Effect observation of recombinant human erythropoietin combined with iron sucrose in treatment of anemia patients with maintenance hemodialysis
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摘要: 目的 探讨重组人促红素联合蔗糖铁治疗维持性血液透析贫血患者的临床效果。 方法 选取维持性血液透析贫血患者64例,随机分为对照组和观察组,每组32例。对照组采用蔗糖铁治疗,观察组在对照组基础上加用重组人促红素治疗。2组均连续治疗8周,比较2组临床效果,治疗前后红细胞参数、铁代谢指标、炎症指标以及不良反应发生情况。 结果 观察组总有效率为84.38%, 高于对照组的65.63%, 差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后红细胞压积(Hct)、血红蛋白(Hb)、转铁蛋白饱和度(TSAT)及铁蛋白(SF)水平均高于治疗前,且观察组上述指标均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗期间均未发生明显的不良反应。 结论 重组人促红素联合蔗糖铁治疗维持性血液透析贫血患者可获得显著的治疗效果,有效改善患者铁代谢情况,促进红细胞代谢,降低机体炎症因子水平。Abstract: Objective To investigate the clinical effect of recombinant human erythropoietin combined with iron sucrose in treatment of anemia patients with maintenance hemodialysis. Methods Totally 64 anemia patients with maintenance hemodialysis were selected and randomly divided into control group and observation group, with 32 cases in each group. The control group was treated with iron sucrose, while the observation group was treated with recombinant human erythropoietin on the basis of the control group. Both groups were treated for 8 weeks. The clinical effect, the red blood cell parameters, iron metabolism indexes and inflammation indexes before and after treatment as well as adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the observation group was 84.38%, which was significantly higher than 65.63% of the control group(P<0.05). After treatment, levels of hematocrit(Hct), hemoglobin(Hb), transferrin saturation(TSAT)and ferritin(SF)in both groups were significantly higher than those before treatment, and the indexes mentioned above in the observation group were significantly higher than those in the control group(P<0.05). After treatment, the levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6)and high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP)in the observation group were significantly lower than those in the control group(P<0.05). No obvious adverse reactions were found in both groups during the treatment. Conclusion Recombinant human erythropoietin combined with iron sucrose is effective in treatment of anemia patients with maintenance hemodialysis, which can improve the iron metabolism of patients, promote the metabolism of red blood cells, and reduce the levels of - inflammatory factors.
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近年来，随着人们生活水平的提高，血尿酸(SUA)水平、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率以及心脑血管疾病患病率均呈逐步升高的趋势。SUA是人体嘌呤代谢的产物，而高尿酸血症(HUA)是因代谢异常导致的常见的代谢性疾病，目前其患病率呈年轻化、普遍化的趋势。研究[1]显示SUA升高与NAFLD发病风险呈正相关。目前，研究[2]比较认可的NAFLD发病机制是“二次打击”学说，其中HUA被认为是导致NAFLD发生的重要原因。SUA水平的升高亦可增加心脑血管疾病的患病风险[3]。颈动脉粥样硬化(CAS)是颈内动脉病变的病理基础，与心脑血管疾病的发生、发展密切相关，是无症状患者心脑血管疾病风险的有效预后评估指标[4]。本研究探讨中青年人群中不同SUA水平对NAFLD及CAS的影响，分析SUA水平在NAFLD及CAS发生、发展中的作用，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年3—6月参加健康体检的在职职工1 274例为研究对象，其中男932例，女342例，年龄22~64岁，平均(38.61±10.45)岁。纳入标准: 有完整实验室检测数据及肝脏和颈动脉超声检查报告者。排除标准: ①合并酒精性肝病、病毒性肝炎或其他导致脂肪肝的慢性肝脏疾病者; ②合并甲状腺功能减退、库欣氏综合征、药物(胺碘酮、糖皮质激素)使用等可导致脂肪肝的患者; ③合并严重的肝功能不全、肾功能不全、心脏疾病、肺脏疾病者; ④合并肝脏及其他系统恶性肿瘤者; ⑤合并其他影响全身代谢状态的情况，如妊娠、哺乳等者; ⑥数据不完整者。
1.2 研究方法
收集患者的一般检查资料(身高、体质量、血压)、实验室检查指标[空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂4项、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等]、仪器检查结果(心电图、腹部超声、颈部血管超声)。
1.3 诊断标准
① HUA: SUA≥420 μmol/L[5]。② FBG升高: FBG≥6.1 mmol/L; HbA1c升高: HbA1c≥6.5%[6]。③血脂异常: 总胆固醇(TC)≥5.2 mmol/L, 甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L, 高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≤1.0 mmol/L, 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L, 存在其中任意1项即为脂代谢异常[7]。④ NAFLD诊断标准: 符合中华医学会肝脏病学分会2010年修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[8]标准。⑤颈部血管超声诊断标准: 颈动脉内膜中层厚度(CIMT)≥1.0 mm为内膜增厚; 颈动脉斑块: CIMT≥1.5 mm, 或血流充盈缺损。若受检者同时存在斑块和内膜增厚，仅统计斑块，不再统计内膜增厚。颈动脉粥样硬化: 存在颈部血管斑块和(或)CIMT≥1.0 mm[9]。
1.4 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示; 计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验; 相关性分析采用Spearman相关分析; 危险因素分析采用多因素Logistic回归分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 SUA水平与性别、年龄的关系
除60~64岁年龄组外，其他各年龄段男性SUA水平均高于女性，差异有统计学意义(P < 0.01), 其中男性SUA水平随年龄增长呈递减趋势，女性SUA水平随年龄增长而呈递增趋势。见表 1。
表 1 SUA与性别、年龄的关系(x±s)年龄段 男性 女性 n SUA/(μmol/L) n SUA/(μmol/L) ≤40岁 511 416.64±78.02** 218 296.65±62.48 41~49岁 204 409.64±78.77** 94 271.57±53.11 50~59岁 214 398.91±82.93** 27 314.44±77.45 60~64岁 3 395.67±58.05 3 328.00±28.62 合计 932 410.97±79.50** 342 291.44±62.41 与女性比较, **P < 0.01。 2.2 不同性别受检者各年龄段HUA检出率比较
1 274例受检者共检出HUA 453例，总检出率为35.56%; 男性HUA总检出率为43.56%, 女性HUA总检出率为13.74%, 差异有统计学意义(P < 0.01); 各年龄段男性HUA检出率均高于女性，其中≤40岁、41~49岁的男性与女性HUA检出率差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 2。
表 2 不同性别各年龄段的HUA检出率[n(%)]年龄段 男性 女性 n 检出 n 检出 ≤40岁 511 229(44.81)** 218 37(16.97) 41~49岁 204 90(44.12)** 94 3(3.19) 50~59岁 214 85(39.72) 27 7(25.93) 60~64岁 3 2(66.67) 3 0 合计 932 406(43.56)** 342 47(13.74) 与女性比较, **P < 0.01。 2.3 SUA水平与实验室相关指标的关系
SUA水平与FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C呈显著正相关(r=0.113、0.092、0.130、0.431、0.202, P≤0.001)，与HDL-C呈显著负相关(r=-0.365, P < 0.001)。
2.4 按照四分位分组的SUA水平与实验室相关指标的比较
进一步按照SUA水平四分位进行分组，发现Q1~Q4组中男性和女性人群随着SUA水平的升高, TC、TG、HDL-C、LDL-C逐渐趋向异常，特别是Q4组与Q1组的差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3、表 4。
表 3 男性不同SUA水平与实验室相关指标的比较(x±s)指标 Q1组(n=234) Q2组(n=233) Q3组(n=234) Q4组(n=231) 血尿酸四分位间距/(μmol/L) 147.00~356.00 357.00~407.00 408.00~458.00 459.00~800.00 血尿酸/(μmol/L) 316.41±35.69 381.04±14.77 432.85±15.20 514.78±50.22 年龄/岁 40.85±11.49 38.98±11.06 38.38±11.33 38.22±10.54 空腹血糖/(mmol/L) 5.50±1.75 5.14±0.89* 5.28±1.20 5.28±1.06 糖化血红蛋白/% 5.43±0.96 5.25±0.54 5.37±0.70 5.35±0.77 总胆固醇/(mmol/L) 4.87±1.00 5.03±0.91 5.06±0.98 5.28±0.92**# 甘油三酯/(mmol/L) 1.42±1.06 1.58±1.38 1.70±1.12* 2.21±1.76**##△△ 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.22±0.25 1.25±0.27 1.20±0.25 1.15±0.22**## 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 3.20±0.73 3.29±0.68 3.35±0.74 3.53±0.68**##△ 与Q1组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与Q2组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01; 与Q3组比较, △P < 0.05, △△P < 0.01。 表 4 女性不同SUA水平与实验室相关指标的比较(x±s)指标 Q1组(n=89) Q2组(n=83) Q3组(n=85) Q4组(n=85) 血尿酸四分位间距/(μmol/L) 145.00~251.00 252.00~284.00 285.00~323.00 324.00~575.00 血尿酸/(μmol/L) 222.49±24.53 266.29±9.19 304.11±11.69 375.51±44.60 年龄/岁 38.10±7.00 36.37±6.62 38.35±9.41 36.15±9.12 空腹血糖/(mmol/L) 4.89±0.34 4.96±0.36 4.91±0.43 5.17±0.87* 糖化血红蛋白/% 5.10±0.32 5.16±0.26 5.18±0.23 5.24±0.49 总胆固醇/(mmol/L) 4.78±0.88 5.11±0.83 5.04±1.10 5.21±1.09* 甘油三酯/(mmol/L) 0.83±0.32 0.93±0.50 0.95±0.47 1.53±1.49**##△△ 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.56±0.33 1.58±0.29 1.58±0.31 1.36±0.29**##△△ 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.96±0.62 3.24±0.61* 3.17±0.89 3.38±0.72** 与Q1组比较, *P < 0.05, **P < 0.01; 与Q2组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01; 与Q3组比较, △P < 0.05, △△P < 0.01。 2.5 不同SUA水平与血糖、脂肪代谢异常、NAFLD和CAS的相关性
男性中FBS升高比率、脂肪代谢异常比率、NAFLD检出率和CAS检出率分别为10.62%、40.02%、55.69%、13.52%, 女性中分别为2.92%、15.79%、17.25%、1.75%。多因素Logistic回归分析显示，随着SUA水平的升高，脂代谢异常、NAFLD、CAS的发生风险均增高，除男性CAS组外，脂代谢异常、NAFLD、CAS发生风险都是Q4组最高。
校正其他因素后，以Q1组为参照组，男性Q4组的脂代谢异常和NAFLD患病风险分别增加221.5%(OR=3.215, 95%CI为2.154~4.798)、216.3%(OR=3.163, 95%CI为1.999~5.005), 男性Q3组的CAS患病风险增加87.9%(OR=1.879, 95%CI为1.031~3.426); 女性Q4组的脂代谢异常患病风险增加169.8%(OR=2.698, 95%CI为1.105~6.587)。见表 5、表 6。
表 5 不同SUA水平与血糖、脂肪代谢异常的相关性性别 分布 FBG升高组 脂代谢异常组 [n(%)] OR(95%CI) [n(%)] OR(95%CI) 男性 Q1(n=234) 37(15.81) 1 74(31.62) 1 Q2(n=233) 17(7.30) 0.400(0.205~0.781) 80(34.33) 1.349(0.901~2.021) Q3(n=234) 24(10.26) 0.588(0.315~1.099) 93(39.74) 1.661(1.114~2.477) Q4(n=231) 21(9.09) 0.393(0.197~0.782) 126(54.55) 3.215(2.154~4.798) 女性 Q1(n=89) 10(11.24) 1 10(11.24) 1 Q2(n=83) 0 — 9(10.84) 1.021(0.378~2.761) Q3(n=85) 0 — 14(16.47) 1.474(0.593~3.666) Q4(n=85) 0 — 21(24.71) 2.698(1.105~6.587) FBG升高组校正了年龄、TC、TG、HDL-C、LDL-C; 脂代谢异常组校正了年龄、FBG、HbA1c。 表 6 不同SUA水平与NAFLD、CAS的相关性性别 分布 NAFLD组 CAS组 [n(%)] OR(95%CI) [n(%)] OR(95%CI) 男性 Q1(n=234) 102(43.59) 1 35(14.96) 1 Q2(n=233) 116(49.79) 1.491(0.976~2.276) 26(11.16) 0.964(0.513~1.810) Q3(n=234) 134(57.26) 1.892(1.234~2.900) 39(16.67) 1.879(1.031~3.426) Q4(n=231) 167(72.29) 3.163(1.999~5.005) 26(11.26) 1.134(0.585~2.199) 女性 Q1(n=89) 6(6.74) 1 1(1.12) 1 Q2(n=83) 9(10.84) 1.262(0.390~4.082) 0 — Q3(n=85) 15(17.65) 2.566(0.876~7.516) 2(2.35) 1.728(0.136~21.961) Q4(n=85) 29(34.12) 2.808(0.941~8.378) 3(3.53) 3.844(0.220~67.265) NAFLD组、CAS组均校正了年龄、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C。 3. 讨论
SUA水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响，目前中国HUA呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内陆的发展趋势[5, 10]。本研究中，年龄低于60岁的患者中，男性SUA水平高于女性，其中男性中≤40岁患者的SUA水平最高，女性SUA则随年龄增长而逐渐上升。HUA总检出率为35.56%, 各年龄段的男性HUA的患病风险均高于女性，其原因可能与中青年女性雌激素水平较高有关，而雌激素有促进SUA排泄的相关作用，从而导致男性SUA水平高于女性[11]。
本研究发现SUA水平与TC、TG、LDL-C呈显著正相关，与HDL-C呈显著负相关。进一步按照SUA水平四分位进行分组，随着SUA水平的升高, TC、TG、HDL-C、LDL-C逐渐趋向异常，特别是Q4组与Q1组的差异性较大。多因素Logistic回归分析显示，随着SUA水平的升高，脂代谢异常、NAFLD的患病风险明显增高，以Q1组为参照组，男性Q4组的脂代谢异常和NAFLD患病风险分别增加221.5%、216.3%, 女性Q4组脂代谢异常患病风险增加169.8%。
研究[12]显示, SUA水平升高可抑制脂蛋白脂肪酶的活性，加重了脂代谢异常。SUA水平升高与NAFLD发病风险呈正相关，即使对性别、年龄及其他代谢相关指标进行了校正，这种关系仍然存在[1]。正常范围内的SUA水平升高也可能是NAFLD的独立危险因素[13]。SUA水平的升高会加重胰岛素抵抗，增强炎症反应，促进线粒体和内质网的氧化应激，诱导果糖代谢，这或许是增加NAFLD发生及进展风险的可能机制[14]。此外, SUA水平升高可直接引发脂肪酸合成酶和乙酰辅酶A羧化酶1的高表达，导致脂肪的生成并在肝部堆积[15]。
研究[5]显示, SUA水平与心脑血管疾病危险因素及心脑血管疾病密切相关。HUA是多种心血管危险因素及相关疾病(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件等)的独立危险因素。本研究多因素Logistic回归分析显示，随着SUA水平的升高，男性Q3组的CAS患病风险增加87.9%。鉴于女性统计数据较少，其结论需要在后续研究中进一步验证。SUA水平升高引起CAS患病风险增加的可能机制[16-17]有: ①高尿酸可以减少一氧化氮的产生并降低其生物利用率，促进活性氧的产生，导致内皮细胞功能障碍; ②高尿酸可以导致多种炎症因子的释放，促进炎症反应; ③高尿酸可以引发低密度脂蛋白氧化; ④高尿酸可促进血管平滑肌细胞增殖，导致血管内膜增生。上述作用都可以促进动脉粥样硬化的形成。
研究[18-19]认为NAFLD在有代谢综合征的人群中患病率高，可能与心脑血管疾病有共同的危险因素。在临床上, NAFLD更倾向于合并肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血脂异常和高血压等心脑血管疾病危险因素的患者，而且NAFLD患者最常见的死亡原因是心血管疾病相关死亡[20]。本研究中，中青年男性的NAFLD患病风险高于CAS, 可能与研究对象以中青年为主以及病程相对较短而不足以形成CAS有关。研究[21-23]报道SUA与糖代谢密切相关，本研究也发现SUA水平与FBG、HbA1c呈正相关。进一步按照SUA水平四分位进行分组，发现随着SUA水平的升高，中青年女性FBG有升高, HbA1c亦轻度升高; 男性则表现为FBG、HbA1c均在较高水平，较女性明显增高，而生活方式不良可能是主要原因，而不同SUA水平与糖代谢的相互影响并不显著。本研究为回顾性横断面研究，未将SUA水平结合年龄、病程等对NAFLD及CAS的发病关系进行纵向分层研究，后续研究中需加强。
综上所述，中青年人群SUA水平与FBG、脂代谢异常、NAFLD和CAS患病率均显著相关，且男性患病风险显著高于女性。中青年男性是防治NAFLD和早期CAS的重点人群，需做好健康宣教，督促其改善生活方式，指导其积极、有效地开展健康管理。
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