Research progress on pathogenesis of benign prostatic hyperplasia
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摘要: 前列腺增生症(BPH)好发于中老年男性，是一类与下尿路症状相关的慢性疾病，临床治疗效果不佳，易复发，严重影响患者的生活质量。近几年国内外广泛开展了针对BPH的临床研究，但关于BPH发病机制的相关综述却较少见。本文检索并总结国内外相关文献，从性激素、多肽生长因子、炎症信号传导、细胞凋亡、氧化应激、平滑肌6个方面将BPH发病机制的研究进展综述如下，旨在为BPH的临床用药和新药开发提供理论支撑。Abstract: Benign prostatic hyperplasia (BPH) mainly occurs in middle-aged and elderly men, and it is a chronic disease related to lower urinary tract symptoms. Due to poor clinical treatment effect and easy recurrence, it has seriously affected the quality of life of patients. In recent years, clinical researches on BPH have been widely carried out at home and abroad, but the related reviews on the pathogenesis of BPH were rare. In this paper, the related literatures at home and abroad were searched and summarized, and the research progress of pathogenesis of BPH was summarized from six aspects: sex hormone, polypeptide growth factor, inflammatory signal transduction, apoptosis, oxidative stress and smooth muscle, hoping to provide theoretical support for clinical medication and new drug development of BPH.
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良性前列腺增生症简称前列腺增生症(BPH), 是全球中老年男性最常见的疾病之一，其主要病理特征是前列腺上皮细胞和基质细胞增生，临床症状包括尿频、尿急、排尿困难及排尿不尽等[1]。BPH的发病率随年龄增长迅速升高，近年来数据显示BPH呈现出更高的发病率，对70%以上的中老年男性造成了严重影响[2], 可见这一重大问题亟待解决。目前，临床治疗BPH的方法主要有西药联合治疗、微创治疗以及手术治疗3种手段，但西药治疗会损伤中枢神经系统[3], 而微创治疗和手术治疗不仅复发率高，还会造成患者勃起功能障碍[4]。目前临床仍无可完全治愈BPH且无副作用的药物，故此后研究可能将更多地关注BPH新治疗途径的探索。鉴于BPH的发病机制尚未完全阐明，本研究从性激素、多肽生长因子、炎症信号传导、细胞凋亡、氧化应激(OS)、平滑肌6个方面对BPH的发病机制进行阐述，旨在为BPH的新药开发等研究提供相关依据。
1. 性激素
前列腺是性激素反应器官，能够调节雌激素与雄激素，而雌激素与雄激素为前列腺发育、维持和发挥生理性功能所必需[5]。性激素对BPH的发生有重要影响，多数学者认为雄激素的作用大于雌激素，但相关研究[6]表明雌激素在BPH的形成过程中同样扮演着关键角色，随着年龄的增长，雄激素转化为雌激素的量就越多，所以雌激素/雄激素调节失衡可能是BPH的发病机制之一。
1.1 雄激素
雄激素是男性生殖道发育过程中的关键激素，主要包括雄烯二酮、雄甾烷二醇、二氢睾酮、睾酮等，能调节前列腺上皮细胞和基质细胞的分化与增殖[7]。ASIEDU B等[8]检测健康男性和BPH患者的血液样本发现，与健康组相比, BPH组中雄烯二酮、雄甾烷二醇、游离睾酮含量显著降低，双氢睾酮含量显著增加。可能机制是雄激素在5α-还原酶作用下转化为双氢睾酮，再由芳香化酶作用转化为雌二醇，刺激前列腺上皮细胞和基质细胞，促进增殖和分裂，引起BPH的发生[9]。
随着年龄的增长，男性性功能障碍导致雄激素减少，通过下丘脑-垂体-睾丸轴负反馈调节刺激促性腺激素分泌增加，而促性腺激素结合位点在前列腺上皮细胞和基质细胞，从而促进BPH的发展[10]。另外，雄激素水平高低对BPH的影响仍存有争议，但有证据[11]显示睾酮以剂量依赖性方式刺激前列腺组织生长，在低浓度下达到刺激饱和点，当睾酮含量高出该水平却不会产生更大的刺激。不可否认，雄激素对BPH的发生至关重要，由于临床尚未对其在前列腺的分布进行定量分析，故作用机制仍有待进一步探索。
1.2 雌激素
雌激素是由内分泌系统产生的一种类固醇性激素，可参与生殖系统的调节，男性体内70%的雌激素由雄激素在外周芳香酶的作用下转化而成，30%由睾丸直接产生，并在睾丸间质细胞、上皮细胞中发挥作用，可见雌激素/雄激素的平衡对维持机体正常活动至关重要[12]。研究[13]显示，前列腺在发育期和成年期会表达雌激素受体基因ESR1和ESR2，若给予啮齿动物外源性雌激素己烯雌酚(DES), 会造成前列腺凝固体减少以及前列腺上皮、结缔组织增生样生长，称为发育性雌激素化。DES诱导的前列腺病变可能涉及表观遗传效应，其相关机制尚不明确。
CHEN B等[14]发现雌激素受体在BPH患者前列腺组织中的表达呈区域依赖性，雌激素能促进原代前列腺基质细胞增殖，可能机制是在原代前列腺基质细胞中，雌激素上调CC趋化因子受体3(CCR3)、CD40L、趋化因子CXCL9和白细胞介素(IL)-10的mRNA水平，下调CC趋化因子受体4(CCR4)和IL-17C的mRNA水平。
1.3 不同比例雌激素/雄激素的调节作用
研究[15]报道，当雌激素与雄激素共存时，若雄激素较多或雌激素/雄激素比例平衡，雄激素会阻断雌激素与性激素结合球蛋白结合，从而使前列腺基质细胞内环磷酸腺苷水平降低，最终抑制前列腺基质细胞的增殖。陈金海等[16]以不同比例雌激素/雄激素刺激大鼠前列腺基质细胞，发现雌激素/雄激素比例升高会在抑制基质细胞凋亡的同时加速增殖。还有实验[17]同时给予豚鼠前列腺平滑肌细胞双氢睾酮和雌二醇，发现与单独加入雌二醇时相比，联合给药可以延缓雌二醇的促细胞增殖作用。
综上所述，一定范围内，雌激素可以通过拮抗或者协同雄激素2条途径来促使BPH发生，故作者认为有必要对不同比例雌激素/雄激素进行深入研究，探讨比例变化对前列腺组织生长程度的影响。
2. 多肽生长因子
多肽生长因子主要由基质细胞分泌，以自分泌/旁分泌的方式维持前列腺细胞稳态，研究[18]发现，多肽生长因子与前列腺性激素之间呈相互依赖关系，可能会破坏细胞增殖和凋亡间的平衡，从而导致BPH发生。
2.1 成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导
FGF是从前列腺中分离出的第1个生长因子，FGF及成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)的过表达会影响前列腺发育、修复和再生[19]。FGFs与FGFR1~4编码的酪氨酸激酶受体相互作用，产生各种细胞反应，在人体前列腺中，发现FGFR1、FGFR2、FGFR3在腺体上皮细胞和基质细胞中大量表达，而FGFR4在上皮细胞中中度表达[20]。另有研究[21-22]表明, FGF参与前列腺组织的生长，如FGF1、FGF 2、FGF 3、FGF 7、FGF 8, FGF7由基质细胞合成并刺激上皮细胞，其余FGFs主要负责上皮细胞和基质细胞的有丝分裂。WANG K等[23]还发现, BPH组中前列腺组织表达碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的水平比健康组高2~3倍。由此提示, bFGF的过表达可能也与BPH的发病机制有关。
2.2 胰岛素样生长因子(IGF)信号传导
糖尿病会显著增大BPH的患病风险，与代谢综合征相关的主要内分泌异常为高胰岛素血症，胰岛素是一种独立的危险因子，也是BPH的促发因子。高胰岛素血症刺激肝脏产生IGFs, 这是一种丝裂原和抗凋亡剂，可以结合胰岛素受体(IR)/胰岛素样生长因子受体(IGFR), 通过与IGFR1、IGFR2相互作用介导细胞反应，从而诱导前列腺生长[24]。胰岛素及IGF有促生长作用，胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)有生长抑制作用，SREENIVASULU K等[25]发现，前列腺体积较大的患者IR、IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ基因表达显著升高，而IGFBP-3基因表达显著降低。相关研究[26]还发现BPH患者血清胰岛素水平升高，但所涉及的胰岛素信号途径尚需进一步探索。
2.3 表皮生长因子(EGF)信号传导
前列腺分泌的精浆中含有高水平的EGF, 当机体性腺功能减退或患前列腺疾病时，精浆中EGF的含量会降低，因此精浆中EGF是判断前列腺相关疾病的重要标志物之一[27]。转化生长因子-α(TGF-α)归属于EGFs类，有报道[28]称在大鼠前列腺上皮细胞培养中，TGF-α及EGF均能与前列腺细胞表面的EGF受体结合而促进有丝分裂。HENNENBERG M等[21]将EGF应用于人正常前列腺基质永生化细胞系WPMY-1，发现EGF可以使蛋白质/DNA比值增加，从而诱导肥大反应，最终导致前列腺基质细胞增殖。
2.4 转化生长因子(TGF)信号传导
转化生长因子-β(TGF-β)是双向调控细胞增殖、凋亡的关键因素，是一类多功能细胞因子[29]。TGF-β存在3种亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3, 其通过与Ⅰ型和Ⅱ型受体(TBR Ⅰ和TBR Ⅱ)结合来发挥作用。TBR Ⅱ是一种跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性，可经异二聚体复合物向另一种受体蛋白TBRⅠ发出信号来结合TGF-β, 这种受体/配体复合物使蛋白质磷酸化后进入细胞核，用以调节与细胞增殖相关基因子集的转录[30]。早期研究[31]发现，与前列腺体积较小的患者相比，体积较大者TBRⅡ的RNA水平会上调。研究[32]还发现，对BPH模型小鼠腹腔注射TGF-β中和抗体，可以减少前列腺基质增生。
2.5 血管内皮生长因子(VEGF)信号传导
BPH的发生还涉及微脉管系统, VEGF负责腺体内血管生成，是在雄激素作用下由上皮细胞释放，通过PI3K/Akt信号通路介导的一种促血管生成因子，可以促进间质组织中的血管生成和细胞增殖，造成增生性生长，从而诱导BPH[33]。ABDEL-AZIZ A M等[34]检测大鼠前列腺组织的生长因子时发现, BPH组的VEGF-A蛋白表达比正常组高。
3. 炎症信号传导
除性激素外，炎症介质也参与前列腺血管生成，是促使BPH发生的重要因素之一[35]。流行病学数据表明, BPH与前列腺炎症之间存在联系，前列腺是具有免疫功能的器官，存在复杂的免疫调节过程，某些刺激源如微生物、尿反流、自身免疫反应，被认为是通过炎性浸润发展的不同分子途径引起前列腺免疫系统失调的诱因。从病理生理学角度看，随后出现的组织损伤和慢性组织愈合可能导致BPH结节的发展[36]。
1979年的一项调查[35]显示, 162例接受经尿道前列腺切除术治疗的患者中, 98.1%具有组织学炎症表现。NORSTRÖM M M等[37]通过分析BPH患者前列腺组织和外周血中的可溶性因子来确定影响BPH病变微环境的促炎成分，结果显示，与外周血相比，前列腺组织的粒细胞集落刺激因子、单核细胞趋化蛋白-1、IL-7、IL-8和IL-15浓度更高，而嗜酸性粒细胞趋化因子浓度更低。由此证实，前列腺上皮细胞和基质细胞可能通过产生促炎细胞因子来参与BPH的发展进程[38]。
部分炎症由细菌感染引起，但微生物和BPH之间的确切关联至今仍不清楚。许多微生物如病毒(如人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒Ⅱ型和巨细胞病毒)、性传播微生物(如淋病奈瑟氏球菌、阴道毛滴虫和梅毒螺旋体)、革兰氏阴性病原体(如大肠杆菌)都已在前列腺中被识别，并可能引起促炎反应，进而破坏机体免疫系统稳态，诱发前列腺中免疫细胞的分布和组织形式产生广泛改变，这可能是导致BPH和前列腺癌等疾病的原因之一，但缺乏系统研究，所涉及的相关机制还不甚明确[39]。
4. 细胞凋亡
细胞凋亡又称程序性细胞死亡，在哺乳动物中，细胞凋亡通过内在途径和外在途径2条基本途径进行，细胞增殖/细胞凋亡调节异常在BPH发病机制中起关键作用。
4.1 内在途径
内在途径由OS等细胞内损伤激活，受Bcl-2蛋白家族调控, Bcl-2蛋白家族主要包括抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-XL及促凋亡蛋白Bax[40]。YUAN Y F等[41]发现BPH模型组大鼠前列腺上皮细胞和基质细胞中的抗凋亡基因及蛋白的表达明显高于正常组, Bax基因及蛋白的表达明显低于正常组，由此推测BPH病变过程中前列腺组织表现出很强的抗凋亡特性。LI Y等[42]发现高脂肪与睾酮组大鼠的Bcl-2表达明显升高, Bax表达明显降低, caspase-3表达明显增加，提示高脂肪诱导的BPH大鼠可能是通过上调Bcl-2、caspase-3的表达和下调Bax的表达产生抗凋亡作用。
4.2 外在途径
外在途径由细胞外信号因子与质膜上的死亡受体结合而触发。Fas是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的细胞表面受体蛋白，可以与其相应配体Fas-L结合, Fas-L-Fas信号通过Fas相关死亡结构域蛋白结构(FADD)效应引发细胞凋亡，激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-8(caspase-8), 启动caspase激活级联反应，导致细胞吞噬[43]。
RHO J等[44]建立BPH大鼠模型后以大果榆灌胃，结果显示，模型组前列腺中Fas-L、Fas及FADD的表达水平低于正常组，而与模型组相比，治疗组Fas-L、Fas及FADD的表达水平显著升高，说明BPH还能通过抑制细胞凋亡的外在途径发生。徐广驰等[45]在大豆异黄酮对BPH大鼠的防治实验中也发现，与对照组相比，模型组前列腺组织中的促凋亡基因(如Fas-L、Fas)表达水平明显下调。
5. OS
OS是细胞环境中的一种状况，与年龄有关，年龄越大，细胞内促氧化剂-抗氧化剂平衡则偏向更具氧化性的状态，导致机体氧化还原稳态失衡[46]。高水平的活性氧(ROS)使机体抗氧化防御能力降低，导致蛋白质、脂质和DNA损伤，破坏细胞功能并使细胞死亡，但较低水平ROS也会诱导细胞内信号通路发生微妙变化[47]。
OS是BPH发生发展相关连锁反应的机制之一。研究[48]发现, BPH患者体内的抗氧化酶活性显著降低, OS和DNA损伤水平明显升高，提示氧化损伤会导致BPH的发生。WU X等[49]采用青叶胆治疗BPH模型大鼠时发现，与正常组相比，模型组前列腺的总抗氧化能力(T-AOC)、还原型谷胱甘肽(GSH)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)水平显著降低，丙二醛(MDA)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平显著升高。
综上所述, OS损伤可以推动BPH的发生，表现为DNA损伤、自由基清除酶活性和GSH等水平下降，因此，通过抗氧化剂来缓解组织OS对防治BPH具有重要意义。
6. 平滑肌
前列腺平滑肌是腺体的重要组成部分，相关报道[50]称，前列腺组织中的被动力和主动力在BPH病理生理中起一定作用。前列腺的发育一直被认为仅受内分泌控制，但大量的肾上腺素能、毒蕈碱受体和神经纤维提示自主神经系统可能也会影响前列腺的生长。肾上腺素能神经系统的激活会使前列腺尿道阻力动态增加，出现排尿困难等症状，而自主神经系统活动过度则可能导致BPH患者出现下尿路症状。
7. 展望
BPH是一种极其复杂的疾病，目前其发病机理仍未完全阐明，但大量文献表明，性激素及其受体、生长因子在BPH的发病机制中占有重要地位，此外还需要考虑炎症、细胞凋亡、OS、平滑肌等多方面的影响，这些危险因素将为临床诊疗提供更多视角。鉴于BPH的危害，作者认为有必要对BPH发病机制进行更多探索，但遗憾的是许多研究局限于探讨单一因素对BPH的作用，而实际的临床症状错综复杂, BPH的发生往往受诸多因素共同影响，所以上述发病机制在BPH形成过程中所涉及的交互作用值得进一步探究。
目前临床常用的BPH药物α-受体阻滞剂和5α-还原酶抑制剂是与性激素及其受体相关的，但伴随副作用[51]。近年来细胞凋亡相关的药物研究是热点课题，尤其是针对Bcl-2蛋白家族的研究，结合BPH病变过程中Bcl-2、Bcl-XL基因的阳性表达，药物可以通过调控抗凋亡蛋白来治疗BPH，故作者推测Bcl-2蛋白抑制剂可能会在BPH的治疗领域中发挥作用，有待开展更深入的探索。
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