Effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on neuroelectrophysiology and cerebrospinal luid excitatory amino acid level in patients with isorders of consciousness after severe raniocerebral injury
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摘要:目的 探讨高频重复经颅磁刺激(rTMS)对重症颅脑损伤后意识障碍(DOC)患者神经电生理及脑脊液兴奋性氨基酸(EAA)水平的影响。方法 选取2018年10月—2019年12月三河市燕郊人民医院收治的80例重症颅脑损伤后DOC患者，随机分为对照组和治疗组，每组40例。对照组采用rTMS假刺激4周，治疗组采用rTMS刺激4周。比较2组患者治疗前后格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、改良后昏迷恢复量表(CRS-R)评分、脑电图(EEG)分级、上肢体感诱发电位(SSEP)分级、谷氨酸(ASP)及门冬氨酸(GLU)水平。结果 2组治疗后GCS、CRS-R评分均较治疗前升高，且治疗组治疗后GCS、CRS-R评分高于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。治疗组治疗后EEG较治疗前改变，且治疗组治疗后EEG改变较对照组更明显，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后SSEP均较治疗前改变，且治疗组治疗后SSEP改变较对照组更明显，差异均有统计学意义(P < 0.05)。2组治疗后GLU、ASP均较治疗前降低，且治疗组治疗后GLU、ASP低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。结论 高频rTMS应用于重症颅脑损伤后DOC患者可改善神经电生理活动和昏迷状态，降低脑脊液EAA水平。Abstract:Objective To investigate the effect of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on neuroelectrophysiology and cerebrospinal fluid excitatory amino acid (EAA) level in patients with disorders of consciousness (DOC) after severe craniocerebral injury.Methods Eighty patients with DOC after severe craniocerebral injury in Yanjiao People′s Hospital of Sanhe City from October 2018 to December 2019 were selected and randomly divided into control group and treatment group, with 40 cases in each group. The rTMS sham stimulation was performed 4 weeks in the control group, while rTMS stimulation was performed 4 weeks in the treatment group. The Glasgow Coma Scale (GCS) score, modified Coma Recovery Scale (CRS-R) score, electroencephalogram (EEG) grading, upper limb somatosensory evoked potential (SSEP) grading, glutamate (ASP) and glutamate (GLU) levels were compared between the two groups before and after treatment.Results The GCS and CRS-R scores in both groups after treatment were significantly higher than those before treatment, and the GCS and CRS-R scores in the treatment group after treatment were significantly higher than those in the control group (P < 0.05). The change of EEG after treatment in the treatment group was more obvious than that before treatment and in the control group, and there were significant differences (P < 0.05). After treatment, SSEP in both groups were changed, the change of SSEP in the treatment group was more obvious than that in the control group, and there was a significant difference (P < 0.05). After treatment, GLU and ASP in both groups were significantly lower than those before treatment, and GLU and ASP after treatment in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P < 0.05).Conclusion Application of high-frequency rTMS in DOC patients after severe craniocerebral injury can improve neurophysiological activity and coma status, and reduce cerebrospinal fluid EAA level.
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川崎病(KD)以急性发热、出疹为主要临床表现，若未得到及时治疗, 20%~25%患儿可发生心血管损害，出现冠状动脉扩张等冠状动脉损伤(CAL)[1-2]。研究[3-4]发现，免疫球蛋白(IVIG)治疗能有效缓解KD患儿全身炎症反应，降低CAL发生率，但仍有部分患儿会并发CAL且持续存在。本研究分析中性粒细胞表面CD64、生长分化因子-15(GDF-15)、血清淀粉样蛋白A(SAA)在KD急性期的变化以及预测CAL发生的价值，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2019年3月—2020年9月本院105例急性期KD患儿的临床资料(KD组)。纳入标准: ①符合日本川崎病研究委员会制定的第5版诊疗指南[5]中的诊断标准者; ②首次确诊者; ③急性期患者，病程≤10 d; ④血液标本、影像学检查等资料完整者。排除标准: ①入院前行免疫制剂、激素类药物治疗者; ②存在猩红热、渗出性多形性红斑、系统性红斑狼疮等与KD临床表现相似的疾病者; ③合并病毒性心肌炎、风湿性心脏病等可致心脏损害疾病者; ④伴急性淋巴结炎等可致淋巴结肿大疾病者。另选取同期入院体检的110例健康儿童作为对照组。KD组男65例，女40例; 年龄0.5~6.0岁，平均(2.56±0.59)岁。对照组男62例，女48例; 年龄0.8~7.0岁，平均(2.64±0.55)岁。2组性别、年龄等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
1.2 方法
KD患儿入院确诊后行IVIG治疗，丙种球蛋白(批准文号S10980024, 规格150 mg, 成都蓉生药业有限责任公司) 1 g/(kg·d), 静脉滴注，治疗2 d, 并联合阿司匹林(批准文号H15021383, 规格100 mg, 内蒙古通辽制药股份有限公司) 30 mg/(kg·d)口服治疗。在入院次日清晨(治疗前)及治疗2 d后清晨收集KD患儿空腹静脉血，对照组则收集体检时空腹静脉血，采用流式细胞仪及其配套试剂检测(美国BD公司，型号FACS Calibur)中性粒细胞表面CD64水平; 采用酶联免疫分析法(试剂由美国R&D Systems公司生产)检测血清GDF-15水平; 采用免疫散射比浊法(试剂由美国BD公司生产)检测SAA水平。在KD组发病初期(急性期)及发病3个月后，采用超声心动图检查结果判断CAL, 参考《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[6], 评估CAL程度, 0级为双侧冠状动脉未见异常, Ⅰ级为冠状动脉扩张, Ⅱ级为冠状动脉瘤形成。
1.3 统计学方法
应用SPSS 21.0软件进行统计学分析; 计量资料以(x±s)表示，采用t检验进行比较; 计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验进行比较，等级资料采用Wilcoxon秩和检验; 采用受试者工作特征(ROC)曲线评估外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA及联合检测预测KD患儿发生CAL的价值，计算曲线下面积(AUC), AUC值越高表示预测价值越高。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 KD组与对照组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平比较
KD组治疗后外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平均较治疗前降低，且KD组治疗前后上述指标水平均高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 KD组与对照组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平比较(x±s)组别 中性粒细胞表面CD64/% GDF-15/(ng/mL) SAA/(mg/L) KD组(n=105) 治疗前 70.73±14.70*# 1 690.47±377.99*# 750.03±153.62*# 治疗后 34.22±7.39* 991.36±204.68* 258.46±51.28* 对照组(n=110) 16.15±3.24 469.63±101.25 3.54±0.61 KD: 川崎病; GDF-15: 生长分化因子-15; SAA: 血清淀粉样蛋白A。与对照组比较, *P < 0.05; 与治疗后比较, #P < 0.05。 2.2 KD组发病初期及发病3个月后CAL发生情况
KD组发病初期CAL发生率及严重程度均高于发病3个月后，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。发病3个月后，31例患儿存在CAL，纳入CAL组; 74例患儿不伴有CAL，纳入非CAL组。
表 2 KD组发病初期及发病3个月后CAL发生情况[n(%)]时间 n 0级 Ⅰ级 Ⅱ级 合计 发病初期 105 41(39.05) 58(55.24) 6(5.71) 64(60.95) 发病3个月后 105 74(70.48)* 29(27.62)* 2(1.91)* 31(29.52)* 与发病初期比较, *P < 0.05。 2.3 CAL组与非CAL组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平比较
CAL组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平均高于非CAL组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 CAL组与非CAL组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平比较(x±s)组别 n 中性粒细胞表面CD64/% GDF-15/(ng/mL) SAA/(mg/L) CAL组 31 75.61±15.92 2 007.31±326.73 847.01±123.61 非CAL组 74 68.69±13.77* 1 557.74±314.94* 709.40±147.22* CAL: 冠状动脉损伤; GDF-15: 生长分化因子-15; SAA: 血清淀粉样蛋白A。与CAL组比较, *P < 0.05。 2.4 治疗前外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA及联合检测预测CAL的价值
经ROC曲线分析发现，治疗前外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平对KD患儿CAL均具有较高预测价值(P < 0.05), 其截断值为78.60%、1 655.39 ng/mL、795.41 mg/L, 且3项联合检测预测预后的价值最高(P < 0.05)，见表 4、图 1。
表 4 治疗前外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA及联合检测预测KD患儿发生CAL的价值指标 截断值 灵敏度/% 特异度/% 约登指数 AUC 95% CI CD64 78.60% 54.84 78.38 0.332 0.632 0.504~0.761 GDF-15 1 655.39 ng/mL 90.32 64.86 0.552 0.846 0.773~0.919 SAA 795.41 mg/L 70.97 78.38 0.494 0.775 0.675~0.875 3项联合 — 83.90 89.20 0.731 0.908 0.842~0.975 3. 讨论
目前, KD的发病机制尚未阐明，普遍认为有遗传易感性背景，感染、病原体入侵等为诱发因素，引起直接损害或超抗原活动致免疫紊乱，导致全身血管炎[7]。CAL作为KD最常见的并发症，是影响KD预后的关键因素。研究[8]发现，炎症、免疫紊乱引起的血管内皮损伤是CAL发生的病理基础。
GDF-15是一种与炎症及冠状动脉病变均有关的因子，可参与KD病情的发生、发展，且与CAL发生也有关。SAA是一种急性时相蛋白，可反映机体炎性水平，且能促进血管内皮细胞变性，加剧血管内皮损伤，导致CAL[9]。CD64则为识别免疫球蛋白、介导体液免疫及细胞免疫的免疫球蛋白G Fc段受体Ⅰ(FcγRⅠ)，正常生理状态下主要分布于抗原提呈细胞表面，在机体受到细菌感染时, CD64可在γ干扰素及中性粒细胞集落刺激因子的刺激下，大量表达于中性粒细胞表面。近年来研究[10-11]发现，中性粒细胞表面CD64表达水平与KD发生、发展具有相关性。
本研究结果显示，经IVIG治疗后, KD组外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平较治疗前降低。推测该结果由以下2个因素作用引起: ① IVIG制剂的Fc段与效应细胞表面FcγR结合，抑制免疫细胞活化，中性粒细胞表面刺激减少，导致CD64表达量降低[11]。② IVIG可阻断病毒、细菌与靶细胞结合，中和传染性抗原、病毒及超抗原，减轻免疫损伤，炎性水平也随之降低，使GDF-15、SAA等炎症相关指标表达水平降低[12-13]。然而, KD组治疗前后外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平均显著高于对照组，说明KD急性期及治疗后仍存在较高的炎性水平及较严重的免疫紊乱，导致上述指标水平升高[14]。KD组发病初期CAL发生率及严重程度均显著高于发病3个月后，提示KD患儿随着治疗的推进, CAL逐渐减轻、减少，与国内学者研究[15]结果一致。
本研究对发病3个月后伴与不伴CAL的KD患儿上述指标变化展开分析，发现CAL组治疗前外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平均高于非CAL组，考虑与发病早期伴严重免疫紊乱及较强的炎症反应有关，外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平更高，临床治疗更为困难, CAL更难缓解[16]。此外，治疗前外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平对KD患儿CAL均具有较高预测价值，且联合检测的预测价值最高，说明临床上可将上述指标作为KD病情评估的检测项目，对上述指标表达量较高的患儿，应警惕CAL，并积极给予治疗以改善预后。
综上所述，外周血中性粒细胞表面CD64、GDF-15、SAA水平可随KD急性期患儿的治疗而变化，且治疗前水平能辅助预测KD患儿CAL发生情况，对预后的判断也有利。
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表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
% 组别 n 性别 年龄/岁 病程/d 文化程度 损伤类型 男 女 小学及以下 初中 高中及以上 脑挫伤 脑挫伤并出血 硬膜外血肿 治疗组 40 22(55.00) 18(45.00) 30.42±5.04 44.55±3.34 4(10.00) 14(35.00) 22(55.00) 14(35.00) 14(35.00) 12(30.00) 对照组 40 21(52.50) 19(47.50) 30.59±4.52 43.82±3.86 5(12.50) 15(37.50) 20(50.00) 16(40.00) 13(32.50) 11(27.50) 
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表 2 2组患者治疗前后GCS、CRS-R评分比较(x±s)
分 组别 时点 GCS评分 CRS-R评分 治疗组(n=40) 治疗前 5.63±1.46 6.50±1.30 治疗后 11.23±1.23*# 10.75±1.50*# 对照组(n=40) 治疗前 5.30±1.36 6.08±1.08 治疗后 7.23±1.08* 7.35±1.39* GCS: 格拉斯哥昏迷量表; CRS-R: 改良后昏迷恢复量表。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 3 2组患者治疗前后EEG改变比较[n(%)]
组别 时点 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 Ⅴ级 治疗组(n=40) 治疗前 0 0 1(2.50) 20(50.00) 19(47.50) 治疗后 1(2.50) 5(12.50)*# 20(50.00)*# 11(27.50)*# 3(7.50)*# 对照组(n=40) 治疗前 0 0 4(10.00) 17(42.50) 19(47.50) 治疗后 0 1(2.50) 6(15.00) 19(47.50) 14(35.00) EEG: 脑电图。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 2组患者治疗前后SSEP改变比较[n(%)]
组别 时点 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 治疗组(n=40) 治疗前 0 16(40.00) 24(60.00) 治疗后 11(27.50)*# 26(65.00)*# 3(7.50)*# 对照组(n=40) 治疗前 1(2.50) 18(45.00) 21(52.50) 治疗后 4(10.00)* 23(57.50)* 13(32.50)* SSEP: 上肢体感诱发电位。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 5 2组患者治疗前后GLU、ASP水平比较(x±s)
μmol/L 组别 时点 GLU ASP 治疗组(n=40) 治疗前 13.35±1.67 9.52±1.66 治疗后 8.57±1.30*# 6.12±1.34*# 对照组(n=40) 治疗前 13.74±1.60 9.59±1.42 治疗后 11.46±1.95* 8.08±1.66* GLU: 门冬氨酸; ASP: 谷氨酸。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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