等[17]在接受纳武利尤单抗治疗的复发食管癌患者中发现, CRP/ALB比值(CAR)与CR、PR或者SD比例呈负相关，且高CAR组患者的OS(HR=10.15, P＜0.001)和PFS(HR=2.95, P=0.007)较低CAR组患者更短。XU J M等[18]发现，基线NLR＜3的接受信迪利单抗治疗的食管癌患者较NLR≥3的患者有更好的OS(HR=0.54, P=0.019)和PFS(HR=0.47, P=0.002)。基线LDH也被证明是接受抗PD-1治疗的晚期食管癌患者PFS和OS的独立预测因子，以200 U/L为临界值，高LDH组的患者有更差的PFS(HR=2.71, P=0.023)和OS(HR=6.26, P＜0.001)[19]。一项纳入158例使用卡瑞利珠单抗的晚期食管癌患者的临床回顾性研究[20]发现, ALB≤36.8 g/L的患者有更短的OS(HR=7.852, P＜0.001)和PFS(HR=4.148, P＜0.001), 且低ALB是影响接受ICI治疗的晚期食管癌患者OS和PFS的不利预后因素。DA L S等[16]研究纳入了162例接受抗PD-1治疗的晚期食管鳞癌患者，多因素回归分析显示ECOG/PS≥2分是影响OS和PFS的独立不良预后因素。本研究中, C-PLAN指数低风险组较高风险组有更好的OS、PFS。C-PLAN指数低风险组ORR及DCR高于高风险组，因样本量有限，两者差异无统计学意义。多因素Cox回归分析表明, C-PLAN指数是食管癌免疫治疗患者的OS及PFS的独立不良预后指标。因而，基于多个临床因素的C-PLAN指数能够较单个临床因素更好地预测接受ICI治疗的晚期食管癌患者的临床结局。
基于既往文献，作者推测C-PLAN指数涵盖的临床因素可能通过如下机制影响ICI的治疗效果: ① CRP诱导释放白细胞介素-1和肿瘤坏死因子-α, 促进全身炎症反应的发生，使免疫微环境失调影响ICI疗效[21-22]。②研究[23]发现, PS评分更高的食管癌患者的血清前列腺素E2(PGE2)的水平更高。PGE2通过作用于T细胞和树突状细胞，促进TH1细胞的分化和TH17细胞增殖，抑制NK细胞成熟和功能来促进肿瘤的进展和免疫逃逸[24-25]。③ LDH作为糖酵解的关键酶，当其升高时乳酸产生增加，高浓度乳酸抑制T细胞和NK细胞产生γ干扰素(IFN-γ), 促进肿瘤免疫逃逸[26-29]。④ ICI是IgG抗体药物, IgG抗体药物通过新生儿Fc受体(FcRn)调节其代谢及再循环，而FcRn表达则受血清ALB浓度影响[30-31]。⑤肿瘤相关性的中性粒细胞可通过PD-L1抑制T细胞的增殖及IFN-γ的产生，从而降低免疫治疗疗效[32-34]。
本研究存在如下局限性: ①该研究为回顾性分析，存在选择性偏倚且样本量有限, C-PLAN指数对晚期食管癌ICI疗效的预测作用仍需更多大样本、多中心的回顾性研究来确证; ② CRP、dNLR等临床指标可能随病情发展而变化，因而ICI治疗过程中动态监测C-PLAN指数是否有助于预测肿瘤复发或进展仍有待进一步明确; ③目前, ICI药物不仅用于晚期肿瘤的姑息性治疗，而且逐步应用于新辅助治疗。因此, C-PLAN指数是否有助于预测ICI新辅助治疗后的手术转化率及肿瘤退缩程度也是未来值得探讨的方向。
综上所述，基于外周血CRP、PS评分、LDH、ALB及dNLR构建C-PLAN指数，该指数可以作为接受ICI治疗的晚期食管癌患者预后的独立预测因素。本研究为晚期食管癌ICI药物治疗效果提供了新的简易预测手段，有利于制订更精准的治疗方案，以改善晚期食管癌患者的总体预后。
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