A systematic analysis in efficacy and safety of nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy in treatment of advanced esophageal cancer
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摘要:目的 分析尼妥珠单抗注射液联合同步放化疗治疗晚期食管癌的临床疗效。方法 检索知网、万方、维普、中国生物医学（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Wiley Online Library和谷歌学术等数据库，检索尼妥珠单抗联合同步放化疗（试验组）与同步放化疗（对照组）治疗晚期食管癌的随机对照试验（RCT）。应用RevMan5.3软件分析组间客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）以及药物的相关不良反应发生率的差异。结果 最终纳入9项研究，其中有8项为中文研究，1项为外文研究。Meta分析结果显示，试验组患者ORR、DCR显著改善且不会增高不良反应的发生率。结论 尼妥珠单抗注射液联合同步放化疗的疗效及用药安全性值得肯定，治疗过程中可能出现皮疹及血压变化，但概率较低、程度较轻。Abstract:Objective To analyze the clinical effect of nitorzumab injection combined with concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced esophageal cancer.Methods The databases such as CNKI, Wanfang, VIP, China Biology Medicine (CBM), PubMed, Cochrane Library, Wiley Online Library and Google Academic were searched. The randomized controlled trials (RCT) of nituozumab combined with concurrent chemoradiotherapy (experimental group) and concurrent chemoradiotherapy (control group) were searched. The between-group differences of objective remission rate (ORR), disease control rate (DCR) and drug-related adverse reactions were analyzed by RevMan5.3 software.Results Totally 9 studies were included, in which 8 studies were Chinese literatures and one study was foreign language literature. Meta-analysis showed that the ORR and DCR of the experimental group significantly improved and the incidence of adverse reactions was not increased.Conclusion Efficacy and safety of nituozumab injection combined with concurrent chemoradiotherapy are reliable and definite. Rash and change of blood pressure may appear in the course of treatment, but the probability and the degree are relative low.
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Keywords:
- esophageal cancer /
- nimotuzumab /
- concurrent chemoradiotherapy /
- systematic analysis
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淋巴结转移是胃癌疾病进展的重要决定因素，且无远处转移的胃癌分期根据浸润深度和淋巴结转移程度而确定[1]。预防性淋巴结清扫可在一定程度上治愈胃癌，因此术前诊断淋巴结转移是制订胃癌患者手术治疗计划的重要步骤[2]。基于胃癌诊断影像判断淋巴结转移存在一定局限性，若淋巴结转移可从原发病变状态推断出来，则可能弥补诊断成像的不确定性。列线图能够根据患者概况进行个体风险评分，进而预测事件发生概率，有助于为临床决策提供参考信息[3], 已有研究[4]基于临床病理因素等构建列线图预测早期胃癌患者淋巴结转移的可能性。随着人工智能技术的不断进步，机器学习(ML)算法被越来越广泛地应用于医学领域，其能够处理医学领域中比较高维、复杂的数据，已成为近年来的研究热点[5]。LIU W C等[6]构建了随机森林(RF)ML模型，可准确预测甲状腺癌患者的骨转移风险。另有研究[7]比较6种ML算法后建立了最佳的XGBoost模型，可预测甲状腺乳头状癌患者中心淋巴结转移风险，从而更好地确定手术范围。ML算法的潜在能力是可以提高临床工作的效率和准确性，例如可在分析数百万个临床数据后构建出预后判断、筛查和诊断模型[8]。相关研究[9]显示, ML算法模型在预测早期结直肠癌淋巴结转移方面的表现优于传统方法。本研究分析并比较4种ML算法(逻辑回归、随机森林、K-邻近算法、支持向量机)对胃癌淋巴结转移的预测效能，筛选出适用于临床工作的最优算法构建风险预测模型，以期更好地指导临床诊断和治疗决策，现报告如下。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
选取青海大学附属医院2013年12月—2020年1月收治的胃癌患者作为研究对象。纳入标准: ①接受胃癌标准D2根治术治疗者; ②术后病理学检查证实胃癌，且未发生远处器官或腹膜转移者。排除标准: ①术前接受放疗、化疗、内镜治疗者; ②既往有胃大部切除术史者; ③合并其他恶性疾病者; ④残胃癌患者; ⑤术前1个月内有输血治疗史者。
1.2 研究方法
通过医院电子病历系统收集患者的临床信息: ①基本资料，包括年龄、民族、体质量指数、高血压史、糖尿病史、白蛋白; ②临床病理特征，包括肿瘤最大径、胃肿瘤位置、大体分型、分化程度、脉管侵犯、神经侵犯、肿瘤浸润深度; ③肿瘤标志物水平，包括癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125)和甲胎蛋白(AFP)。
1.3 统计学分析
所有数据的统计学分析通过R软件(Version 4.2.3)完成。计数资料以[n(%)]描述，组间比较采用χ2检验; 正态分布的计量资料以(x±s)描述，比较采用t检验; 偏态分布的计量资料以[M(P25, P75)]描述，采用Mann-Whitney U检验。应用R软件mice包检测缺失数据，并根据变量类型构建模型，得到预测值以代替缺失值。将患者按3∶ 1比例随机分为训练集和测试集，训练集用于模型开发，测试集用于评价和验证。应用R软件caret软件包基于训练集构建4种ML算法模型，包括逻辑回归、随机森林、K-邻近算法、支持向量机模型。在训练过程中，对每个模型进行10折交叉验证，以保持模型的稳定性。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，比较4种ML算法模型的曲线下面积(AUC)、准确度、灵敏度和特异度，筛选出最优算法模型并以列线图展示。绘制ROC曲线、校准曲线和决策曲线，对列线图模型的预测效能进行评价。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床资料分析
根据纳入标准和排除标准，本研究共收集531例患者的临床资料，按3∶ 1比例将患者随机分为训练集399例和测试集132例。训练集中, 216例患者出现淋巴结转移，转移率为54.1%; 测试集中, 72例患者出现淋巴结转移，转移率为54.5%。训练集与测试集患者的临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 训练集与测试集患者临床资料比较[n(%)][M(P25, P75)]临床资料 分类 训练集(n=399) 测试集(n=132) χ2/Z P 性别 男 312(78.2) 102(77.3) 0.049 0.825 女 87(21.8) 30(22.7) 年龄/岁 58.0(50.0, 63.5) 59.0(50.5, 64.0) -0.650 0.516 民族 汉族 304(76.2) 106(80.3) 2.365 0.500 回族 42(10.5) 8(6.1) 藏族 37(9.3) 13(9.8) 其他 16(4.0) 5(3.8) 体质量指数/(kg/m2) 22.5(20.4, 24.9) 22.5(20.7, 24.9) -0.086 0.932 高血压 否 348(87.2) 116(87.9) 0.039 3 0.843 是 51(12.8) 16(12.1) 糖尿病 否 382(95.7) 121(91.7) 3.294 0.070 是 17(4.3) 11(8.3) 白蛋白/(g/L) 39.3(36.8, 41.9) 39.3(36.7, 41.5) -0.684 0.494 肿瘤标志物 AFP/(ng/mL) 2.2(1.7, 3.1) 2.3(1.6, 3.3) -0.106 0.916 CEA/(ng/mL) 2.0(1.3, 3.5) 2.2(1.4, 3.7) -1.169 0.242 CA125/(U/mL) 11.0(8.1, 16.4) 11.1(8.4, 14.6) -0.461 0.645 CA199/(U/mL) 7.2(3.3, 18.4) 9.8(3.2, 24.7) -1.524 0.127 肿瘤直径 < 2 cm 40(10.0) 10(7.6) 0.698 0.404 ≥2 cm 359(90.0) 122(92.4) 肿瘤位置 胃上部1/3 93(23.3) 40(30.3) 2.590 0.274 胃中部1/3 282(70.7) 85(64.4) 胃下部1/3 24(6.0) 7(5.3) 大体分型 溃疡型 350(87.7) 115(87.1) 1.355 0.508 隆起型 30(7.5) 13(9.8) 浸润型 19(4.8) 4(3.0) 分化程度 高分化 29(7.3) 17(12.9) 4.803 0.091 中分化 221(55.4) 63(47.7) 低分化 149(37.3) 52(39.4) 脉管侵犯 否 148(37.1) 53(40.2) 0.394 0.530 是 251(62.9) 79(59.8) 神经侵犯 否 174(43.6) 64(48.5) 0.953 0.329 是 225(56.4) 68(51.5) T分期 T1a期 13(3.3) 6(4.5) 5.143 0.273 T1b期 5(1.3) 4(3.0) T2期 122(30.6) 44(33.3) T3期 32(8.0) 5(3.8) T4期 227(56.9) 73(55.3) 淋巴结转移 否 183(45.9) 60(45.5) 0.006 0.935 是 216(54.1) 72(54.5) AFP: 甲胎蛋白; CEA: 癌胚抗原; CA125: 糖类抗原125; CA199: 糖类抗原199。 根据是否出现淋巴结转移，将531例患者分为淋巴结转移组288例与无淋巴结转移组243例。淋巴结转移组的CA125、大体分型、脉管侵犯、神经侵犯和T分期情况与无淋巴结组比较，差异均有统计学意义(P < 0.05), 故将这5个指标作为特征选择变量，见表 2。
表 2 无淋巴结转移组与淋巴结转移组患者临床资料比较[n(%)][M(P25, P75)]特征 分类 无淋巴结转移组(n=243) 淋巴结转移组(n=288) χ2/Z P 性别 男 192(79.0) 222(77.1) 0.285 0.593 女 51(21.0) 66(22.9) 年龄/岁 58.0(50.0, 63.0) 59.0(50.0, 64.0) -0.593 0.553 民族 汉族 195(80.2) 215(74.7) 2.370 0.499 回族 20(8.2) 30(10.4) 藏族 20(8.2) 30(10.4) 其他 8(3.3) 13(4.5) 体质量指数/(kg/m2) 22.4(20.7, 24.7) 22.5(20.2, 25.0) -0.189 0.850 高血压 否 213(87.7) 251(87.2) 0.030 0.862 是 30(12.3) 37(12.8) 糖尿病 否 231(95.1) 272(94.4) 0.101 0.751 是 12(4.9) 16(5.6) 白蛋白/(g/L) 39.4(36.8, 41.5) 39.3(36.6, 42.1) -0.065 0.948 肿瘤标志物 AFP/(ng/mL) 2.3(1.8, 3.2) 2.2(1.6, 3.0) -1.219 0.223 CEA/(ng/mL) 2.0(1.3, 3.1) 2.0(1.3, 4.0) -1.328 0.184 CA125/(U/mL) 10.5(7.8, 14.3) 11.4(8.4, 17.0) -2.385 0.017 CA199/(U/mL) 7.3(3.3, 14.4) 9.2(3.2, 28.3) -1.927 0.054 肿瘤直径 < 2 cm 29(11.9) 21(7.3) 3.330 0.068 ≥2 cm 214(88.1) 267(92.7) 肿瘤位置 胃上部1/3 59(24.3) 74(25.7) 0.203 0.903 胃中部1/3 169(69.5) 198(68.8) 胃下部1/3 15(6.2) 16(5.6) 大体分型 溃疡型 216(88.9) 249(86.5) 8.582 0.014 隆起型 23(9.5) 20(6.9) 浸润型 4(1.6) 19(6.6) 分化程度 高分化 24(9.9) 22(7.6) 1.318 0.517 中分化 132(54.3) 152(52.8) 低分化 87(35.8) 114(39.6) 脉管侵犯 否 139(57.2) 62(21.5) 71.299 < 0.001 是 104(42.8) 226(78.5) 神经侵犯 否 140(57.6) 98(34.0) 29.644 < 0.001 是 103(42.4) 190(66.0) T分期 T1a期 16(6.6) 3(1.0) 41.015 < 0.001 T1b期 6(2.5) 3(1.0) T2期 100(41.2) 66(22.9) T3期 16(6.6) 21(7.3) T4期 105(43.2) 195(67.7) 2.2 变量相关性分析和ML算法的训练与测试
采用Spearman相关性检验对5个特征选择变量进行分析，相关系数的绝对值>0.5表示存在强相关。热图结果显示，变量之间无显著相关性，不太可能存在多重共线性，见图 1。训练集纳入特征选择变量用于构建模型，测试集用于验证模型，并采用10折交叉验证，以保持模型的稳定性。每种算法模型在训练集中的混淆矩阵和ROC曲线见图 2，每种算法模型在测试集中的混淆矩阵和ROC曲线见图 3。各算法模型的准确度、灵敏度和AUC见表 3, 其中随机森林算法模型显示出最优的预测性能。
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图 2 不同算法模型在训练集中的混淆矩阵和ROC曲线A: 逻辑回归模型的混淆矩阵; B: 随机森林模型的混淆矩阵; C: K-邻近算法模型的混淆矩阵; D: 支持向量机模型的混淆矩阵; E: 逻辑回归模型的ROC曲线; F: 随机森林模型的ROC曲线; G: K-邻近算法模型的ROC曲线; H: 支持向量机模型的ROC曲线。![]()
图 3 不同算法模型在测试集中的混淆矩阵和ROC曲线A: 逻辑回归模型的混淆矩阵; B: 随机森林模型的混淆矩阵; C: K-邻近算法模型的混淆矩阵; D: 支持向量机模型的混淆矩阵; E: 逻辑回归模型的ROC曲线; F: 随机森林模型的ROC曲线; G: K-邻近算法模型的ROC曲线; H: 支持向量机模型的ROC曲线。表 3 不同机器学习算法模型在训练集和测试集中的预测效能数据集 模型 准确度/% 灵敏度/% 特异度/% AUC 训练集 逻辑回归模型 69.2 60.7 76.4 0.727 随机森林模型 72.7 69.9 75.0 0.803 K-邻近算法模型 68.9 58.5 77.8 0.772 支持向量机模型 71.9 64.5 78.2 0.792 测试集 逻辑回归模型 71.9 66.7 76.4 0.766 随机森林模型 64.4 66.7 62.5 0.751 K-邻近算法模型 58.3 48.3 66.7 0.612 支持向量机模型 60.6 55.0 65.3 0.637 2.3 变量重要性排序
变量重要性排序结果显示，虽然4种ML算法模型的变量重要性排名不同，但脉管侵犯和T分期在各模型中均排名前列，提示其可能对胃癌淋巴结转移具有更重要的预测作用; 最优的随机森林模型中，重要性排序前3位的变量分别为CA125、脉管侵犯和T分期(T2分期)，见图 4。
2.4 列线图模型的构建与评价
将有无淋巴结转移作为因变量，将随机森林模型中变量重要性排名前3位的CA125、脉管侵犯和T分期作为自变量，构建列线图模型(图 5)，该列线图模型可简单直观地预测胃癌患者的淋巴结转移风险。
ROC曲线分析结果显示，列线图模型在训练集和测试集中预测胃癌患者淋巴结转移风险的AUC分别为0.721和0.776, 提示该模型具有良好的区分能力，见图 6。校准曲线分析结果显示，列线图模型的校准能力(拟合效果)在训练集和测试集中均较好，见图 7A、7B。决策曲线分析结果显示，当模型的阈值概率为20%~80%时，其超过了“全”和“无”线，提示该模型的净收益较好，表明该列线图模型可用于临床决策，见图 7C、7D。
3. 讨论
2020年世界卫生组织全球癌症统计数据显示，胃癌的发病率和致死率分别在全球排名第5位和第4位，严重威胁人类身心健康[10]。手术是所有可切除胃癌的标准治疗方法，其中根治性胃切除术与淋巴结切除术是目前公认的最合适的手术治疗方法[11]。良好的筛查程序有利于早期确诊胃癌，而胃癌通过淋巴管向区域淋巴结扩散，因此淋巴结受累情况具有重要的预后价值[12-13]。
目前，胃癌淋巴结转移已被证实与肿瘤浸润深度、病理学类型、淋巴管侵犯、脉管侵犯相关[14]。本研究基于单因素分析，筛选出胃癌淋巴结转移的特征选择变量分别为CA125、大体病理分型、脉管侵犯、神经侵犯、T分期，与上述研究[14]结论基本一致。近年来有研究[15-16]基于早期胃癌患者发生淋巴结转移的危险因素(肿瘤大小、肿瘤分级、浸润深度、神经浸润和溃疡)建立预测模型，然而由于数据的复杂性和大规模以及模型计算方法之间的差异，这些因素在预测模型和预测性能中的重要性存在显著差异。本研究从年龄、民族、体质量指数、高血压史、糖尿病史、白蛋白、肿瘤直径、胃肿瘤位置、大体分型、分化程度、脉管侵犯、神经侵犯、肿瘤浸润深度、CEA、CA199、CA125和AFP等指标中筛选预测变量，这些指标来源于患者基本资料、肿瘤临床病理特征和实验室生物标志物，在临床实践中很容易收集。
传统的统计方法大多基于参数回归模型，该模型需假设变量与结果之间存在线性关系[17-18]，然而大多数变量与结果之间不仅仅是线性相关的。随着人工智能技术的快速发展, ML算法在肿瘤诊断和预后评估中发挥着越来越重要的作用。ML算法具有许多优点，包括可防止过拟合和处理不平衡数据。本研究基于AUC、准确度、灵敏度、特异度等综合比较了4种ML算法模型的性能，最终确定随机森林模型为最优算法模型。随机森林由许多决策树组成，每棵决策树具有树状结构特征，该算法可处理具有许多预测变量的数据集，且预测性能较好，当用于预测建模时，其还可以获得变量的重要性排序[19]。本研究随机森林算法的变量重要性排序结果提示, CA125、脉管侵犯和较高的T分期是胃癌淋巴结转移的关键。CA125为肿瘤非特异性抗原，其表达水平与胃癌的TNM分期、肿瘤直径和淋巴结转移有关[20]。本研究通过纳入特征选择变量使ML算法的特征具备良好的差异性和较低的特征间相关性[21], 不仅可提升ML算法的性能，还可用最优算法构建出有价值的诊断模型，使其更具可解释性。与传统的统计方法相比，ML算法具有基于数据的适应能力和自我改进能力，能够更加准确地进行预测。在今后的研究中，研究者可将更多的因子组合纳入ML算法模型，从而为临床探寻疾病影响因素和设计ML算法预测模型提供新的解决思路。
综上所述，本研究基于真实世界临床数据构建4种ML算法模型，其中随机森林模型为最优ML算法模型，进一步基于随机森林模型中变量重要性排名构建列线图模型，该模型可良好地预测胃癌患者淋巴结转移风险，从而帮助临床医师更加准确及时地制订胃癌患者的手术及治疗计划。本研究局限性包括: ①本研究纳入样本数量较少，导致ML算法存在一定局限性; ②本研究为回顾性研究，样本选择可能存在偏差; ③本研究未区分早期及进展期胃癌患者，列线图模型对不同分期胃癌患者淋巴结转移风险的预测效能可能存在差异。
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表 1 纳入文献的基本特征
文献 例数 年龄/岁 干预方式 结局 Jadad评分/分 试验组 对照组 试验组 对照组 RAMOS-SUZARTE M等(2012) 33 30 18~75 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(PF方案: DDP+5-FU) 放化疗(PF方案: DDP+5-FU) a b f gh i j k l 3 傅国林(2017) 40 40 31~76 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(TP方案: DXT+DDP) 放化疗(TP方案: DXT+DDP) a b fg i k 4 侯小霞等(2019) 39 39 18~75 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(TP方案: PXT+DDP) 放化疗(TP方案: PXT+DDP) a b f gh i j 3 刘慧娟等(2015) 46 46 45~78 NIM(剂量未标明)联合放化疗(TP方案: DXT+DDP) 放化疗(TP方案: DXT+DDP) a f g i 3 周云(2017) 20 20 47~64 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(PF方案: LBP+5-FU) 放化疗(PF方案: LBP+5-FU) a b f g i 3 张云霞等(2018) 20 20 34~70 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(TP方案: PXT + DDP) 放化疗(PF方案: DDP+5-FU) a b h l m 3 李明耀等(2018) 40 40 48~64 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(TP方案: DXT+DDP) 放化疗(TP方案: DXT+DDP) a b c d f i 3 陈玉兰等(2016) 32 32 39~68 尼妥珠单抗100 mg联合放化疗(P方案: NDP) 放化疗(P方案: NDP) a b c d e f h i k 3 黄丹丹等(2012) 22 29 35~70 尼妥珠单抗200 mg联合放化疗(TP方案: DXT+DDP) 放化疗(TP方案: DXT+DDP) a b c f g i 3 DDP: 顺铂; 5-FU: 5-氟尿嘧啶; DXT: 多西紫杉醇; PXT: 紫杉醇; LBP: 洛铂; NDP: 奈达铂。
a表示客观有效率, b表示疾病控制率, c表示1年生存率, d表示2年生存率, e表示3年生存率, f表示放射性食管炎, g表示放射性肺炎, h表示胃肠道反应, i表示血液毒性, j表示神经毒性, k表示皮肤过敏, l表示发热, m表示低血压。
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