Role of resveratrol in promoting cell proliferation of rats with ovariectomized osteoporosis
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摘要: 目的 构建绝经后骨质疏松症(PMOP)大鼠模型,探讨白藜芦醇(RES)在PMOP中的促细胞增殖作用。 方法 将80只清洁级SD大鼠随机分为对照组、PMOP组、RES低剂量组(60 mg/kg)、RES中剂量组(80 mg/kg)、RES高剂量组(100 mg/kg), 每组16只。大鼠行双侧卵巢摘除术,术后1周给予RES预防性治疗,每月称重体质量。24周后心脏采血处死,取双侧股骨,采用骨密度仪测量骨密度变化,通过逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测骨组织中p53和Cyclin-D1水平的变化, Western blot检测各组大鼠Notch-1蛋白表达情况。 结果 PMOP组大鼠股骨和椎骨的骨密度降低, RES不同剂量组大鼠股骨和椎骨的骨密度较 PMOP组升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比, PMOP组p53和Cyclin-D1的mRNA转录水平显著增高, RES不同剂量组的Cyclin-D1的mRNA转录水平较PMOP组升高,而p53的mRNA转录水平降低,差异均有统计学意义(P<0.05)。Western blot结果显示, PMOP组的Notch-1表达水平显著抑制, RES不同剂量组Notch-1蛋白表达较PMOP组升高,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 RES调控Notch-1信号通路来促进骨组织中的细胞增殖,发挥拮抗骨质疏松症的作用。
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关键词:
- 骨质疏松症 /
- 白藜芦醇 /
- 细胞增殖 /
- Notch-1信号通路 /
- 骨密度
Abstract: Objective To establish a rat model of postmenopausal osteoporosis(PMOP)and explore role of resveratrol(RES)in promoting cell proliferation of rats with PMOP. Methods Totally 80 clean SD rats were randomly divided into control group, PMOP group, low dose RES group(60 mg/kg), medium dose RES group(80 mg/kg)and high dose RES group(100 mg/kg), with 16 rats in each group. Rats were treated with bilateral ovariectomy and RES as preventive treatment one week after operation, and body weight was measured every month. After 24 weeks, blood samples were collected from the heart after sacrifice and bilateral femurs were taken. Bone mineral density was measured by bone densitometer, levels of p53 and Cyclin-D1 were detected by reverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR), and the expression of Notch-1 protein was detected by Western blot. Results The bone mineral densities of femur and vertebrae in the PMOP group decreased significantly, and bone mineral densities of femur and vertebrae in the groups with different RES concentrations were significantly higher than those in the PMOP group(P<0.05). Compared with the control group, the mRNA transcription levels of p53 and Cyclin-D1 in the PMOP group were significantly higher, and the mRNA transcription levels of Cyclin-D1 in the groups with different RES concentrations were significantly higher than that in the PMOP group, while the mRNA transcription level of p53 was significantly lower(P<0.05). Western blot results showed that the expression level of Notch-1 in the PMOP group was significantly inhibited, and the expression level of Notch-1 in the groups with different RES concentrations was significantly higher than that in the PMOP group(P<0.05). Conclusion RES plays a role of antagonizing osteoporosis through regulating Notch-1 signaling pathway for promotion of cell proliferation in bone tissue.-
Keywords:
- osteoporosis /
- resveratrol /
- cell proliferation /
- Notch-1 signaling pathway /
- bone mineral density
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急性视网膜坏死综合征(ARNS)是一种以全葡萄膜炎、动静脉炎和坏死性视网膜炎为特征的严重感染性葡萄膜炎[1]。ARNS的发病率约为1/2 000 000, 发病人群无明显性别及年龄差异[2]。该病通常表现为单眼受累，双眼发病的情况较少出现(5%~10%)[3], 眼内液聚合酶链式反应(PCR)检测可确定ARNS病毒株并明确诊断[4]。ARNS的基础治疗方案是全身和玻璃体内抗病毒药物治疗，亦可采用全身或局部糖皮质激素抗炎治疗，还可通过全视网膜激光光凝术(PRP)、玻璃体切割术(PPV)预防或治疗视网膜脱离(RD)[4]。尽管近年来ARNS的治疗技术逐渐改进，但若未早期进行有效治疗，大多数患者视力预后较差，最终仍会出现严重视力下降及RD, 造成严重的家庭和社会负担。相关研究[5-6]显示, ARNS患者的治疗方法、视力预后和RD发生情况均存在很大差异。本研究对ARNS患者进行长期随访，并结合术前视力、眼部病变受累程度等进行分析，探讨ARNS患眼视力预后的相关因素，旨在早期明确疾病发展方向并及时调整治疗方案，进而降低RD发生率，改善视力预后。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性选取2018年6月—2022年6月就诊于河南省人民医院眼科并确诊ARNS的31例(37眼)患者作为研究对象。ARNS诊断标准[7]: ①视网膜周边部出现1个或多个边界相对清楚的灰白色坏死病灶; ②未给予抗病毒治疗，病情迅速进展; ③病变呈环周进展; ④伴有动脉受累的闭塞性视网膜血管病变; ⑤眼前节和玻璃体腔出现显著的炎性反应。纳入标准: ①符合ARNS诊断标准者; ②具备良好依从性和完整临床资料者。排除标准: ①随访时间短于3个月者; ②合并其他可能影响视力的眼部疾病者，例如严重的角膜疾病、青光眼和糖尿病视网膜病变等; ③入院前患眼已行PPV治疗者。所有治疗均在经验丰富的眼底病医师指导下进行，术前所有患者签署知情同意书。本研究严格遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则。
1.2 资料收集
记录所有患者的年龄、性别、眼别、视力、眼压(IOP)、免疫状况和PCR病毒种类等基本资料。采用国际标准视力表检查最佳矫正视力(BCVA), 为了便于分析，转换为最小分辨角对数(logMAR)进行记录，将指数、手动、光感、无光感分别记录为logMAR视力2.1、2.4、2.7、3.0[8]。
ARNS患者眼部病情变化包括玻璃体炎症程度、坏死性视网膜炎区域、眼底坏死面积、是否累及黄斑、是否发生RD等，由2名视网膜专家从眼科检查(超宽视野视网膜成像、光学相干断层成像和眼科AB超等)结果中收集整理并进行分级。①玻璃体炎症程度: 通过玻璃体混浊细胞个数判定，分为轻度、中度、重度[9]。②坏死性视网膜炎区域: 根据HOLLAND G N[10]提出的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎眼底坏死分区标准进行划分。1区为病变累及距视乳头1 500 μm或距中心凹3 000 μm以内的区域; 2区为从1区向前延伸至赤道部的区域，远端至涡静脉; 3区为2区向前延伸至锯齿缘的范围。③眼底坏死面积: 分为 < 25%、25%~ < 50%、50%~75%和>75%[11]。④记录是否进行预防性PRP、预防性或非预防性PPV治疗，并记录填塞物类型等。⑤记录患者随访期间接受的所有附加手术，如白内障手术、硅油取出术等，并记录术后视网膜解剖复位结果和相关并发症。
1.3 治疗方法
所有ARNS患者最初均接受全身性抗病毒药物: 静脉注射阿昔洛韦7~10 d, 剂量为1 500 mg/(m2·d), 然后改为口服药物维持治疗。对于全身抗病毒治疗后玻璃体混浊加重、视网膜坏死面积扩大、视网膜炎累及视神经或黄斑的患者，常联合应用玻璃体内注射0.1 mL更昔洛韦(20 mg/mL)或0.1 mL膦甲酸钠(24 mg/mL)治疗。对于无糖皮质激素禁忌证的患者，于抗病毒药物使用24~48 h后给予全身激素治疗，即口服泼尼松片0.5~1.0 mg/(kg·d)。对于早期玻璃体轻中度混浊者、未发生RD者或无明显视网膜破裂者，使用预防性激光光凝治疗。若全身治疗联合眼内抗病毒注射治疗后，玻璃体严重混浊而影响激光操作或眼底探查，或玻璃体机化牵拉视网膜形成裂孔导致RD, 则行预防性PPV或治疗性PPV联合硅油或长效气体C3F8填充术。
1.4 统计学分析
本研究采用SPSS 25.0软件包对数据进行统计学分析，采用Kolmogorov-Smirnov法对计量资料进行正态性检验，服从正态分布时采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，不服从正态分布时采用[M(P25, P75)]表示，组间比较采用非参数Wilcoxon秩和检验，计数资料采用[n(%)]表示，组间比较采用Fisher确切概率法。采用单因素和多因素Logistic回归分析明确ARNS患眼视力预后的危险因素，绘制受试者工作特征(ROC)曲线，根据曲线下面积(AUC)等指标评估危险因素的诊断效能。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 基线人口学特征比较
根据末次随访时BCVA情况，将患眼分为A组(BCVA≥0.1)24眼和B组(BCVA < 0.1)13眼。A组初诊BCVA优于B组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组其他人口学特征比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组患眼基线人口学特征比较(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]资料 分类 合计(n=37) A组(n=24) B组(n=13) P 年龄/岁 49.00(42.00, 56.50) 50.00(42.75, 56.25) 47.00(42.00, 54.00) 0.774 性别 女 14(37.84) 12(50.00) 2(15.38) 0.074 男 23(62.16) 12(50.00) 11(84.62) 眼别 右眼 18(48.65) 11(45.83) 7(53.85) 0.904 左眼 19(51.35) 13(54.17) 6(46.15) 随访时间/月 10.00(3.00, 16.00) 6.50(3.00, 15.25) 12.00(4.00, 17.00) 0.333 初诊BCVA(logMAR) 1.00(0.50, 1.50) 0.65(0.50, 1.22) 2.00(1.00, 2.40) 0.007 初次IOP/mmHg 16.28±5.71 16.47±5.62 15.95±6.11 0.801 PCR病毒类型* VZV 18(48.65) 10(41.67) 8(61.54) 0.752 EBV 2(5.41) 1(4.17) 1(7.69) CMV 3(8.11) 2(8.33) 1(7.69) 阴性 5(13.51) 5(20.83) 0 BCVA: 最佳矫正视力; IOP: 眼压; PCR: 聚合酶链式反应; VZV: 水痘-带状疱疹病毒; EBV: EB病毒; CMV: 巨细胞病毒。
*: 9眼未行眼内液PCR检测。2.2 基线眼部特征比较
相较于视力预后较差的B组, A组病变较少累及黄斑, RD发生率低，玻璃体炎症反应轻，坏死性视网膜炎多累及3区周边部，且眼底视网膜坏死面积小，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组其他眼部特征比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 2组患眼基线眼部特征比较[n(%)]特征 分类 合计(n=37) A组(n=24) B组(n=13) P 初诊眼压>21 mmHg 7(18.92) 5(20.83) 2(15.38) >0.999 血管白鞘 32(86.49) 21(87.50) 11(84.62) >0.999 沿血管分布视网膜出血 20(54.05) 11(45.83) 9(69.23) 0.300 累及黄斑 20(54.05) 8(33.33) 12(92.31) 0.002 视网膜脱离 19(51.35) 7(29.17) 12(92.31) 0.001 玻璃体炎症程度 轻度 10(27.03) 10(41.67) 0 0.005 中度 18(48.65) 11(45.83) 7(53.85) 重度 9(24.32) 3(12.50) 6(46.15) 坏死性视网膜炎区域 3区 19(51.35) 17(70.83) 2(15.38) 0.002 2区 10(27.03) 5(20.83) 5(38.46) 1区 8(21.62) 2(8.33) 6(46.15) 眼底视网膜坏死面积 < 25% 11(29.73) 11(45.83) 0 < 0.001 25%~ < 50% 9(24.32) 8(33.33) 1(7.69) 50%~75% 8(21.62) 2(8.33) 6(46.15) >75% 9(24.32) 3(12.50) 6(46.15) 2.3 治疗情况比较
2组在入院前使用糖皮质激素治疗、玻璃体腔注药、RD前行预防性PRP或预防性PPV治疗、症状出现至启动抗病毒治疗时间方面比较，差异无统计学意义(P>0.05); 本研究中共有16眼接受PPV治疗，其中A组6眼(25.00%), B组10眼(76.92%), 差异有统计学意义(P=0.005), 见表 3。
表 3 2组患眼治疗情况比较[n(%)] [M(P25, P75)]指标 合计(n=37) A组(n=24) B组(n=13) P 症状出现至启动抗病毒治疗时间/d 15.00(9.00, 19.00) 14.00(6.50, 15.00) 15.00(11.00, 20.00) 0.112 入院前使用糖皮质激素治疗 15(40.54) 8(33.33) 7(53.85) 0.300 玻璃体腔注药 28(75.68) 16(66.67) 12(92.31) 0.119 预防性全视网膜激光光凝术 16(43.24) 12(50.00) 4(30.77) 0.436 预防性玻璃体切割术 4(10.81) 3(12.50) 1(7.69) >0.999 玻璃体切割术 16(43.24) 6(25.00) 10(76.92) 0.005 2.4 视力预后的单因素Logistic回归分析
单因素Logistic回归分析显示，初诊BCVA(OR=0.174, 95%CI: 0.052~0.582, P=0.005)、累及黄斑(OR=0.042, 95%CI: 0.005~0.380, P=0.005)、RD(OR=0.034, 95%CI: 0.004~0.317, P=0.003)、玻璃体炎症程度(OR=0.159, 95%CI: 0.042~0.603, P=0.007)、坏死性视网膜炎区域(OR=0.191, 95%CI: 0.065~0.565, P=0.003)、眼底视网膜坏死面积(OR=0.211, 95%CI: 0.081~0.552, P=0.002)、PPV(OR=0.100, 95%CI: 0.020~0.489, P=0.005)均为ARNS患眼视力预后的影响因素，见表 4。
表 4 ARNS患眼视力预后的单因素Logistic回归分析变量 B SE Wald OR(95%CI) P 年龄 -0.001 0.030 0.001 0.999(0.942~1.060) 0.973 性别 1.705 0.870 3.836 5.499(0.999~30.278) 0.050 眼别 0.321 0.691 0.216 1.379(0.356~5.341) 0.642 初诊BCVA -1.750 0.616 8.059 0.174(0.052~0.582) 0.005 初次IOP 0.017 0.062 0.072 1.017(0.901~1.147) 0.789 PCR病毒类型 0.241 0.212 1.292 1.273(0.840~1.929) 0.256 血管白鞘 0.241 0.986 0.060 1.273(0.184~8.788) 0.807 视网膜出血 -0.978 0.727 1.808 0.376(0.090~1.564) 0.179 累及黄斑 -3.178 1.127 7.948 0.042(0.005~0.380) 0.005 视网膜脱离 -3.372 1.133 8.850 0.034(0.004~0.317) 0.003 玻璃体炎症程度 -1.839 0.680 7.317 0.159(0.042~0.603) 0.007 坏死性视网膜炎区域 -1.655 0.553 8.955 0.191(0.065~0.565) 0.003 眼底视网膜坏死面积 -1.556 0.491 10.048 0.211(0.081~0.552) 0.002 症状出现至启动抗病毒治疗时间 -0.054 0.046 1.429 0.947(0.866~1.035) 0.232 入院前使用糖皮质激素治疗 -0.847 0.705 1.444 0.429(0.108~1.707) 0.230 玻璃体腔注药 -1.792 1.127 2.526 0.167(0.018~1.519) 0.112 预防性全视网膜激光光凝术 0.811 0.727 1.246 2.250(0.542~9.345) 0.264 预防性玻璃体切割术 0.539 1.210 0.198 1.714(0.160~18.358) 0.656 玻璃体切割术 -2.302 0.810 8.087 0.100(0.020~0.489) 0.005 2.5 视力预后的多因素Logistic回归分析
将单因素Logistic回归分析中差异有统计学意义的变量(初诊BCVA、累及黄斑、RD、玻璃体炎症程度、坏死性视网膜炎区域、眼底视网膜坏死面积、PPV)纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，较差的初诊BCVA(OR=0.066, 95%CI: 0.007~0.665, P=0.021)、发生RD(OR=0.011, 95%CI: 0.001~0.341, P=0.010)是ARNS患眼视力预后不良的独立危险因素，见表 5。ROC曲线显示, RD(AUC=0.840, 95%CI: 0.709~0.970)对ARNS患眼视力预后不良的预测效能优于初诊BCVA(AUC=0.772, 95%CI: 0.595~0.950), 见表 6、图 1。
表 5 ARNS患眼视力预后的多因素Logistic回归分析变量 B SE Wald OR(95%CI) P 初诊BCVA -2.716 1.178 5.317 0.066(0.007~0.665) 0.021 视网膜脱离 -4.490 1.741 6.649 0.011(0.001~0.341) 0.010 表 6 独立危险因素对ARNS患眼视力预后的预测效能变量 AUC 95%CI 截断值 灵敏度 特异度 约登指数 初诊BCVA 0.772 0.595~0.950 0.65 0.958 0.539 0.497 视网膜脱离 0.840 0.709~0.970 2 0.708 0.923 0.631 2.6 治疗结果
37只ARNS患眼中, RD发生率为51.35%(19/37), 患眼发生RD距离初次发病的时间为1~123 d。经全身抗病毒和抗炎治疗后, 72.97%(27/37)的患眼眼底视网膜坏死灶完全消失，视网膜坏死灶完全消失至开始全身抗病毒治疗的时间为15~150 d; 27.03%(10/37)的患眼仍残存少量陈旧性视网膜坏死灶。
本研究共有20眼进行PPV治疗，其中16眼(80.00%)因RD行治疗性PPV(设为治疗性PPV组), 4眼(20.00%)因严重玻璃体混浊行预防性PPV(设为预防性PPV组)。初次PPV治疗后1 d, 20眼均实现视网膜解剖复位(100.00%); 随访过程中, 3眼(15.00%, 预防性PPV组2眼、治疗性PPV组1眼)因硅油乳化和并发性白内障行硅油取出术+白内障超声乳化吸除(Phaco)+人工晶状体(IOL)植入术。治疗性PPV组中, 1眼于随访第8个月时行Phaco+IOL植入术+玻璃体腔硅油取出术，该患者于随访第11个月时出现复发性RD，随后在重水辅助下再次行PPV联合硅油填充术，直至末次随访时仍处于硅油填充状态; 预防性PPV组中, 1眼于随访第6个月时行硅油取出+Phaco+IOL植入术，直至随访结束时未出现RD，另1眼于取油后3个月发生RD, 最后放弃治疗。整个随访周期中，其余17眼(85.00%)均处于硅油存留状态, PPV患眼的视网膜远期复位率高达95.00%(19/20)。见图 2。
3. 讨论
本研究发现，较差的初诊BCVA、发生RD是ARNS患眼视力预后不佳的独立危险因素。研究[12]认为，初诊时的视力是视力预后的重要影响因素。CHOI E Y等[9]认为，较差的初诊视力是视力丧失风险增加的独立相关因素。另有研究[13]指出, RD的发生是视力预后差的最主要原因, 2/3的ARNS患眼因RD而出现晚期视力 < 0.1甚至更差。分析原因, RD会引起视网膜感光细胞凋零和损伤，还会造成解剖结构改变，光学相干断层扫描可检测到ARNS消退期视网膜变薄或结构完全缺失，晚期病灶视网膜内层明显变薄，提示视网膜瘢痕形成，同时出现密实均匀的高反射信号条带，提示病灶区缺血，结构和血管的双重改变往往会导致视力预后较差[13]。
ARNS患者远期BCVA随着视网膜受累程度的增加而恶化，病灶多从视网膜周边部开始，逐渐扩展至后极部，最终累及黄斑区和视神经并影响中心视力[11-13]。多数患者视力预后较差, 25%~75%的患眼最终视力会降至0.1甚至更低[13], 严重影响日常生活。AKSU-CEYLAN N等[14]发现，视网膜病变仅累及1~2个象限时视力预后较好，病变累及3~4个象限时视力预后较差。本研究发现，末次随访时视力较差的B组玻璃体炎症反应重度者多达46.15%, 坏死性视网膜炎区域多集中于1区(46.15%), 累及黄斑率为92.31%, 视网膜受累面积>75%者占46.15%; 视力较好的A组玻璃体炎症反应轻度者多达41.67%, 眼底病灶大多累及3区(70.83%), 累及黄斑率为33.33%, 视网膜坏死面积 < 25%者占45.83%。由此提示，早期治疗从而控制病情是ARNS患者维持远期视力的重要因素。
ARNS在发病早期时极易被误诊，患者多以眼痛、眼红、视物能力下降为主诉就诊，极易与单纯葡萄膜炎相混淆[15]。既往研究[16]显示，在抗病毒治疗前给予糖皮质激素治疗会导致眼部病情加重，加快病情进展。本研究中，外院转入的就诊患者大多因误诊“葡萄膜炎”而在抗病毒治疗前接受糖皮质激素治疗，但并未发现该情况与终末视力恶化有关。
ARNS患者晚期RD发生率达50%~85%[14, 17], 可进一步导致眼球萎缩并出现外观异常, RD发生部位通常为病变与健康视网膜交界处。既往研究[18]建议通过PRP包绕坏死病灶以预防RD发生，但预防性PRP降低RD发生率、改善视力预后的效果仍存在争议。本研究中, A组中有12眼(50.00%)行预防性PRP, B组中有4眼(30.77%)行预防性PRP, 而2组视力差异无统计学意义，提示预防性PRP对ARNS患眼末次随访视力增益无效，这可能与坏死区域视网膜变薄、萎缩，激光可能导致医源性视网膜裂孔并进一步引发RD有关。
PPV是ARNS患者的重要治疗手段之一，主要分为预防性PPV和治疗性PPV。对于未发生RD的患眼，临床医师常通过预防性PPV清除浑浊玻璃体，减少眼内炎性因子及病毒量，以便于进一步随访观察或行PRP治疗，然而其详细作用尚未完全明确。研究[19]表明，与仅接受抗病毒治疗相比，预防性PPV联合抗病毒治疗可以显著降低RD发生风险。另有研究[20]发现，预防性PPV可能不会降低RD风险，且无法提高视力。本研究共有20眼行PPV治疗，视网膜远期复位率高达95.00%, 其中4眼因严重玻璃体混浊行预防性PPV, 除1眼取油后出现复发性RD、视力较差，其余3眼末次随访时均视网膜平伏且视力较基线水平提高。
RD发生后，可进行PPV联合硅油/无菌空气/长效气体填充等治疗，以实现视网膜复位[18]。相关研究[21]认为, ARNS患眼行PPV治疗后易继发增殖性视网膜增生，造成复发性RD的风险增加，故需使硅油存留时间较长或不再取出硅油。本研究中，多数患者因ARNS眼部炎症严重，玻璃体增殖较严重，视网膜坏死面积较大，治疗性PPV组的16眼均采用硅油填充，其中1眼因硅油乳化行硅油取出术，术后复发RD并再次行PPV联合硅油填充，最终治疗性PPV组患眼均为硅油填充状态并接受随访观察。
综上所述, ARNS患眼视力预后的主要影响因素是初诊BCVA、是否发生RD, 对于初诊视力较差、重度玻璃体炎、病变累及1区、眼底视网膜坏死面积较大、发生RD的ARNS患者，应采取积极的治疗手段，从而改善其视力预后。
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