随着社会经济的发展及人们生活方式的改变，尤其是人口老龄化的加剧，中国心血管疾病(CVD)的发病人数持续增加。目前，心血管疾病已受到广泛关注，人们对疾病的认识也已不满足于基础治疗，如何提高患者的健康水平和生活质量成为关注的热点。既往观念认为，心肌梗死患者必须绝对卧床6~8周以防止心脏破裂等并发症的发生。但在实际临床观察中，久卧可导致机体整体机能的下降及多种并发症的发生。因此，久坐不动的生活方式是心血管疾病的危险因素之一。研究^[1]发现，心血管疾病患者越早开始活动，疾病预后改善越显著。以运动为核心的心脏康复理念被提出，心脏康复运动的目的是改变患者的生活方式，提高生活质量，并预防心血管事件的发生。定期、规律地参加运动康复可有效改善CVD患者的心肺功能，减少住院次数，降低病死率，提高患者的生活质量和远期预后^[2]。研究^[3]证实，运动训练可直接或间接作用于心血管系统，使心脏血管和心肌细胞产生一系列适应性改变，对机体供氧、血管内皮功能、心肌代谢、心脏收缩等均有不同程度的改善作用，可使冠心病、心力衰竭患者受益。为全面了解运动康复治疗在心血管疾病中的相关机制研究的现状，本文从康复运动训练对心脏血管和心肌2个方面的影响进行综述。

1.   心脏血管适应

冠状动脉粥样硬化的形成涉及多种因素，包括内皮功能障碍、氧化应激反应、脂质沉积等，加之高龄、糖尿病、高血压、吸烟等危险因素加剧疾病的进展，导致管腔狭窄，进而诱发心肌缺血。其临床主要表现为心绞痛、心律失常，甚至斑块破裂，引起心肌梗死，严重影响患者的生活质量。定期进行体育锻炼可以缓解症状，改善心肌灌注，降低心血管疾病患者的死亡率。一项对冠心病患者的Meta分析^[4]显示，康复运动可有效提高运动能力，增强心肺功能，改善患者的预后，降低死亡率，这是因为长期运动训练引起许多有利的血管适应，其机制较为复杂，主要是通过产生一氧化氮(NO)增强血管舒张，改善动脉僵硬度，从而改善心肌灌注。另外，侧支循环的形成、血小板的抑制等也与此相关。

1.1   内皮功能改善

NO对内皮功能非常重要, NO通过抑制血小板聚集，黏附分子的表达以及动脉内膜和中层白细胞的渗透以及脂质的氧化来保护血管壁。在冠心病患者中，NO的产生和失活间的平衡破坏，从而引起内皮功能障碍。

内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达减少, eNOS还原酶区域的第1 177位丝氨酸残基(Ser-1177)的磷酸化, NO前体四氢生物蝶呤(BH4)的生物利用度降低及高水平的活性氧(ROS)被认为是冠心病患者NO产生减少的原因。由于eNOS蛋白水平降低，冠状小动脉的内皮依赖性血管舒张作用部分减弱，通过运动训练可以恢复eNOS蛋白水平和内皮功能。HAMBRECHT R等^[5]研究发现，与对照组相比，冠状动脉搭桥手术患者进行运动训练后的eNOS表达增加2倍, Ser-1177的eNOS磷酸化高4倍。绝经期女性运动12周后可降低eNOS底物拮抗剂不对称二甲基精氨酸(ADMA), 从而增加用于NO生成的L-精氨酸底物^[6]。同时, eNOS活性取决于辅因子BH4和ROS, 当BH4水平降低或ROS较高时, eNOS二聚体解偶联，产生超氧化物而不是功能性NO。血管紧张素Ⅱ 1型受体会驱动ROS的产生，进而导致NO降解。在经过运动训练的大鼠脉管系统中，通过激活烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸，血管紧张素Ⅱ 1型受体的表达减少^[7]。高米迪脂蛋白(HDL)胆固醇功能异常也可导致NO产生受损，一项针对肥胖青少年的研究^[8]指出，定期体育锻炼可恢复胆固醇的反向转运, HDL介导eNOS磷酸化及内皮细胞中NO的产生，改善内皮功能。

1.2   侧支形成

在目前的研究中，尚未发现运动诱导侧支形成的有效证据，但通过对心脏缺血区域使用铊闪烁显像技术发现，冠心病患者运动后的心肌受损区域功能得到改善，这可能就是侧支形成的迹象^[9]。其具体的机制较为复杂，主要与循环干细胞及特定的生长因子相关。最近的研究^[10]表明，运动可激活基质细胞衍生因子-1及其趋化因子受体(SDF-1/CXCR4)轴而使祖细胞募集，继而促进侧支生长。运动诱导可控性的心肌缺血通过缺血区域局部的血管内皮因子(VEGF)及其受体胎肝激酶(Flk-1)表达增加，可促进冠状动脉侧支形成^[11]。

1.3   抑制血小板活化

未经训练的健康受试者进行短期剧烈运动会增加血小板活性，白细胞聚集性和反应性。但长期规律的运动可降低血小板反应性，从而保护血管。研究^[12]表明，低负荷运动引起短暂的心肌缺血可预防冠心病患者在剧烈运动后血小板反应性的增加。与短期运动相比，定期进行体育锻炼会降低健康受试者和患有冠心病的受试者的血小板反应性和血小板-白细胞结合物的数量，起到抗动脉粥样硬化作用^[13]。

2.   心肌适应

心力衰竭是所有心脏疾病发展的终末阶段，是各种原因引起心肌结构改变，最终导致心室泵血和充盈能力降低。心力衰竭的主要病理改变是心肌肥厚。心肌肥厚是心肌细胞对多种外界刺激因素产生的细胞肥大反应，是心脏为克服压力负荷或容积负荷的一种调节方式，通常分为生理性肥厚和病理性肥厚。长期运动训练引起心肌细胞的生理适应性肥大，是以心脏增大和储备增强为主要表现的心脏适应现象。与病理性心肌肥厚的结构改变不同，这是一个可逆的过程，心脏仅发生代偿性变化，这种心肌收缩力增强是一种良好的适应性改变。

2.1   心肌代谢

心肌是耗能最多的组织之一，心肌代谢主要以脂肪酸氧化为主。长期运动训练可使心肌能量代谢水平与适应能力提高，脂肪酸氧化能力增强，而心脏的病理性重塑与脂肪酸氧化过程中氧化能的减少及糖酵解增加相关^[14]。运动后线粒体生物合成和脂肪酸氧化能力增强。研究^[15]表明，运动过程中及随后的恢复期心肌糖酵解活性的变化在调节代谢基因的表达和心脏重构方面也发挥了重要的作用，该研究揭示在这些代谢变化的上游，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素受体信号通过PI3K/Akt1通路在激活蛋白质合成和肥大相关转录通路上起主导作用。采用雷帕霉素抑制Akt下游的效应分子哺乳类雷帕霉素靶蛋白(mTOR)能阻断代偿性的心肌肥厚反应。此外，其他因素也参与了运动诱导的心肌肥厚反应，例如运动诱导CCAAT增强子结合蛋白β(C/EBPβ)表达减少，减轻了CBP/p300反式激活因子对富含ED的羧基末端结构域4(Cited4)的抑制作用^[16]。Cited4的激活对运动诱导的心脏肥大是必要的，该基因的特异性过表达增加心肌质量、防止心肌缺血/再灌注损伤，而其他被病理性刺激和心肌肥厚激活的转录因子在运动模型中减少，表明运动诱导生理性肥大过程中激活的一些信号分子可能直接拮抗病理性重构。

2.2   心肌兴奋收缩耦联

除了代谢和分子重塑，运动还可促进心脏的功能适应，从而改善心脏功能并减少恶性心律失常的发生。运动动物模型研究^[17]表明，运动增强心肌收缩舒张速度和力量。运动对心肌细胞收缩功能的影响可能与细胞内Ca²⁺瞬间的升高和衰减率的改变有关，这是由于L型Ca²⁺通道介导的内流Ca²⁺和内质网钙通道蛋白(RyRs)的耦合率增强，以及肌质网内Ca²⁺-ATP酶(SERCA)和钠-钙交换的表达和活性增强^[18]。心肌细胞对Ca²⁺更敏感，因此运动后心肌细胞产生更大的收缩力。此外，有氧运动训练激活Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ，导致受磷蛋白(PLB)过磷酸化，而PLB的磷酸化形式对SERCA2a无抑制作用^[19]。

2.3   心肌电重构

病理性肥大中离子通道亚基不随细胞大小和蛋白水平的增加而增加，使K⁺复极化减少。相反，生理性肥大时心肌细胞的大小与K⁺去极化和复极化电流上调相关，这在心脏适应中对异常电信号具有保护作用。例如，游泳训练4周后小鼠中分离出的心肌细胞被发现K⁺外流信号增强和亚基表达增加，同时总蛋白表达增加^[20]。在增强PI3Kα信号传导的情况下, K⁺电流及离子通道亚基转录上调，表明了PI3Kα信号传导对心肌电重构的影响^[21]。额外的转录后和翻译后机制有助于观察到运动训练后电流幅度的增加。例如，慢性运动通过上调心肌抗氧化剂如锰超氧化物歧化酶来降低心脏活性氧，这与K⁺复极化增加相关^[22]。

3.   结语

对于心血管疾病，传统的药物及手术治疗难以达到理想的预期效果。运动康复治疗是目前的研究热点，可有效改善患者的生活质量，减少住院率及死亡率。运动康复治疗对心血管疾病的作用是一个复杂的过程，涉及心脏血管和心肌的多个方面，对冠心病、心力衰竭等患者均可带来不同程度的获益。目前关于运动康复治疗对心血管疾病的机制研究较为混乱，本文通过总结心脏血管适应和心肌细胞适应等方面的相关研究进展，有助于制订康复和治疗方案。目前对于运动康复的机制研究仍不全面，仍需继续探索。