Etiology and prognostic indicators of pediatric acute liver failure
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摘要:目的 分析儿童急性肝衰竭（PALF）的病因及预后指标。方法 回顾性分析64例PALF患儿的临床资料，根据预后的不同将患儿分为死亡组和存活组，比较2组患儿的年龄、性别、生化指标和儿童终末期肝病模型（PELD）评分。结果 本研究PALF患儿的最常见病因为遗传代谢疾病（18例），此后依次为感染因素（13例）、药物毒副作用与中毒（8例）、血液系统疾病（4例）、自身免疫性肝病（2例）、缺血性肝病（1例），另有18例患儿病因不明；死亡组患儿总胆红素（TB）、国际标准化比值（INR）、PELD评分水平高于存活组，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平低于存活组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，GGT、TB、INR三者联合的曲线下面积为0.793（95% CI为0.684~0.903），诊断PALF预后的敏感度为0.828，特异度为0.626。结论 遗传代谢疾病是PALF的主要病因，PALF患儿出现TB、INR升高和GGT降低时提示预后不良，需尽早完善评估并及时选择合适的治疗方案。Abstract:Objective To analyze the etiology and the prognostic indicators of pediatric acute liver failure (PALF).Methods A retrospective study was performed on the data of 64 patients with PALF. The patients were then divided into survival group and death group based on their prognosis. Age, gender, biochemical indicators and pediatric of end-stage liver disease (PELD) were compared between the two groups.Results The common causes of PALF were identified as genetic and metabolic diseases (18 cases), followed by infectious diseases (13 cases), drug adverse reations and toxicity(8 cases), hematopathy (4 cases), immunologic liver diseases (2 cases), ischemic liver disease (1 case), and unclear causes (18 cases). The levels of total bilirubin (TB), international standardized ratio (INR) and PELD score in the death group were higher than those in the survival group, and the level of γ-glutamyl transpeptidase (GGT) in the death group was lower than that in the survival group (P < 0.05 or P < 0.01). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis showed that the combined area under the curve of GGT, TB and INR in combination was 0.793 (95%CI, 0.684 to 0.903), and the prognostic sensitivity and specificity of PALF diagnosis were 0.828 and 0.626, respectively.Conclusion Inherited metabolic disorders are the most common known cause of PALF. For patients with PALF, higher levels of TB, INR and lower level of GGT may indicate a poor prognosis.
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急性创伤后应激性障碍是临床常见的一种与精神障碍相关的疾病，其发病过程是人们在强烈的肉体创伤、精神创伤后产生的精神类疾病，多在创伤事件后即刻至数周内发病[1]。患者发病后常表现为抑郁、焦虑、躁狂、愤怒、绝望等精神症状，并伴有心动过速、出汗、面红等，严重影响患者的日常活动功能，并对患者的心理弹性功能、社会支持功能产生负面影响[2]。对于急性应激性障碍应给予积极有效的治疗干预，缓解患者的各项症状，提高患者的身心健康状况水平[3]。目前，对于急性应激性障碍的治疗尚无特效治疗手段，其中正念减压疗法是临床常用的一种认知行为疗法，通过一系列的干预缓解患者心理障碍，提升患者身心自主调节能力，既往用于精神障碍疾病有良好效果[4]。但随着临床应用的增多，单纯正念减压疗法对于急性应激性障碍的治疗还存在治疗周期长、显效慢等问题，难以在短期内获得满意的治疗效果，有必要联合其他治疗方式以进一步提高急性应激性障碍患者的治疗效果[5]。伏硫西汀是一种新型的抗精神障碍性疾病药物，可对5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、组胺受体发挥作用，既往在抑郁、焦虑、应激性精神障碍疾病治疗中有较好效果[6]。本研究采用伏硫西汀联合正念减压疗法治疗，从炎症损伤和氧化应激的角度尝试阐明伏硫西汀对于急性创伤后应激性障碍的作用机制，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年3月—2022年3月开滦总医院收治的118例急性创伤后应激性障碍患者，随机分为对照组和观察组，每组59例。观察组男30例、女29例，年龄18~65岁，平均(45.32±9.25)岁，体质量指数(BMI)18~27 kg/m2, 平均(23.28±2.97) kg/m2, 病程1~6个月，平均(3.87±1.03)个月，合并症包括糖尿病5例、高血压7例、高脂血症4例。对照组男28例、女31例，年龄18~65岁，平均(44.02±9.19)岁, BMI 18~27 kg/m2, 平均(23.76±2.86) kg/m2, 病程1~6个月，平均(3.96±1.12)个月，合并症包括高血压6例、糖尿病4例、高脂血症5例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: ①确诊为急性创伤后应激障碍并符合《中国精神障碍分类与诊断标准》中诊断标准[7]; ②患者年龄18~65岁; ③患者经评估无自杀倾向; ④能够配合正念减压疗法的实施; ⑤对伏硫西汀无过敏反应; ⑥患者知情并同意参与本研究; ⑦研究经过伦理学委员会和科研处审批(批件号: KYLL20200310)。排除标准: ①伴有其他精神类疾病患者; ②已经接受其他治疗方案治疗而影响本研究结果评估的患者; ③一般统计资料不完整的患者; ④因病情变化需要调整治疗方案的患者; ⑤观察指标及问卷调查结果不完整患者。
1.2 治疗方案
1.2.1 对照组
采取正念减压疗法和安慰剂治疗。①准备阶段: 指导患者平卧在治疗床上，闭目、使身体处于放松状态，在轻柔音乐背景的引导下，患者将注意力集中在身体的各个部位，嘱患者从内心去觉察和认同体内的各种感觉感受。②正念呼吸: 在安静状态下指导患者进行正念呼吸训练，感受呼吸时的气流从鼻端开始进出的过程，并用身体去感受气息在体内的游走，当患者出现各种不适感或伴有杂念、负性情绪时，引导患者不去觉察，并将注意力集中在腹部的起伏状态上。③正念冥想: 患者自主的体会脑海中浮现的各种意念、思绪、念头、情感冲动等感觉，并重点关注当下存在的心理体念，接受这些存在的各种意念，减轻各种情绪压力对于应激反应的影响。④步行冥想: 患者由治疗床起身后进行步行冥想，步行过程中嘱患者留意步行的每个动作，包括左右脚前后抬起、向前迈步、放下，并感受脚底触碰地面的感觉，培养患者对自身身体机能的感受力。⑤正念瑜伽: 训练过程中指导患者体验运动、拉伸、放松等感觉，注意协调呼吸的节奏和身体的放松状态，训练时对脑海中涌现的各种意念、冲动进行客观准确的识别。同时患者服用安慰剂，用法用量与观察组伏硫西汀用法用量相同。
1.2.2 观察组
采用伏硫西汀联合正念减压治疗，患者以氢溴酸伏硫西汀片(丹麦H. Lundbeck A/S制药公司，国药准字H20170383, 规格每片10 mg, 批号LB2067OP)口服，起始推荐剂量为每次10 mg, 每日1次，根据患者的症状反应可增加剂量至每次20 mg, 每日1次，或者降低至每次5 mg, 每日1次。2组均治疗3个月。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效比较
标准参照《国精神病临床高危综合征早期识别和干预——CSNP精神病性障碍研究联盟专家共识(2020版)》[8]: ①显效，治疗后患者的抑郁、焦虑、躁狂等精神症状及心动过速、出汗、面红等伴随症状完全消退，心理弹性、社会支持功能评分恢复至正常范围; ②有效，治疗后患者的精神症状、伴随症状有显著减轻，心理弹性、社会支持功能评分显著改善; ③无效，治疗后患者的精神症状、伴随症状、心理弹性、社会功能评分均未改善。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。
1.3.2 心理弹性评分比较
采用心理弹性量表(CD-RISC)评估患者治疗前后心理弹性功能变化情况，该量表包括坚韧性(13项)、力量(8项)、乐观性(4项)3大评分内容，每项采用5级评分法(0~4分)，总得分分别为52、32、16分，分值越高表明心理弹性功能越好[9]。
1.3.3 炎症因子指标比较
于治疗开始前、后采集空腹静脉血3 mL, 以TG18-WS台式高速离心机(长沙湘锐离心机有限公司)进行离心分离，以酶联免疫吸附试验法检测患者的钙调蛋白(CaM)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、人抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)水平，检测仪器为YT-MB96A全自动酶标分析仪(山东云唐医疗设备公司)，试剂盒由上海宝吉生物技术公司提供，将上述血清样本置于酶标板上，并以试剂盒按同等比例稀释后作为标准对照，然后将所有样品在37 ℃恒温箱中孵育, 45 min后在每孔中加入终止液100 μL, 然后以PBS缓冲液进行冲洗3次，洗涤完成后每孔加入稀释后的待检样品0.1 mL于上述已经包被的反应孔中，并在每孔中加入酶标抗体0.1 mL, 37 ℃孵育1 h, PBS缓冲液洗涤后加入TMB溶液终止反应，以上述酶标仪检测各标记物的表达水平。
1.3.4 氧化应激指标比较
上述血清学标本以荧光免疫分析法检测8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)、髓过氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平，检测仪器为VG2型化学荧光分析仪(成都斯马特科技有限公司)，试剂盒由江苏量点生物科技公司提供。
1.3.5 安全性评估
比较2组患者不良反应发生率。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0处理数据，计量数据以$ \left( {\bar x \pm s} \right)$表示，采用t检验，计数数据以[n(%)]表示，行χ2检验，检验水准α=0.05, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床疗效比较
观察组总有效率为91.53%(54/59), 高于对照组的76.27%(45/59), 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组临床疗效比较[n(%)]组别 n 显效 有效 无效 总有效 对照组 59 28(47.46) 17(28.81) 14(23.73) 45(76.27) 观察组 59 34(57.63) 20(33.90) 5(8.47) 54(91.53)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 心理弹性评分比较
治疗后，观察组CD-RISC的坚韧性、力量、乐观性评分及总分均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组心理弹性评分比较$\left( {\bar x \pm s} \right) $分 组别 时点 坚韧性 力量 乐观性 总分 对照组(n=59) 治疗前 22.09±4.98 11.78±3.11 6.28±1.89 40.15±6.09 治疗后 38.17±5.36* 24.46±4.78* 9.03±2.56* 71.66±8.06* 观察组(n=59) 治疗前 21.12±4.48 11.23±3.02 6.17±1.79 38.52±5.97 治疗后 44.38±5.99*# 28.20±3.82*# 11.22±2.89*# 83.80±9.83*# 与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 炎症因子指标水平比较
治疗后, 2组患者各项指标均有降低，且观察组患者的CaM、ACTH、TRAP水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组炎症因子指标水平比较$\left( {\bar x \pm s} \right) $ng/L 组别 时点 CaM ACTH TRAP 对照组(n=59) 治疗前 75.31±8.37 120.75±14.21 31.28±5.11 治疗后 46.81±5.96* 80.39±11.54* 18.95±3.97* 观察组(n=59) 治疗前 76.37±8.92 121.87±14.37 32.18±5.26 治疗后 39.38±5.83*# 68.27±8.31*# 14.32±3.39*# CaM: 钙调蛋白; ACTH: 促肾上腺皮质激素; TRAP: 人抗酒石酸酸性磷酸酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 氧化应激指标比较
治疗后，观察组8-OHdG、MPO水平低于对照组, GSH-Px水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组氧化应激指标比较$\left( {\bar x \pm s} \right) $U/L 组别 时点 8-OHdG MPO GSH-Px 对照组(n=59) 治疗前 64.02±7.86 120.89±13.11 56.92±6.33 治疗后 44.88±6.03* 84.23±8.92* 84.02±9.16* 观察组(n=59) 治疗前 65.22±8.74 122.33±14.32 57.38±6.29 治疗后 37.26±5.97*# 78.80±8.72*# 93.37±10.29*# 8-OHdG: 8-羟化脱氧鸟苷; MPO: 髓过氧化物酶; GSH-Px: 谷胱甘肽过氧化物酶。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 不良反应发生率比较
2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 5。
表 5 2组不良反应发生率比较[n(%)]组别 n 头晕恶心 呕吐腹泻 面部潮红 盗汗 合计 对照组 59 2(3.39) 1(1.69) 1(1.69) 1(1.69) 5(8.47) 观察组 59 2(3.39) 2(3.39) 2(3.39) 2(3.39) 8(13.56)* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
急性创伤后应激性障碍作为精神内科常见病，在临床上有较高的发病率，对其发病机制的研究[11]表明急剧、严重的创伤事件是该病发生的直接原因。深层次的原因是各种应激刺激对患者颅脑中枢神经系统的损伤刺激，并对患者的中枢神经调控的5-羟色胺、去甲肾上腺素能和多巴胺等产生影响，不能正常调控患者的精神功能，进而出现各种负性情绪的症状变化，并同时伴有一些表观症状如心动过速、出汗、面色潮红[12]。对于急性创伤后应激性障碍的治疗首选心理疗法干预，正念减压疗法是一种新型的心理认知干预疗法，通过一系列干预手段对患者进行心理认知、行为干预，具体通过正念准备、正念呼吸、正念冥想、步行冥想、正念瑜伽等措施纠正患者的不良认知行为和精神状态，对于急性应激性障碍患者的症状缓解发挥较好的作用[13]。本研究中对照组以正念减压疗法干预，患者的总有效率达到76.27%，表明正念减压疗法干预对于急性创伤后应激性障碍有一定的治疗效果，但疗效仍有可提升的空间。
本研究中观察组患者在正念减压疗法基础上增加伏硫西汀治疗，患者的总有效率有显著提升，这是因为伏硫西汀是一种较为新型的精神类疾病治疗药物，进入机体后可发挥多重的药理活性，首先可浓集于患者的中枢神经系统对去甲肾上腺素受体、5-羟色胺受体、组胺受体通路等发挥调控作用。对其作用机制的具体分析认为，伏硫西汀能够选择性作用于5-羟色胺受体，抑制机体的5-羟色胺的再摄取，并且对去甲肾上腺素的再摄取过程有阻断作用，另外还可对患者的5-羟色胺的2个亚型受体包括1A受体和3受体发挥特异性拮抗作用[14], 进一步对5-羟色胺的释放起到较强的负反馈调节作用，进而可增加5-羟色胺的释放，进而达到抗抑郁、焦虑、躁狂等精神障碍的作用[15]。另外，相关基础研究[16]表明伏硫西汀对于机体的大脑区域中的海马腹侧及前额叶皮质细胞外的多巴胺受体、去甲肾上腺素受体、乙酰胆碱受体和组胺受体水平有调控作用，进一步调控颅内的γ-氨基丁酸、谷氨酸神经元水平，从而增强患者精神障碍的治疗作用。急性创伤后应激性障碍的发病期间伴随着心理弹性功能下降，表现为患者的心理对外界压力的承受能力下降，患者的坚韧性、力量、乐观性呈现异常，本研究中观察组治疗后的CD-RISC评分高于对照组，表明伏硫西汀治疗能够提高患者的心理弹性功能。
急性创伤后应激性障碍的发生发展过程伴随着多种炎症损伤性因子水平的异常表达, CaM是存在于真核细胞中的一种能够与机体的钙离子相结合而发挥作用的小分子蛋白，相关研究[17]表明CaM在应激性障碍性疾病中呈现高表达。TRAP主要分布在机体的神经细胞和神经内分泌细胞中，当患者出现中枢神经系统紊乱和脑损伤时会导致患者体内TRAP水平升高[18]。ACTH是腺垂体分泌的多肽类激素，受到下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素和皮质醇的控制，在精神障碍性疾病患者中高表达[19]。观察组治疗后CaM、ACTH、TRAP水平低于对照组，表明伏硫西汀联合正念减压疗法能够改善应激性障碍患者的各项血清学指标，进一步证实了伏硫西汀对于该病的的良好治疗效果。
急性创伤后应激性障碍的发生过程伴随着氧化应激反应的发生，使得多种氧化应激反应指标呈现异常表达[20]。本研究中观察组治疗后8-OHdG、MPO低于对照组, GSH-Px高于对照组，表明伏硫西汀可降低机体的氧化应激水平，这是因为伏硫西汀抑制机体的5-羟色胺再摄取的同时能够通过组织黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，抑制氧自由基的产生，从而减轻氧自由基引起的氧化应激反应的上调[21]。观察组增加伏硫西汀治疗，不良反应未有显著增加，体现了伏硫西汀在治疗急性创伤后应激障碍中的良好安全性。由于研究时间的限制，本研究也存在一定的不足之处，比如在伏硫西汀治疗后对于急性创伤后应激性障碍患者远期生活质量和复发率的影响，尚未进行随访观察。
综上所述，伏硫西汀联合正念减压疗法治疗急性创伤后应激性障碍疗效良好，改善患者心理弹性，降低相关血清学指标水平，改善患者氧化应激障碍水平，治疗安全性较好。
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表 1 存活组和死亡组患儿的临床资料比较[M(P25, P75)][n(%)]
指标 存活组(n=35) 死亡组(n=29) Z/χ2 P 年龄/月 16.00(7.00, 64.00) 36.00 (6.00, 96.00) 1.569 0.123 性别 男 14(40.00) 16(55.17) 1.466 0.226 女 21(60.00) 13(44.83) TB/(μmol/L) 114.81(69.21, 180.42) 174.62(120.33, 248.82) -2.124 0.034 DB/(μmol/L) 99.53(47.64, 149.82) 125.56(78.05, 178.31) -1.369 0.171 ALT/(U/L) 648.04(98.92, 2 000.10) 322.10(92.12, 3 019.25) -0.040 0.968 AST/(U/L) 640.04(186.02, 2 064.21) 580.11(193.14, 3 695.25) -0.330 0.741 Alb/(g/L) 31.93(26.24, 37.15) 30.65(23.18, 36.58) -0.487 0.663 INR 2.35(1.99, 5.04) 4.65(2.48, 5.86) -2.327 0.020 TBA/(μmol/L) 173.81(94.03, 302.70) 143.28(68.75, 253.80) -1.328 0.184 GGT/(U/L) 87.00(65.00, 215.00) 57.00(31.50, 161.00) -2.954 0.003 Cr/(μmol/L) 18.20(15.11, 32.00) 22.10(13.05, 77.99) -0.996 0.319 PELD评分/分 20.40(18.20, 33.30) 30.60(24.70, 39.00) -2.387 0.017 TB: 总胆红素; DB: 直接胆红素; ALT: 丙氨酸转氨酶; AST: 天冬氨酸转氨酶; Alb: 白蛋白; INR: 国际化标准比值; TBA: 总胆汁酸; GGT: γ-谷氨酰转肽酶; Cr: 肌酐; PELD: 儿童终末期肝病模型。 
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表 2 相关指标的ROC曲线分析结果
指标 曲线下面积 标准误 95%CI TB 0.655 0.070 0.519~0.792 INR 0.680 0.069 0.545~0.814 GGT 0.716 0.067 0.585~0.847 TB联合INR 0.716 0.064 0.591~0.842 GGT联合INR 0.744 0.064 0.618~0.870 GGT联合TB 0.775 0.059 0.660~0.891 GGT、TB、INR联合 0.793 0.056 0.684~0.903 TB: 血清总胆红素; INR: 国际标准化比值; GGT: γ-谷氨酰转肽酶。
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表 3 相关指标对PALF预后的诊断价值
指标 截断值 敏感度 特异度 Youden指数 阳性似然比 阴性似然比 TB 171.55 0.586 0.743 0.329 2.28 0.56 INR 2.84 0.724 0.686 0.410 2.30 0.40 GGT 47.00 0.886 0.586 0.472 5.13 0.47 GGT、TB、INR联合 - 0.828 0.626 0.513 2.63 0.25 TB: 血清总胆红素; INR: 国际标准化比值; GGT: γ-谷氨酰转肽酶。
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