Inhibitory effect of astaxanthin on autophagy and apoptosis of AGS cell infected by Helicobacter pylori
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摘要:目的 探讨虾青素对幽门螺杆菌（Hp）感染AGS细胞自噬和凋亡的影响。方法 选取胃上皮细胞株AGS细胞进行Hp感染，根据虾青素的浓度分为对照组[二甲基亚砜（DMSO）处理]、10 μmol/L组、20 μmol/L组、50 μmol/L组。分组处理96 h后，采用免疫荧光标记检测细胞Hp外膜蛋白（OMP）表达，实时荧光定量PCR（qRT-PCR）检测相关基因微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）、LC3-Ⅰ、Beclin1、B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）mRNA表达，Western blot法检测细胞自噬和凋亡相关蛋白的表达，TUNEL法检测细胞凋亡情况。结果 Hp在AGS细胞质中弥散分布，Hp感染AGS细胞成功。虾青素可抑制Hp的增殖，10、20、50 μmol/L组细胞凋亡率均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Beclin1、LC3-Ⅱ与LC3-Ⅰ比值（LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ）、Bax蛋白及mRNA的表达随着虾青素浓度的增高而逐渐降低，Bcl-2蛋白及mRNA表达随着虾青素浓度的增高而逐渐升高，与对照组相比，差异有统计学意义（P < 0.01）。虾青素10、20、50 μmol/L组白细胞介素-17（IL-17）含量均低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），且随着虾青素浓度的增高，IL-17含量逐渐下降。结论 随着虾青素浓度的增高，Hp感染的AGS细胞的自噬及凋亡能力减弱。Abstract:Objective To investigate the effect of astaxanthin on autophagy and apoptosis of AGS cell infected by Helicobacter pylori (Hp).Methods The AGS cells of gastric epithelial cell line were infected by Hp. The infected cells were divided into control group[processed by dimethyl sulfoxide (DMSO)], 10 μmol/L astaxanthin group, 20 μmol/L astaxanthin group and 50 μmol/L astaxanthin group. After 96 hours of grouping, expression of outer membrane protein (OMP) of Hp of cells was detected by immunofluorescence. The mRNA expressions of microtubule associated protein 1 light chain 3-Ⅱ (LC3-Ⅱ), LC3-Ⅰ, Beclin1, B-cell lymphoma/leukemia-2 (Bcl-2) and Bcl-2 related X protein (Bax) were detected by quantitative real-time PCR (qRT-PCR). The expressions of autophagy and apoptosis related proteins were detected by Western blot, and apoptosis was detected by TUNEL.Results Hp was dispersed in AGS cytoplasm, and Hp was able to infect AGS cells successfully. Astaxanthin was able to inhibit the proliferation of Hp, and the apoptosis rates of 10, 20 and 50 μmol/L groups were significantly lower than those of the control group (P < 0.05). The protein and gene expressions of Beclin1, ratio of LC3-Ⅱ to LC3-Ⅰ (LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ) and Bax protein decreased gradually with the increase of astaxanthin concentration, while protein and gene expressions of Bcl-2 protein increased gradually with the increase of astaxanthin concentration, and there were significant differences when compared to control group (P < 0.01). The contents of interleukin-17 (IL-17) in 10, 20 and 50 μmol/L astaxanthin groups were significantly lower than that in the control group (P < 0.05), and the content of IL-17 decreased gradually with the increase of astaxanthin concentration.Conclusion With the increase of astaxanthin concentration, the autophagy and apoptosis of AGS cells infected by Hp decrease.
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Keywords:
- astaxanthin /
- Helicobacter pylori /
- gastric epithelial cell line /
- autophagy /
- apoptosis
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乳腺癌是一种较为常见的恶性肿瘤，属于激素依赖性肿瘤，孕激素、雌激素经癌细胞孕激素、雌激素受体系统促进癌细胞增殖、分化，影响垂体与其他内分泌器官分泌多肽激素，最终诱发乳腺癌[1]。内分泌治疗是一种可抑制机体雌激素分泌的治疗手段，乳腺癌患者采用内分泌治疗可抑制雌激素分泌，破坏骨代谢平衡，最终诱发骨质疏松症，影响患者的日常生活[2]。本研究分析双磷酸盐类药物联合骨化三醇在乳腺癌内分泌治疗引发骨质疏松症患者中的应用效果，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年1月—2020年1月本院收治的因乳腺癌内分泌治疗引发的骨质疏松症患者159例，按照随机数字表法分为A组、B组、C组，每组53例。A组年龄45~62岁，平均(50.83±8.07)岁，乳腺癌Ⅰ期21例, Ⅱ期32例; B组年龄44~65岁，平均(51.78±9.97)岁，乳腺癌Ⅰ期23例, Ⅱ期30例; C组年龄44~66岁，平均(52.25±10.45)岁，乳腺癌Ⅰ期25例, Ⅱ期28例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究所有患者及家属均知情，签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准。
纳入标准: ①符合《中国定量CT(QCT)骨质疏松症诊断指南(2018)》[3]中对骨质疏松症的诊断标准者，均为乳腺癌内分泌治疗所致; ②自愿参与本研究者。排除标准: ①近3个月内服用过影响骨代谢的药物者; ②有卵巢、子宫手术史者; ③心、肝、肾等重要脏器功能不全者; ④骨肿瘤者; ⑤类风湿关节炎者; ⑥存在药物禁忌证者; ⑦严重感染、免疫系统疾病者; ⑧精神障碍者; ⑨沟通障碍者。
1.2 治疗方法
3组患者均常规给予碳酸钙维生素D。A组采用骨化三醇(青岛正大海尔制药有限公司，国药准字H20030491)治疗, 0.25 μg/次, 2次/d。B组采用骨化三醇联合双磷酸盐类药物阿仑膦酸钠(Merck Sharp & Dohme Italia SPA, 国药准字C14202011827)治疗，阿仑膦酸钠70 mg/次, 1次/d, 骨化三醇用法、用量同A组。C组采用骨化三醇联合双磷酸盐类药物伊班膦酸钠(南京恒生制药有限公司，国药准字H20080347)治疗，伊班膦酸钠的首次剂量为2 mg, 追加剂量为3 mg, 静脉注射，每3个月1次，骨化三醇用法、用量同A组。3组患者均连续治疗9个月。
1.3 观察指标
1.3.1 骨代谢指标检测
选用Cobas E602型全自动电化学发光分析仪(瑞士罗氏诊断公司)，应用电化学发光法检测患者治疗前、治疗结束后1 d的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、Ⅰ型原胶原分子N-端前肽(PINP)水平。采用酶联免疫吸附试验法检测患者治疗前、治疗结束后1 d的骨碱性磷酸酶(BALP)、骨钙素(BGP)及免疫细胞因子白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，酶联免疫吸附试验法检测试剂盒及相关试剂由艾美捷科技有限公司提供。
1.3.2 关节痛评分
采用视觉模拟评分法(VAS)评价患者治疗前、治疗结束后1 d的关节静息痛、前屈后伸痛以及翻身痛，得分范围为0~10分，分数越高说明患者关节痛越剧烈。
1.3.3 骨密度检测
采用双能X线吸收法骨密度测定仪(美国GE)测量患者治疗前、治疗结束后1 d的骨密度。
1.3.4 临床疗效评价
根据患者关节痛、骨密度评价临床疗效，分为显效、有效、无效3个等级，其中治疗后关节痛消失，骨密度显著增加为显效; 治疗后关节痛缓解，骨密度无明显变化为有效; 未达到上述标准，甚至有加重的趋势为无效。总有效率=显效率+有效率。
1.3.5 不良反应
统计3组用药过程中头晕、恶心、发热、寒战等不良反应发生情况。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计软件进行分析处理。计量资料采用(x±s)描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验; 计数资料采用频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组患者治疗前后骨代谢指标水平比较
治疗后, 3组患者BALP、BGP、PINP、TRACP水平均低于治疗前，且B组、C组低于A组，C组低于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 3组患者治疗前后骨代谢指标水平比较(x±s)组别 n BALP/(IU/L) BGP/(ng/mL) PINP/(ng/mL) TRACP/(μg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 53 74.68±8.16 65.25±6.57△ 10.68±2.18 6.98±1.02△ 65.39±7.42 55.68±5.00△ 4.15±1.04 3.25±0.67△ B组 53 74.72±8.18 59.12±5.63*△ 10.72±2.15 5.01±0.98*△ 65.42±7.35 42.15±4.03*△ 4.16±1.05 2.98±0.85*△ C组 53 74.76±8.20 55.25±5.12*#△ 10.69±2.13 4.25±0.67*#△ 65.38±7.69 35.12±3.02*#△ 4.18±1.02 2.00±0.29*#△ BALP: 骨碱性磷酸酶; BGP: 骨钙素; PINP: Ⅰ型原胶原分子N-端前肽; TRACP: 抗酒石酸酸性磷酸酶。
与A组比较, * P < 0.05; 与B组比较, # P < 0.05; 与治疗前比较, △ P < 0.05。2.2 3组患者治疗前后免疫细胞因子表达水平比较
治疗后, 3组患者IL-6、TNF-α水平均低于治疗前, IL-10、TGF-β1水平高于治疗前，且B组、C组降低或升高幅度大于A组，C组降低或升高幅度大于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 3组患者治疗前后免疫细胞因子表达水平比较(x±s)ng/L 组别 n IL-6 IL-10 TGF-β1 TNF-α 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 53 125.36±12.35 110.24±11.69△ 29.35±3.15 36.45±3.89△ 5.26±1.02 6.38±1.38△ 5.86±1.02 4.56±0.98△ B组 53 125.42±12.36 92.65±10.24*△ 29.36±3.12 42.15±4.52*△ 5.24±1.06 7.45±1.69*△ 5.84±1.06 3.98±1.02*△ C组 53 125.45±12.46 80.12±8.12*#△ 29.42±3.16 46.38±5.64*#△ 5.27±1.03 8.02±2.22*#△ 5.82±1.08 3.12±0.67*#△ IL-6: 白细胞介素-6; IL-10: 白细胞介素-10; TGF-β1: 肿瘤坏死因子-β1; TGF-α: 肿瘤坏死因子-α。
与A组比较, * P < 0.05; 与B组比较, # P < 0.05; 与治疗前比较, △ P < 0.05。2.3 3组患者治疗前后关节疼痛情况比较
治疗后, 3组患者关节疼痛评分低于治疗前，且B组、C组低于A组, C组低于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 3组患者治疗前后关节疼痛情况比较(x±s)分 组别 n 静息痛 前屈后伸痛 翻身痛 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 53 5.26±1.36 3.98±1.02△ 5.38±1.68 3.52±1.22△ 6.58±2.05 3.57±1.00△ B组 53 5.29±1.35 2.35±1.00*△ 5.39±1.72 2.03±0.99*△ 6.45±2.06 2.98±0.67*△ C组 53 5.24±1.32 1.02±0.58*#△ 5.42±1.69 1.12±0.62*#△ 6.52±2.01 1.65±0.34*#△ 与A组比较, * P < 0.05; 与B组比较, # P < 0.05; 与治疗前比较, △ P < 0.05。 2.4 3组患者治疗前后骨密度比较
治疗后, 3组患者骨密度高于治疗前，且B组、C组高于A组, C组高于B组，差异，有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 3组患者治疗前后骨密度比较(x±s)g/cm2 组别 n 股骨颈 腰椎 腰椎 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 A组 53 0.60±0.21 0.73±0.12△ 0.67±0.12 0.73±0.12△ 0.70±0.11 0.76±0.15△ B组 53 0.62±0.22 0.80±0.15*△ 0.65±0.16 0.82±0.15*△ 0.71±0.12 0.82±0.10*△ C组 53 0.61±0.22 0.89±0.23*#△ 0.66±0.15 0.90±0.19*#△ 0.69±0.12 0.88±0.14*#△ 与A组比较, * P < 0.05; 与B组比较, # P < 0.05; 与治疗前比较, △ P < 0.05。 2.5 3组患者临床疗效比较
B组、C组总有效率高于A组, C组总有效率高于B组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 3组患者临床疗效比较组别 n 显效 有效 无效 总有效率/% A组 53 25 10 18 66.04 B组 53 31 12 10 82.69* C组 53 36 15 2 96.23*# 与A组比较, * P < 0.05; 与B组比较, # P < 0.05。 2.6 3组患者不良反应比较
3组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 6。
表 6 3组患者不良反应发生情况比较组别 n 头晕 恶心 发热 寒战 不良反应发生率/% A组 53 0 1 1 1 5.66 B组 53 1 1 1 2 9.43 C组 53 1 1 0 2 7.55 3. 讨论
内分泌治疗所致的骨质疏松症严重影响乳腺癌患者的日常生活，而目前并无有效的治疗方法[4-5]。研究[6-7]表明，补充维生素D可增加骨质疏松症患者骨密度，预防骨折发生，促进肠道钙的吸收，改善骨代谢异常，促进骨形成。目前，临床上已将骨化三醇应用于骨质疏松症患者的治疗中且效果理想[8]。双磷酸盐与骨具有较高的亲和力，可抑制破骨细胞溶解或者破坏骨小梁，具有减少骨吸收、减轻由骨转移所致的高钙血症、肿瘤所致的溶骨性病变以及缓解疼痛等作用[9]。双磷酸盐类药物可阻断破骨细胞增加，改善骨代谢，提高骨密度，最终改善骨质疏松症状[10]。双磷酸盐类药物包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠等，其中阿仑膦酸钠可减轻和预防骨质疏松[11]。伊班膦酸钠属于第3代双磷酸盐类药物，可抑制破骨细胞活性，促进其凋亡，改善骨代谢异常[12]。本研究结果显示，双磷酸盐类药物联合骨化三醇可在一定程度上提高乳腺癌内分泌治疗所引起的骨质疏松患者骨密度，改善患者关节痛等症状，其中以第3代双磷酸盐类药物伊班膦酸钠效果最为理想。
骨是一种具有新陈代谢功能的活组织，是成骨细胞生成、破骨细胞吸收旧骨的骨转换过程，在此过程中骨代谢生化指标具有重要的调节意义[13]。BALP、BGP、PINP、TRACP为临床上较为常用的评价骨代谢的指标，在骨类疾病发生后其水平升高[14-15]。本研究显示，双磷酸盐类药物联合骨化三醇可提高患者骨密度，改善骨代谢，以伊班膦酸钠效果最为理想。研究[16-17]发现，骨骼系统与免疫系统相关，拥有较多的共同调节因子，包括IL-6、IL-10、TGF-β1、TNF-α等，与破骨细胞增殖、分化等生物学过程相关。骨质疏松发生后IL-6、TNF-α水平升高，而IL-10、TGF-β1水平降低[18-19]。本研究发现，双磷酸盐类药物联合骨化三醇可改善免疫细胞因子异常表达，改善骨骼系统异常，以第3代双磷酸盐类药物伊班膦酸钠效果最为理想。
综上所述，双磷酸盐类药物联合骨化三醇可显著改善乳腺癌内分泌治疗引起的骨质疏松症患者的免疫功能，改善骨代谢异常，提高骨密度，其中以双磷酸盐类药物伊班膦酸钠效果最为理想。
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图 1 激光共聚焦观察Hp感染AGS细胞(放大倍数40倍)
A: 细胞核DAPI染色(蓝色); B: Hp OMP蛋白染色(绿色); C: A、B合并图; D: Hp在AGS细胞内大量增殖的完整细胞图。
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图 6 各组Beclin1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ蛋白、mRNA的表达
A: Western blot结果; B: 蛋白表达量; C: mRNA表达量。与对照组比较, **P < 0.01。
表 1 引物序列
引物名称 序列 LC3-Ⅱ 上游 5′-AAGCAACTCTGGATGGGATT-3′ 下游 5′-GCAGCCACAGGACGA AAC-3′ LC3-Ⅰ 上游 5′-GGAAGAGCACCGUGAUCAAdTdT-3′ 下游 5′-AACACGCCCGUGCCCAUGAACdTdT-3′ Beclin 1 上游 5′-AGCATTCCGTCTGACCATCA-3′ 下游 5′-ACTCAGACCCTGAGGCTCAAAG-3′ Bcl-2 上游 5′-GATACGAAGGGAGGGTGTACCA-3′ 下游 5′-CTCGGCCAGGGTGTTGAA-3′ Bax 上游 5′-CTGAAATTTATTGACAAACAGC-3′ 下游 5′-GCATCGAGAGAAGAGCAGGGACAT-3′ GAPDH 上游 5′-GCAAATTCCATGGCACCGT-3′ 下游 5′-TCGCCCCACTTGATTTTGG-3′ 
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