Research progress of bletilla striata in the treatment of peptic ulcer
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摘要: 消化性溃疡好发于胃和十二指肠,也可发生于食管下段、小肠、吻合后的胃肠吻合口以及位于肠道的Meckel憩室等异位胃黏膜。白芨作为一种传统中药材,具有很高的药用价值和经济价值,其含有多种有效化学成分,具有广泛的生物活性和药理作用。本研究分析白芨的药理作用,对白芨治疗消化性溃疡的实验研究和临床研究进行综述,为临床应用白芨治疗消化性溃疡提供依据。Abstract: Peptic ulcer usually occurs in stomach and duodenum, and also occurs in lower esophagus, small intestine, anastomotic stoma and ectopic gastric mucosa such as Meckel diverticulum in intestinal tract. As a traditional Chinese herb, bletilla striata has a high medicinal and economic value. Bletilla striata contains a variety of effective chemical components and has a wide range of biological and pharmacological activities. In this study, the pharmacological effects of bletilla striata were analyzed, and the experimental and clinical researches of bletilla striata in the treatment of peptic ulcer were reviewed, so as to provide the basis for clinical application of bletilla striata in the treatment of peptic ulcer.
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Keywords:
- bletilla striata /
- peptic ulcer /
- pharmacological effects /
- duodenum /
- dihydrophenanthrenes /
- bi-phenanthrenes
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前列腺癌是全球男性的第2大常见癌症[1], 流行病学调查显示发病率正在迅速上升，但患者的前列腺癌病死率却在不断降低[2]。前列腺特异性抗原(PSA)为前列腺癌筛查的非常重要标志物, PSA水平为4~10 ng/mL为灰区。使用PSA检测进行前列腺癌筛查的手段逐渐增多[3-4]。但PSA水平受多种因素的影响，如前列腺良性增生(BPH)、前列腺炎、尿道炎等，由于PSA的特异性较低，从而需要侵袭性前列腺活检进一步确认。据报道，灰色区检测的癌症检出率为16%~39%, 低于临床显著性前列腺癌的检出率[5]。使用游离PSA、游离PSA与总PSA比值(f/t PSA)、前列腺健康指数的前列腺癌风险模型已被应用于临床[6-7]。然而，对于这些生物标志物，特别是灰区检测结果的有效性存在争议，而前列腺活检在确认前列腺癌方面仍然倾向于依赖基于体积的PSA参数[8]。目前非正常范围内的PSA患者通常行前列腺穿刺活检术，但PSA检测结果易受其他因素的影响，若针对全部非正常范围内的PSA患者行穿刺活检术，会导致患者进行不必要的操作。因此，本研究探讨处于PSA灰区(PSA 4~10 ng/mL)患者行前列腺穿刺活检的相关影响因素。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性收集2020年1月—2022年2月在扬州大学附属苏北医院首次接受经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术患者有关的诊治病历资料，最终纳入221例患者。穿刺结果为良的患者148例，穿刺结果为前列腺癌患者73例。纳入标准: ① PSA值为4~10 ng/mL者; ②首次行经直肠超声引导下系统性前列腺穿刺活检术的男性患者; ③穿刺过程中使用超声引导下经会阴区穿刺，均采用前列腺系统穿刺活检，穿刺14针者; ④肛门指诊阴性者; ⑤经直肠超声检查诊断为阴性的患者。排除标准: ①既往诊断为前列腺癌的患者; ② PSA检测前有前列腺治疗史(口服药物、手术、导尿、直肠指检)者; ③肛门指诊阳性者; ④经直肠超声检查诊断提示阳性者; ⑤严重心脑血管疾病或凝血功能异常者。穿刺指征: ①直肠指诊发现前列腺结节，任何PSA值; ②经直肠超声(TRUS)或核磁共振成像检查发现可疑病灶，任何PSA值; ③ PSA>10 ng/mL, 任何f/t PSA和PSA密度(PSAD)值; ④ PSA 4~10 ng/mL, 异常f/t PSA值和(或)PSAD值。收集患者相关诊疗病历资料，包括年龄、身高及体质量指数(BMI)等人口学资料，高血压、冠心病、糖尿病等合并症资料，血尿、下尿路症状(LUTS)等临床症状相关资料以及前列腺体积、PSA水平等相关临床资料。采用国际前列腺症状评分(IPSS)判断下尿路梗阻程度，本研究将IPSS>7分定义为LUTS阳性。血尿阳性包括镜下血尿及肉眼血尿，镜下血尿为尿常规每高倍镜视野下红细胞大于3个。前列腺体积通过前列腺MRI的影像中前列腺最大截面的长度计算得出，前列腺体积=前后径×左右径×上下径×0.52。PSAD为血清总PSA值与前列腺体积的比值。
1.2 TRUS引导下系统性前列腺穿刺活检
提前告知患者行TRUS前列腺穿刺活检术的益处和风险，并让患者签署知情同意书。术前行抗凝治疗者，按照药物半衰期提前停药直至凝血功能恢复正常[国际凝血标准化比值(INR) < 1.5]。患者围术期口服或静脉使用抗生素预防感染。术前1 h内使用1剂喹诺酮类抗生素，术后再连续给药2~3 d。患者取截石位，将直肠超声探头固定在步进器上，缓慢置入直肠内。局部消毒铺巾，行前列腺周围神经阻滞麻醉。麻醉成功后行前列腺穿刺术。将前列腺分为11个区域，分别进行穿刺，将前列腺尖部区域即11区分为4个区进行穿刺。穿刺完毕后再次消毒、加压，包扎伤口，观察半小时后离开。
1.3 核磁共振成像(MRI)检查
本研究所有患者术前均行前列腺MRI检查[3.0 T MRI(Ingenia, Philips Healthcare, The Netherlands)]。影像学信息均经过2名经验丰富的泌尿放射科医生分析评估，若2位医师意见不一致，由第3名经验丰富的泌尿放射科医师重新进行评估并评分。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22软件对数据进行分析，采用Kolmogorov-Smirnov检验对数据进行正态分布检验，符合正态分布的连续性变量采用(x±s)表示，非正态分布的连续变量采用中位数(四分位间距)表示。计数资料采用[n(%)]表示。符合正态分布的连续性变量使用独立样本t检验进行单因素分析，非正态分布的连续变量使用秩和检验进行单因素分析，计数资料使用卡方检验进行单因素分析。将单因素分析中P < 0.05的变量纳入多因素分析，使用二分类Logistic回归分析进行多因素分析得到独立影响因素。最后使用受试者工作特征(ROC)曲线分析独立影响因素的敏感度或特异度[9]。
2. 结果
2.1 前列腺癌的单因素分析
221例患者中, 73例患者穿刺结果为阳性，可明确诊断为前列腺癌, 148例穿刺结果为阴性，前列腺癌的检出率为33.03%。前列腺穿刺阳性患者年龄、PSAD、f/t PSA、前列腺MRI结果异常、前列腺体积与前列腺穿刺阴性患者比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。BMI、高血压、糖尿病、冠心病、尿常规、血尿、LUTS、PSA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 前列腺癌与穿刺阴性患者的单因素分析结果(x±s)[n(%)][M(P25, P75)]项目 穿刺阳性(n=73) 穿刺阴性(n=148) χ2 P 年龄 69.01±7.48 65.68±8.12 — 0.004 BMI/(kg/m2) 24.21±3.61 24.06±3.22 — 0.753 高血压 18(24.66) 39(26.35) 0.073 0.787 糖尿病 9(12.33) 21(14.19) 0.144 0.704 冠心病 11(15.07) 23(15.54) 0.008 0.927 尿常规(阳性) 19(26.03) 44(29.73) 0.329 0.566 前列腺MRI结果(异常) 51(69.86) 58(39.19) 18.402 < 0.001 血尿 10(13.70) 15(10.14) 0.619 0.432 LUTS 20(27.39) 42(28.38) 0.023 0.879 PSA 7.53(6.42, 8.63) 7.16(6.05, 8.27) — 0.059 f/t PSA 0.13(0.09, 0.22) 0.15(0.12, 0.23) — 0.019 前列腺体积 36.94(29.47, 44.44) 54.76(41.59, 72.68) — < 0.001 PSAD 0.20(0.16, 0.25) 0.13(0.10, 0.15) — < 0.001 LUTS: 下尿路症状; PSA: 前列腺特异性抗原; f/t PSA: 游离PSA与总PSA比值; PSAD: PSA密度。 2.2 前列腺癌的多因素Logistic回归分析
二分类多因素Logistic回归分析显示，年龄、PSAD、前列腺MRI为前列腺癌的独立影响因素(P < 0.05), 而前列腺体积、f/t PSA差异无统计学意义(P>0.05), 见表 2。
表 2 前列腺癌与穿刺阴性患者的二分类多因素Logistic回归分析结果项目 B Wald OR 95%CI P 年龄 -0.058 6.989 0.944 0.904~0.985 0.008 前列腺体积 0.032 3.817 1.032 1.000~1.065 0.051 f/t PSA 3.496 3.744 32.973 0.951~1 143.549 0.053 PSAD -8.197 4.307 < 0.001 < 0.001~0.634 0.038 前列腺MRI 1.363 13.511 3.908 1.889~8.085 < 0.001 截距 3.245 2.936 25.673 — 0.087 2.3 前列腺癌独立影响因素的敏感度或特异度分析
对年龄、PSAD、前列腺MRI、年龄联合PSAD、年龄联合前列腺MRI、PSAD联合前列腺MRI、年龄联合PSAD及前列腺MRI进行ROC曲线分析，曲线下面积分别为0.619、0.806、0.653、0.804、0.709、0.831、0.843。在前列腺癌诊断中，年龄、PSAD、前列腺MRI单独应用的结果中，PSAD能得到更准确的结论，敏感度为0.753, 特异度为0.764, 约登指数值为0.806。年龄联合PSAD比单独年龄或单独PSAD检测能得到更准确的结论，年龄联合PSAD的敏感度为0.699, 特异度为0.811, 约登指数值为0.510, 但与PSAD单独检测相比，年龄联合PSAD的敏感度降低，特异度升高。年龄联合前列腺MRI较单独年龄或单独前列腺MRI得到的结论更准确，年龄联合前列腺MRI的敏感度为0.699, 特异度为0.655, 约登指数值为0.354。PSAD联合前列腺MRI较单独PSAD或单独前列腺MRI得到的结论更准确, PSAD联合前列腺MRI的敏感度为0.849, 特异度为0.709, 约登指数值为0.558, 然而与PSAD单独检测相比，联合检测的敏感度升高，特异度降低。年龄联合PSAD和前列腺MRI较单独因素及两两联合应用的准确率更高，三者联合检测的敏感度为0.822, 特异度为0.743, 约登指数值为0.565, 然而与PSAD联合前列腺MRI相比，三者联合检测的敏感度降低，与PSAD单独检和年龄联合PSAD相比，特异度降低。见图 1。
表 3 各指标对前列腺癌的诊断效能指标 敏感度 特异度 约登指数 标准误 曲线下面积 P 95%CI 年龄 0.644 0.615 0.259 0.040 0.619 0.004 0.542~0.697 PSAD 0.753 0.764 0.517 0.032 0.806 < 0.001 0.744~0.867 前列腺MRI 0.699 0.608 0.307 0.039 0.653 < 0.001 0.577~0.730 年龄联合PSAD 0.699 0.811 0.510 0.031 0.804 < 0.001 0.743~0.865 年龄联合前列腺MRI 0.699 0.655 0.354 0.036 0.709 < 0.001 0.637~0.780 PSAD联合前列腺MRI 0.849 0.709 0.558 0.028 0.831 < 0.001 0.637~0.780 PSAD联合年龄和前列腺MRI 0.822 0.743 0.565 0.028 0.843 < 0.001 0.789~0.897 3. 讨论
前列腺癌已成为中国男性高居第2位的恶性肿瘤，发病率和病死率呈现逐年上升趋势，严重威胁患者生活质量。前列腺癌前期，前列腺周围的正常组织尚未被肿瘤细胞完全侵犯，患者未表现出较显著的临床症状。伴随着疾病的发展，患者可出现尿频、排尿缓慢、尿潴留、性功能障碍等症状，此时病情已发展至中期甚至晚期，因而错过最佳诊治时机。临床为前列腺癌患者疾病前期可提供多种诊治疗法，从而达到延缓疾病发展，甚至延长患者生存期的目的。因此，尽早诊断对病情改善和患者预后均具有重大意义。
直肠检查和PSA已成为前列腺癌的首选检测方法[10]。前列腺活检是诊断前列腺癌的必要过程，但对PSA水平处于灰色地带的男性进行前列腺活检时，需要考虑几个方面内容: 大多数前列腺癌患者无症状或临床症状不显著，大多数患者即使有症状也与良性前列腺增生相似。有研究[11-13]报道，MRI检查发现，前列腺影像报告与数据系统(PI-RADS)得分为3分或更高的灰色地带患者PSA水平为38.2%, 应使用总PSA、PSAD和PSA-age体积的调整来提高此类患者前列腺癌的检出率。PSA是目前鉴别和诊断前列腺癌的主要方式之一，能够较好地反映疾病的发展程度，但其在前列腺癌中仍缺乏一定特异性，因而仅仅通过PSA水平升高很难进一步鉴别[14-15]。PSA检测与前列腺穿刺活检联合应用将更易于前列癌的诊断。前列腺疾病患者进行穿刺活检的绝对指征是PSA>10 ng/mL[16], 对于PSA 4~10 ng/mL的患者，疾病诊断存在隐匿性，影响因素较多，如BPH、前列腺炎、尿道炎以及一些物理因素刺激(包括前列腺按摩、导尿)等。直肠指检、导管检查、膀胱镜检查或TRUS活检则不会导致PSA升高。穿刺活检有助于进一步明确疾病性质，如果针对PSA相关指标异常患者均进行穿刺活检，则会增加不必要费用。
本研究分析灰区PSA患者有关前列腺癌诊断的独立影响因素以提高此类患者首次进行前列腺癌穿刺的阳性率，可能的影响因素包括年龄、BMI、高血压、冠心病、糖尿病、血尿、LUTS、总PSA、前列腺体积及PSAD等。不同年龄患者的前列腺癌筛查应采用不同临床指标[17-18]。研究[19]表明，前列腺体积增大的情况下，临床发生显著性前列腺癌的概率仅为3%, 前列腺体积大患者可考虑行保守治疗，即观察疾病进程而非直接行前列腺活检。研究[20]表明，建立回归方程的相关模提高了MRI检查结果为阴性患者的前列腺癌检出率。前列腺穿刺活检阳性的高危预诊因素为年龄、tPSA、MRI等，根据以上因素建立的预测模型能够为前列腺穿刺阳性的预测提供较高的准确率[21]。本研究发现，肛门指诊及直肠超声检查均提示阴性的灰区PSA患者中，前列腺癌诊断的独立影响因素为年龄、PSAD、前列腺MRI, 其中PSAD具有更高的诊断价值。年龄联合PSAD和前列腺MRI检查更有助于指导临床判断是否需要进一步行前列腺穿刺活检术。
本研究仍存在一些不足，如研究例数较少，后期仍需纳入更多患者进行进一步论证；本研究属于回顾性研究，而非前瞻性研究，且未对患者进行后续规律回访调查。
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