Research progress on relationship of different types of autoimmune thyroid diseases and human leukocyte antigen gene and its mechanism
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摘要: 自身免疫性甲状腺相关疾病与人类白细胞抗原（HLA）基因的关联性得到广泛临床关注。近年来，由于HLA分型技术的发展及对该类疾病发病机制认识的加深，一些新的疾病相关区域及位点被发现。本文对相关研究进行综述，以深入阐明该类疾病的病理过程和机制，为临床提供理论基础。
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关键词:
- 人类白细胞抗原基因 /
- 自身免疫性甲状腺疾病 /
- 格雷夫斯病 /
- 桥本氏甲状腺炎
Abstract: The relation between autoimmune thyroid-related diseases and human leukocyte antigen (HLA) gene has attracted extensive clinical attention. In recent years, due to the development of HLA typing technology and the deepening understanding of the pathogenesis of this type of disease, several new disease-related regions and loci have been identified. In this paper, the relevant research progress was reviewed to further clarify the pathological process and mechanism of these diseases, and to provide a theoretical basis for clinical practice. -
输液性静脉炎是指静脉输液刺激血管引起的血管炎性反应，表现为静脉红肿、疼痛，局部呈条索状，甚至出现硬结等改变[1-2]。输液性静脉炎是静脉输液治疗中最常见的并发症，相关研究[3]报道，输液性静脉炎的发生率最高可达70%。静脉炎的发生会导致治疗被迫中断、增加医疗成本等问题[4]。因此，对输液性静脉炎进行及时有效的干预，有着重要的现实意义。目前研究治疗静脉炎的方法多种多样，包括西药、植物、化学敷料等。但各种方法效果参差，有些药物或方法防治效果虽好，但价格昂贵，患者可接受性不高。静脉炎在中医中属“脉痹”范畴，治疗中应以活血化瘀、通行血脉中药进行治疗[5]。本研究从中医角度出发，自制行气活血止痛膏应用于输液性静脉炎，观察其应用效果，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 实验材料
实验动物: 新西兰家兔50只，体质量(2.5±0.2) kg [实动物生产许可证号SCXK(渝)2021-0003, 实验动物使用许可证号K2023002, 实验动物福利伦理审批号SWMU20230099], 雌雄不限，耳缘静脉明显，饲养在西南医科大学动物实验研究中心提供的清洁环境中，单笼适应性喂养1周后随机分为模型组40只和空白对照组10只。2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。主要药物: 0.9%氯化钠注射液(中国大冢制药有限公司)、甘露醇注射液(四川科伦药业股份有限公司)、多磺酸粘多糖乳膏(即喜辽妥, Mobilat Produktions GmbH)、硫酸镁注射液(成都倍特药业股份有限公司)、行气活血止痛膏(四川省第二中医医院院内自制)。主要试剂: 白细胞介素-6(IL-6)测试盒(南京建成生物工程研究所有限公司)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)测试盒(南京建成生物工程研究所有限公司)、血管内皮生长因子A (VEGF-A)测试盒(南京建成生物工程研究所有限公司)。
1.2 方法
模型组静脉输注20%甘露醇溶液建立静脉炎模型，即将兔子放置在固定盒内，暴露兔耳，选择粗直的耳缘静脉，局部用75%酒精消毒。进针1 cm, 穿刺成功后，先推注1~2 mL生理盐水在每只家兔耳缘静脉建立输液通道，确保头皮针在静脉中且药液无渗漏后，静脉输注20%甘露醇溶液，按2.5 mL/kg的剂量输注，注射时间5 min。药物推注完毕后，用2 mL生理盐水冲洗。1次/d, 连续输注3 d。静脉输注期间若有药液外漏则废弃模型。如符合3级静脉炎标准说明造模成功。空白对照组静脉输注0.9%氯化钠注射液，输注情况与模型组一致。将模型组40只家兔中静脉炎造模成功的家兔按照随机数字表法分为生理盐水组、硫酸镁组、喜辽妥组、行气活血止痛膏组4个亚组，4组家兔每天给药2次(间隔8 h以上)，每次4 h, 共给药4 d。①生理盐水组: 将生理盐水注射液浸润4层无菌纱布后湿敷于静脉炎局部红肿热痛、红线、硬结周围2 cm处，外层用保鲜膜覆盖，胶布固定; ②硫酸镁组: 使用50%硫酸镁注射液浸润4层无菌纱布后湿敷静脉炎局部红肿热痛、红线、硬结周围2 cm处，外层用保鲜膜覆盖，胶布固定; ③喜辽妥组: 将药膏均匀摊于棉片上，药物厚度为0.5 cm, 平铺于静脉炎局部红肿热痛、红线、硬结周围2 cm处，外层用保鲜膜覆盖，胶布固定; ④行气活血止痛膏组: 将行气活血止痛膏均匀摊于棉片上，药物厚度为0.5 cm, 平铺于静脉炎局部红肿热痛、红线、硬结周围2 cm处，外层用保鲜膜覆盖，胶布固定。整个治疗过程密切观察并记录静脉炎改善情况。空白对照组: 家兔10只，常规饲养，不做任何干预处理。
1.3 观察指标
观察兔耳缘扎针处及血管的颜色和表征，判断静脉炎是否造模成功。按照美国静脉输液护士学会制定的标准[6], 结合动物实验特点，去除评价标准中有关疼痛的指标，将静脉炎分为5个等级: 0级为正常，无静脉炎症状; 1级为穿刺点局部发红; 2级为局部红斑或水肿; 3级为红斑、水肿，条索状静脉形成; 4级为红斑水肿显著，条索状静脉形成，可触及硬结，有脓液流出，出现溃烂。符合3级静脉炎及以上标准说明造模成功。根据静脉炎临床表现进行疗效评价: 治愈(4分)，治疗后局部症状消失; 显效(3分)，治疗后局部红肿消退面积>70%; 有效(2分)，治疗后红肿消退面积 < 70%; 无效(1分)，治疗后局部红、肿、热症状均不减轻[7]。每24 h评估1次，连续评估3 d。用药第1天和第4天(各组均连续用药3 d)对静脉炎疗效进行评价。静脉炎治愈率=治愈个数÷观察样本数×100%, 静脉炎有效率=(治愈个数+显效个数)÷观察样本数×100%。末次给药后1 h, 兔耳以穿刺点距近心端2 cm处采用真空管采血5 mL左右，将采集的血液进行离心，分离血清，-20 ℃保存备用。取出血清, 3 000 r/min的条件下离心10 min, 采用移液枪吸取上清液，按试剂盒详细步骤操作，采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行血清IL-6、TNF-α、VEGF-A含量测定。
1.4 统计学方法
采用SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料以($\mathop x\limits^ - $±s)表示，组间比较采用方差分析，两两比较根据方差齐性检验结果选择分析方法，方差齐采用Duncan′s法分析; 方差不齐采用Dunnett′s方法; 计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 造模情况
2组家兔耳缘静脉均有不同程度改变，见表 1。模型组36只家兔造模成功，造模成功率为90.0%, 故纳入模型组的家兔共36只，每个亚组9只。
表 1 2组家兔造模情况只 组别 n 静脉损伤程度 静脉炎模型成功 0级 1级 2级 3级 4级 空白对照组 10 2 2 3 0 0 0 模型组 40 0 1 3 33 3 36 2.2 甘露醇所致兔耳输液性静脉炎4组不同方式干预后疗效比较
治疗第1天，生理盐水组无效8例、有效1例; 喜疗妥组无效6例、有效3例; 硫酸镁组无效7例、有效2例; 行气活血止痛膏组无效7例、有效2例; 4组疗效比较，差异无统计学意义(P=0.431)。治疗第4天，生理盐水组无效5例、有效2例、显效2例; 喜疗妥组有效1例、显效5例、治愈3例; 硫酸镁组有效2例、显效5例、治愈2例; 行气活血止痛膏组有效2例、显效4例、治愈3例。治疗第4天，与生理盐水组比较，喜辽妥组(P=0.001)、硫酸镁组(P=0.020)、行气活血止痛膏组(P=0.003)疗效差异均有统计学意义; 与喜疗妥组比较，硫酸镁组、行气活血止痛膏组疗效差异均无统计学意义(P>0.05); 与硫酸镁组比较，喜疗妥组、行气活血止痛膏组疗效差异均无统计学意义(P>0.05); 与行气活血止痛膏组比较，喜疗妥组、硫酸镁组疗效差异均无统计学意义(P>0.05); 生理盐水组静脉炎治疗有效率为11.1%, 静脉炎治愈率为0%, 喜辽妥组静脉炎有效率为100.0%, 静脉炎治愈率为33.3%, 硫酸镁组静脉炎有效率为77.7%, 静脉炎治愈率为44.4%, 行气活血止痛膏组静脉炎有效率为66.7%, 静脉炎治愈率为22.2%。行气活血止痛膏组、喜疗妥组、硫酸镁组药物静脉炎有效率高于生理盐水组，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.3 甘露醇所致兔耳输液性静脉炎4组不同方式处理对兔血清IL-6、TNF-α、VEGF-A含量的影响
4个模型亚组血清炎性因子IL-6、TNF-α、VEGF-A水平与空白对照组比较，差异均有统计学意义(P < 0.05); 生理盐水组与喜辽妥组、硫酸镁组、行气活血止痛膏组血清炎性因子IL-6、TNF-α、VEGF-A含量比较，差异均有统计学意义(P < 0.05); 与喜辽妥组比较，硫酸镁组和行气活血止痛膏组血清炎性因子IL-6、TNF-α、VEGF-A含量比较，差异均有统计学意义(P < 0.05); 硫酸镁组与行气活血止痛膏组血清炎性因子IL-6、TNF-α、VEGF-A水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。空白对照组炎性因子水平最低，生理盐水组炎性因子水平最高，见表 2。
表 2 兔耳静脉炎各组干预后血清炎性因子水平比较($\mathop x\limits^ - $±s)pg/mL 组别 n 血清白细胞介素-6 血清肿瘤坏死因子-α 血清血管内皮生长因子A 空白对照组 10 208.46±4.11 253.10±46.66 434.14±31.98 生理盐水组 9 253.01±7.79* 558.65±127.20* 722.90±22.60* 喜辽妥组 9 234.55±6.42*# 431.12±39.56*# 565.90±31.10*# 硫酸镁组 9 236.62±7.87*#Δ 475.91±26.55*#Δ 675.39±26.49*#Δ 行气活血止痛膏组 9 237.09±7.13*#Δ 476.38±27.22*#Δ 675.93±27.11*#Δ 与空白对照组比较, *P < 0.05; 与生理盐水组比较, #P < 0.05; 与喜辽妥组比较, ΔP < 0.05。 3. 讨论
采用20%甘露醇注射液建立兔耳缘静脉输注静脉炎模型是目前较为常用的一种方法。本研究在建立高渗药液输注静脉炎模型时参照林永乐等[4, 8-9]研究的兔耳缘静脉输注模型作为依据。本研究再次印证，采用20%甘露醇建立兔耳缘静脉输注静脉炎模型是一种较好的建模方法，实验造模成功率高达90.0%。此外，模型组干预后IL-6、TNF-α、VEGF-A水平依然高于空白对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 说明应用20%甘露醇造模方法成功。甘露醇溶液渗透压大，易结晶形成微粒，在静脉输注时要求快速滴注才能达到有效的脱水及利尿效果，因此输注过程中容易引起局部静脉及周围组织出现红肿、疼痛、血管弹性消失、闭塞、血管内皮细胞凋亡[10], 导致各类炎细胞释放[11-12], 引发静脉炎。
本研究结果显示，行气活血止痛膏在改善静脉炎的表征上与硫酸镁、喜辽妥效果无差异，但在抗炎性因子疗效上相较于喜辽妥软膏略差。研究[13]显示，硫酸镁溶液中所含的镁离子是钙离子拮抗剂，能有效地与血管平滑肌受体结合，从而抑制交感神经递质的释放，促使血管平滑肌松弛，减少局部渗出及水肿对组织的损伤。喜疗妥软膏主要成分为多磺酸基粘多糖类，具有较强抗凝血、抗炎、抗血栓、抗渗出、促进伤口愈合及缓解疼痛的功效，还具有恢复闭塞血管再灌注的作用[14]。静脉炎在中医中属“脉痹”范畴，治疗中常以活血化瘀、通行血脉中药进行治疗。本研究使用的行气活血止痛膏，主要药物成分为三棱、莪术、乳香、没药、黄连、山栀、红花、紫草、荆芥、血竭、冰片等清热、活血化淤、消肿生肌的中药。三棱中所含黄酮、皂苷、苯丙素、有机酸等化合物能改善血液循环、抗血小板聚集和抗血栓、抗炎镇痛等效用[15]。莪术块根“桂郁金”，具有活血止痛、清心凉血、利胆退黄等药效[16]。中药方剂常将三棱与莪术配伍，三棱化血之力优于莪术，莪术理气之力优于三棱，配伍使用可充分发挥其药理活性。乳香为活血止痛之常用药，所含的化学成分β-BA、乳香挥发油，具有抗凝血、保护血管内皮、消炎止痛等作用[17]。没药中所含苍术内酯、去氢假虎刺酮、t-杜松醇等化学成分具有一定体外抗炎活性[18]; 黄连素能显著抑制组织中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，从而降低组织病理损伤[19]。红花具有活血化瘀的作用[20], 其化学成分能调节IL-4的释放和降低IL-1β的表达，从而起到抗氧化、抗炎镇痛等药理活性。紫草素能改善凝血功能，降低血液炎症因子IL-1β和IL-6和氧化损伤因子的水平，抑制NF-κβ p65的表达，上调Nrf2的表达，从而起到抗血栓抗炎的作用[21]。龙血竭中含有的化学成分能发挥炎症调节、免疫调节、中枢神经系统和心血管系统保护等作用[22]。冰片作为本方剂药膏的敷料，性凉，能起到降低局部皮温、增强局部舒适感的作用。中药外敷治疗可减轻对肝、肾等脏器的损害，减少药物不良反应。
本研究结果显示，行气活血止痛膏外敷能改善输液性静脉炎症状。行气活血止痛膏在改善静脉炎的表征上与硫酸镁、喜辽妥效果无差异，但抗炎性因子的疗效差于喜辽妥软膏。行气活血止痛膏已申报院内制剂，由本院制剂室提供半成品，整个治疗及操作过程简便且客观化、标准化。行气活血止痛膏外敷局部直接用药，能够缩短药物代谢衰减过程，疗效好，经济安全，患者易于接受。
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