Value of preoperative prognostic nutrition index in predicting prognosis of oral squamous cell carcinoma patients initially undergoing radical operation
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摘要:目的 探讨术前预后营养指数（PNI）对首次行根治性手术的口腔鳞状细胞癌（OSCC）患者预后的预测价值。方法 回顾性分析2015年1月—2017年10月上海交通大学医学院附属第九人民医院首次行根治性手术的437例OSCC患者的临床和随访资料。根据术前1周的血常规检查结果计算PNI。通过受试者工作特征（ROC）曲线计算约登（Youden）指数，将Youden指数最大值所对应的PNI作为预测OSCC预后的最佳临界值。分析术前PNI与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox回归模型分析PNI对OSCC患者预后的影响。结果 患者术前PNI的平均值为（49.93±5.60），最佳临界值为46.23。术前PNI与年龄（P < 0.001）、T分期（P < 0.001）、TNM分期（P=0.013）有相关性。高PNI组患者3年总生存率为84.7%，高于低PNI组的57.3%，差异有统计学意义（P < 0.001）。多因素分析结果显示，年龄>60岁（HR=2.211，95% CI为1.390~3.518，P=0.001）、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期（HR=3.911，95% CI为2.561~6.221，P < 0.001）、PNI≤46.23（HR=2.554，95% CI为1.707~3.821，P < 0.001）是OSCC患者术后预后较差的独立危险因素。结论 术前低PNI是影响OSCC患者预后的独立危险因素，对OSCC的预后评估具有一定的指导意义。Abstract:Objective To investigate the value of postoperative prognostic nutritional index (PNI) in predicting prognosis of oral squamous cell carcinoma (OSCC) patients initially undergoing radical operation.Methods Clinical and follow-up materials of 437 OSCC patients initially undergoing radical operation in the Ninth People's Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University from January 2015 to October 2017 were retrospectively analyzed. PNI was calculated according to the blood routine results one week before surgery. The Youden index was calculated by receiver operating characteristic (ROC) curve, and PNI with the maximum Youden index was selected as the optimal critical value for predicting the prognosis of OSCC. The relationship between preoperative PNI and clinical characteristics was analyzed. Kaplan-Meier survival analysis and Cox regression analysis were conducted to analyze the influence of PNI on prognosis of patients with OSCC.Results The mean value of preoperative PNI was (49.93±5.60) and the optimal critical value of PNI was 46.23. Preoperative PNI was associated with age (P < 0.001), T staging (P < 0.001) and TNM staging (P=0.013). The 3-year survival rate of patients in the high PNI group was 84.7%, which was significantly higher than 57.3% in the low PNI group (P < 0.001). Multivariate analysis showed that aged over 60 years old (HR=2.211, 95% CI, 1.390 to 3.518, P=0.001), stage Ⅲ and Ⅳ of TNM (HR=3.911, 95% CI, 2.561 to 6.221, P < 0.001) and PNI ≤46.23 (HR=2.554, 95% CI, 1.707 to 3.821, P < 0.001) were the independent risk factors of prognosis in patients with OSCC.Conclusion Preoperative low PNI is an independent risk factor for the prognosis of patients with OSCC, which has a certain guiding significance for the prognosis evaluation of OSCC.
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口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤之一，全球发病率呈不断上升趋势，主要包括唇、舌、牙龈、口咽等部位的肿瘤[1]。口腔癌最常见的病理类型是口腔鳞状细胞癌(OSCC)。近年来，口腔癌的治疗方式不断改进，但口腔癌患者的5年总生存率仍然较低，约为50%[2-4]。癌症患者多存在营养不良状态，这会损害机体免疫功能，增加感染的风险，导致病死率升高[5-7]。预后营养指数(PNI)由ONODERA T等[8]提出，可用于胃肠外科术前营养状况评估和手术风险预测。目前, PNI已经应用到癌症领域，低水平的PNI已被证实是胃癌[9]、肝癌[10]、结直肠癌[11]、肺癌[12]、食管癌[13]等多种癌症不良预后的有效评估指标。目前，术前PNI与口腔癌预后的相关性研究仍较少。本研究探讨术前PNI对首次接受根治性手术切除的OSCC患者预后的预测价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究回顾性收集了上海交通大学医学院附属第九人民医院2015年1月—2017年10月收治的首次接受根治性切除术的437例OSCC患者的临床资料及随访资料。收集的临床资料包括年龄、性别、联系电话、手术时间、术前1周的淋巴细胞数、血清白蛋白、病理资料(肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移)。肿瘤的TNM分期是参照美国癌症联合委员会(AJCC)2010年制订的第7版口腔肿瘤分期标准。病例的生存资料是通过门诊面访或电话随访等方式获取。所有患者术后2年内每3个月进行1次随访，此后每6个月随访1次，直至随访终点、失访或死亡。随访日期截至2021年1月。本研究的结局指标为3年总生存期(OS), 是指手术开始当天至死亡或随访结束的时间。本研究获得上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会审核批准(SH9H-2019-T270-2)。
纳入标准: ①患者年龄18~85岁; ②术前未行新辅助化疗或放疗者; ③患者均接受根治性手术切除，且术后病理学资料完整; ④术前1周内完成血常规、血清白蛋白等检测者; ⑤患者均有完整的出院后回访或电话随访资料; ⑥术后病理学诊断为OSCC者。排除标准: ①合并急慢性炎症者; ②近期使用过类固醇激素治疗者; ③合并其他类型肿瘤者; ④合并血液系统疾病者。
1.2 PNI的计算方法
根据患者血清白蛋白、淋巴细胞数目分别计算PNI。PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×淋巴细胞总数(×109/L)[8]。
1.3 统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料根据是否满足正态分布和方差齐性分别采用t检验和非参数检验。分类资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。通过受试者工作特征(ROC)曲线计算约登(Youden)指数，将Youden指数的最大值所对应的PNI作为最佳临界值。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间差异比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行单因素分析和多因素预后分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基本情况
本研究最终纳入437例OSCC患者，其中男289例，女148例; 年龄21~83岁，平均61.53岁, ≤60岁者187例, >60岁者250例; 肿瘤部位包括舌169例，牙龈183例，口底20例，颊黏膜53例，硬腭12例; T分期包括T1期143例, T2期222例, T3期63例, T4期9例; N分期包括N0期279例, N1期56例, N2期89例, N3期13例; 术后病理TNM分期Ⅰ期108例, Ⅱ期135例, Ⅲ期85例, Ⅳ期109例; 术后病理诊断为淋巴结转移158例，无淋巴结转移279例; 组织学分级为高分化57例，中分化369例，低分化11例; 直至随访终点，死亡101例，存活336例。
2.2 ROC曲线确定PNI预测OS的最佳临界值
本组患者PNI为21.39~68.15, 平均值为(49.93±5.60)。以3年OS为终点，通过ROC曲线确定PNI的曲线下面积(AUC)为0.703(95%CI为0.644~0.763, P < 0.001), 提示PNI对OSCC患者预后具有一定的预测价值。根据Youden指数最大值确定PNI预测预后的最佳临界值为46.23, 此时PNI的最佳特异性和敏感性分别是0.818和0.485。
2.3 PNI与临床病理特征的关系
根据最佳临界值将所有患者分为高PNI组327例(PNI>46.23)和低PNI组110例(PNI≤46.03), 结果显示，高PNI组与低PNI组在性别(P=0.684)、肿瘤部位(P=0.167)、淋巴结转移(P=0.153)、组织学分级(P=0.670)方面无差异, PNI与年龄(P < 0.001)、T分期(P < 0.001)、TNM分期(P=0.013)有相关性，即年龄>60岁、T分期为T3和T4、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者中, PNI≤46.23患者比率更高。见表 1。
表 1 OSCC患者PNI与临床病理特征的关系临床病理特征 n 低PNI组(n=110) 高PNI组(n=327) χ2 P 性别 男 289 71 218 0.165 0.684 女 148 39 109 年龄 ≤60岁 187 30 157 14.462 < 0.001 >60岁 250 80 170 T分期 T1、T2期 365 79 286 14.638 < 0.001 T3、T4期 72 31 41 肿瘤部位 舌 169 37 132 6.469 0.167 牙龈 183 56 127 口底 20 3 17 颊黏膜 53 10 43 硬腭 12 4 8 淋巴结转移 否 279 64 215 2.042 0.153 是 158 46 112 TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期 243 50 193 6.137 0.013 Ⅲ、Ⅳ期 194 60 134 组织学分类 高分化 57 17 40 0.801 0.670 中分化 369 90 279 低分化 11 3 8 OSCC: 口腔鳞状细胞癌; PNI: 预后营养指数。 2.4 不同组PNI的生存曲线
本研究随访结束时, 101例患者死亡，生存随访时间为2~73个月，平均随访时间为(45.27±19.40)个月，中位随访时间为51个月。PNI与OSCC患者预后关系显示，高PNI组患者3年总生存率为84.7%, 高于低PNI组的57.3%, 差异有统计学意义(P < 0.001)。见图 1。
2.5 OS的单因素分析和多因素预后分析
单因素分析显示，年龄>60岁、T分期为T3期和T4期、淋巴结转移、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期、PNI≤46.23是影响OSCC患者术后OS的危险因素(P < 0.001)。见表 2。进一步行多因素分析发现，年龄>60岁(HR=2.211, 95%CI为1.390~3.518, P=0.001)、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期(HR=3.911, 95%CI为2.561~6.221, P < 0.001)、PNI≤46.23(HR=2.554, 95%CI为1.707~3.821, P < 0.001)是OSCC患者术后预后较差的独立危险因素。
表 2 OSCC患者术后OS相关影响因素的单因素分析变量 HR(95%CI) P 性别 男 1 0.756 女 1.067(0.710~1.603) 年龄 ≤60岁 1 < 0.001 >60岁 2.548(1.621~4.004) 肿瘤部位 颊黏膜 1 0.175 口底 0.478(0.138~1.650) 舌 0.605(0.326~1.120) 牙龈 0.929(0.523~1.653) 硬腭 0.264(0.035~2.002) T分期 T1、T2期 1 < 0.001 T3、T4期 3.342(2.216~5.039) 淋巴结转移 否 1 < 0.001 是 2.762(1.861~4.100) TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期 1 < 0.001 Ⅲ、Ⅳ期 4.127(2.654~6.416) PNI >46.23 1 < 0.001 ≤46.23 3.334(2.255~4.930) OSCC: 口腔鳞状细胞癌; OS: 总生存期; HR: 风险比例; CI: 可信区间; PNI: 预后营养指数。 3. 讨论
营养不良是口腔癌患者的主要特征之一，已被认为与口腔癌患者预后存在紧密的关系。PNI是一个反映全身免疫和营养状况的简易指标，已被证实是多种实体肿瘤预后不良的相关因素。本研究回顾性分析437例首次接受根治性手术切除的OSCC患者的临床资料，发现高PNI组的3年总生存率高于低PNI组，差异有统计学意义(P < 0.001)。进一步行多因素分析发现，年龄>60岁(HR=2.211, 95%CI为1.390~3.518, P=0.001)、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期(HR=3.911, 95%CI为2.561~6.221, P < 0.001)、PNI≤46.23(HR=2.554, 95%CI为1.707~3.821, P < 0.001)是OSCC患者术后预后较差的独立危险因素。本研究结果与既往其他肿瘤报道结果相一致，均表明低PNI是预后不良的独立危险因素。值得注意的是，本研究多因素分析发现高龄也是OSCC患者预后较差的独立危险因素，这与其他研究结果并不一致，考虑可能与本研究的样本量太小有关。本研究结果还显示，淋巴结转移和T分期为T3期和T4期是OSCC患者预后的影响因素，但并非预后的独立影响因素，与WU X等[14]研究结果相一致。相关性分析结果显示, PNI与年龄(P < 0.001)、T分期(P < 0.001)、TNM分期(P=0.013)有相关性，即年龄>60岁、T分期为T3期和T4期、TNM分期为Ⅲ期和Ⅳ期患者中, PNI≤46.23患者比率更高。ZHANG H D等[15]发现PNI值与年龄、疾病进展程度相关，高龄、分期较晚的食管癌患者PNI值较低。
尽管已经发表了很多有关PNI与肿瘤预后的文章，但每项研究中PNI的临界值都不同。这种情况是可以理解的，因为PNI是动态变化的个体指标。因此，研究特定的肿瘤类型、特定的人群和特定的状态下的PNI可能更有意义。本研究的研究对象是术前未行放疗和化疗的首次接受根治性手术的OSCC患者，以3年OS为结局，通过绘制ROC曲线计算最大约登指数，最终得出PNI预测预后的最佳临界值为46.23。目前，不同肿瘤类型、不同研究人群和不同状态下的PNI取值范围在42~57[13], 与本研究PNI的最佳临界值相近。PNI影响患者预后的具体机制尚不明确，其原因可能为: 一方面，口腔癌是一种营养性肿瘤，患者存在进食困难，可能会导致白蛋白水平的降低[6], 而血清白蛋白水平的降低是多种癌症不良预后的预测指标[5, 16-17]; 另一方面，淋巴细胞是负责癌症免疫监测的主要免疫细胞，淋巴细胞在肿瘤微环境中的募集和激活可以抑制肿瘤细胞的生长、迁徙和转移[18-19], 这表明淋巴细胞具有抗肿瘤免疫的作用。淋巴细胞的减少表明癌症患者处于免疫抑制状态，并与疾病的严重程度和预后不良有关[10, 20-21]。
本研究存在的局限性: ①本研究属回顾性研究，存在不可避免的选择偏倚。②本研究样本量较少，随访时间不够长，随访截止时的死亡患者偏少。③本研究未探讨肿瘤浸润深度(DOI)和淋巴结包膜外侵犯(ENE)与口腔癌预后的关系。④ PNI受很多外在因素影响，且目前尚无统一的临界值。因此，需要更多大样本、多中心的前瞻性研究来验证PNI对OSCC患者术后预后的预测价值。
综上所述, PNI是评估机体炎症反应和营养状况的指标，具有简单、便捷、可操作性强等特点，较低的PNI值是OSCC患者术后预后较差的独立危险因素。
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表 1 OSCC患者PNI与临床病理特征的关系
临床病理特征 n 低PNI组(n=110) 高PNI组(n=327) χ2 P 性别 男 289 71 218 0.165 0.684 女 148 39 109 年龄 ≤60岁 187 30 157 14.462 < 0.001 >60岁 250 80 170 T分期 T1、T2期 365 79 286 14.638 < 0.001 T3、T4期 72 31 41 肿瘤部位 舌 169 37 132 6.469 0.167 牙龈 183 56 127 口底 20 3 17 颊黏膜 53 10 43 硬腭 12 4 8 淋巴结转移 否 279 64 215 2.042 0.153 是 158 46 112 TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期 243 50 193 6.137 0.013 Ⅲ、Ⅳ期 194 60 134 组织学分类 高分化 57 17 40 0.801 0.670 中分化 369 90 279 低分化 11 3 8 OSCC: 口腔鳞状细胞癌; PNI: 预后营养指数。 
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表 2 OSCC患者术后OS相关影响因素的单因素分析
变量 HR(95%CI) P 性别 男 1 0.756 女 1.067(0.710~1.603) 年龄 ≤60岁 1 < 0.001 >60岁 2.548(1.621~4.004) 肿瘤部位 颊黏膜 1 0.175 口底 0.478(0.138~1.650) 舌 0.605(0.326~1.120) 牙龈 0.929(0.523~1.653) 硬腭 0.264(0.035~2.002) T分期 T1、T2期 1 < 0.001 T3、T4期 3.342(2.216~5.039) 淋巴结转移 否 1 < 0.001 是 2.762(1.861~4.100) TNM分期 Ⅰ、Ⅱ期 1 < 0.001 Ⅲ、Ⅳ期 4.127(2.654~6.416) PNI >46.23 1 < 0.001 ≤46.23 3.334(2.255~4.930) OSCC: 口腔鳞状细胞癌; OS: 总生存期; HR: 风险比例; CI: 可信区间; PNI: 预后营养指数。
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1. 曹华娇，傅玲玲，冯红超. 淫羊藿素对人舌鳞癌细胞CAL-27增殖、凋亡、迁移及侵袭的影响. 实用临床医药杂志. 2023(14): 1-8 . 
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