Relationship between intestinal flora and chronic complications of diabetes
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摘要: 糖尿病是一种慢性代谢性疾病,有着复杂难愈的慢性并发症表现,可对患者的生活、工作产生深远影响,故糖尿病慢性并发症的防治已愈加受到临床重视。糖尿病发病除了与遗传、饮食因素有关,还与机体内外环境有关。肠道菌群作为一种环境因素,与糖尿病的发生发展有着密切关系,且影响着糖尿病并发症的预后。本研究归纳总结了肠道菌群与糖尿病慢性并发症的关系,分析“糖尿病-肠道菌群-炎症因子-糖尿病并发症”间的相互影响,旨在为通过调节肠道菌群防治糖尿病及其相关慢性并发症提供一定参考依据。Abstract: Diabetes, a chronic metabolic disease, has the manifestations of chronic complications featured by complexity and difficulty in cure, and a far-reaching impact on the lives and work of patients. Therefore, its prevention and treatment of chronic complications has been paid more and more clinical attention. In addition to genetic and dietary factors, the incidence of diabetes is also related to the internal and external environment. As an environmental factor, gut microbiome are closely related to the development of diabetes andaffect prognosis of diabetes complications. This study summarized the relationship between intestinal bacteria and chronic complications of diabetes, and analyzed the interactions of “diabetes-gut microbiota-inflammatory factors-diabetic complications”, aiming to provide a reference for improving diabetes and its associated chronic complications by regulating the intestinal bacteria.
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免疫性血小板减少症(ITP)是血液科常见的出血性疾病，以血小板减少为特点，可伴有皮肤黏膜、脏器等部位出血。目前常规的一线治疗方案为糖皮质激素、丙种球蛋白疗法，其他治疗方案包括应用促血小板生成药物、脾脏切除术、利妥昔单抗、地西他滨、环孢素A、长春碱类等[1]。ITP治疗措施很多，但尚无根治ITP的方法，部分患者会进展为难治性ITP。艾曲泊帕是口服的血小板生成素受体激动剂，临床应用广泛。环孢素、环磷酰胺、霉酚酸酯和长春碱类等经典免疫抑制剂也常用于难治性ITP患者[2]。本研究观察艾曲泊帕联合环孢素治疗脾切除术后难治性ITP的临床效果与不良反应，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2013年12月—2020年8月盐城市第三人民医院接受治疗的39例难治性ITP患者。根据治疗方案的不同，将患者分为试验组16例(接受艾曲泊帕联合环孢素治疗)和对照组23例(使用环孢素治疗)。纳入标准: ①患者年龄18~69岁; ②诊断符合难治性ITP, 即脾脏切除无效或术后复发，诊断再评估仍确诊为ITP者[3]; ③对本研究知情同意，并签署同意书者。排除标准: ①合并严重肝、肾功能异常或者严重心脑血管疾病者; ②妊娠期、哺乳期妇女; ③既往有乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病毒感染者。对照组男8例，女15例，年龄31~66岁，平均(50.78±11.64)岁，病程3~20个月，平均(10.43±5.04)个月。试验组男5例，女11例，年龄25~69岁，平均(50.69±13.98)岁，病程5~23个月，平均(11.81±4.40)个月。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 治疗方法
对照组给予环孢素起始剂量3 mg/(kg·d)，分早晚口服，根据环孢素的血药浓度进行剂量调整，维持血药浓度谷值200 μg/L。试验组在对照组用药基础上加用艾曲泊帕，起始剂量25 mg/d, 若2周后血小板(PLT)上升 < 20×109/L或出血症状没有改善，则增加至50 mg/d, 根据病情调整剂量，最大剂量为75 mg/d, 若PLT计数稳定则减少剂量至最小维持量或停药。
1.3 观察指标
1.3.1 疗效
分别于治疗前和治疗后3、9个月检测血常规，分析治疗前后PLT的差异。疗效判断参照《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[3], 完全反应定义为治疗后PLT≥100×109/L且无出血表现; 有效定义为治疗后PLT≥30×109/L, 比初始增加至少2倍且无出血; 无效定义为治疗后PLT<30×109/L或增加不到初始的2倍或有出血。
1.3.2 不良反应
监测患者肝肾功能、电解质等，并记录其他不良反应。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析。定量资料正态性检验采用Shapiro-Wilk检验，符合正态分布的数据以(x±s)表示，否则以中位数表示; 计数资料采用Fisher确切概率法，组间PLT比较采用Mann-Whitney U检验; 不良反应比较采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 治疗前后PLT水平比较
对照组治疗前中位PLT为11×109/L, 试验组为9×109/L, 2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗3个月后PLT及总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。试验组治疗9个月时PLT及总有效率优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 2组患者治疗后疗效比较[n(%)]组别 时点 中位血小板/(×109/L) 完全反应 有效 无效 总有效 对照组(n=23) 治疗3个月 52 7(30.43) 9(39.13) 7(30.43) 16(69.57) 治疗9个月 21 3(13.04) 5(21.74) 15(73.91) 8(34.78) 试验组(n=16) 治疗3个月 55 6(37.50) 7(43.75) 3(18.75) 13(81.25) 治疗9个月 35* 4(25.00) 6(37.50) 6(37.50) 10(62.50)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 治疗相关不良反应
对照组不良反应总发生率为39.13%(9/23), 主要为肝功能损伤6例、牙龈增生3例; 试验组为37.50%(6/16), 主要为肝功能损伤5例、头痛1例。2组不良反应总发生率及肝功能损伤发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 2。
表 2 2组患者肝功能比较[n(%)]组别 0级 肝功能损伤 1级 2级 合计 对照组(n=23) 17(73.91) 6(26.09) 0 6(26.09) 试验组(n=16) 11(68.75) 4(25.00) 1(6.25) 5(31.25) 3. 讨论
ITP是由于血小板生成不足及破坏增多而导致血小板减少的一种出血性疾病，糖皮质激素及免疫抑制剂在ITP的治疗中起很大作用[5]。对于一线治疗失败或存在糖皮质激素依赖的患者，可选用包括利妥昔单抗、环孢素在内的多种免疫抑制剂作为二线治疗方法[6]。此外, ITP患者在血小板生成素介导的生理机制中存在缺陷，该缺陷可通过促血小板生成来治疗ITP。既往临床常用血小板生成素皮下注射促进血小板生成，但停药后多不能维持疗效。口服非肽类血小板生成素受体激动剂艾曲泊帕上市后，艾曲泊帕在慢性ITP患者中的使用越来越多。
尽管ITP的治疗药物多种多样，但仍有一部分患者会进展为难治性ITP。对于这些患者，多根据临床医师的经验及患者情况进行个体化选择。促血小板生成药物与免疫抑制剂结合使用，治疗涉及ITP的多种致病途径，可能产生协同功效，从而改善难治性ITP患者的疗效[7]。最新指南[8-9]推荐了免疫抑制剂中的利妥昔单抗作为ITP的二线治疗方案，但其他免疫抑制剂如环孢素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等，由于价格低廉或口服使用方便，更受患者青睐。ITP的发生可能涉及多种免疫异常机制，除了体液免疫机制外，T细胞的异常也在血小板的破坏中起重要作用[10]。利妥昔单抗的作用机制是清除体内B淋巴细胞，环孢素则是选择性作用于T淋巴细胞，可抑制细胞毒性T淋巴细胞和辅助性T细胞活性，两者免疫抑制的机制不同，可为难治性ITP患者提供更多选择。王焱等[11]比较了环孢素、长春新碱、环磷酰胺、达那唑、CD20单抗治疗ITP的效果，结果显示环孢素与CD20单抗的疗效接近。郝彩霞[12]对利妥昔单抗、环孢素、环磷酰胺、达那唑治疗ITP的疗效进行对比，发现利妥昔单抗、环孢素治疗ITP的疗效优于环磷酰胺、达那唑，环孢素治疗ITP的近期疗效优于利妥昔单抗，而远期疗效则是利妥昔单抗更优。
本研究将艾曲泊帕与环孢素联合使用治疗难治性ITP患者，该治疗方案能够提高难治性ITP患者的PLT，改善临床症状。由于艾曲泊帕与环孢素均有可能导致肝功能异常，故重点监测了肝功能情况，在患者出现肝功能异常时及时调整用药并予以保肝治疗。少数患者可出现头痛，总体安全性较高，且2种药物均为口服药物，不需要住院，患者治疗依从性高。此外，本研究2组治疗9个月时总有效率较治疗治疗3个月时有所下降，考虑与治疗9个月时部分患者逐渐停药有关，提示可能需要长期用药。关于艾曲泊帕治疗ITP能否停药、如何停药，需要进一步研究。
综上所述，艾曲泊帕联合环孢素可用于难治性ITP的治疗，能提高PLT，改善临床症状，安全性较高。
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