Predictive value of serum cystatin C combined with retinol-binding protein detection in neonates with kidney injury secondary to sepsis
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摘要:目的 探讨血清胱抑素C（CysC）及视黄醇结合蛋白（RBP）联合检测对新生儿败血症继发急性肾损伤（AKI）的预测价值。方法 分析82例败血症足月新生儿的临床资料，根据是否继发AKI分为AKI组（34例）和非AKI组（48例），并随机选取同期50例因母亲孕期异常入院但无器质性疾病的足月新生儿为对照组。评估3组血清CysC及RBP水平差异，并采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分析CysC和RBP联合检测对诊断新生儿败血症继发AKI的价值。结果 AKI组血清CysC及RBP水平高于非AKI组及对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；非AKI组血清CysC及RBP水平与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。AKI 2期和3期患儿血清CysC及RBP水平高于1期患儿，合并症组高于无合并症组，预后不良组明显高于预后良好组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血清CysC及RBP单独诊断新生儿败血症后继发AKI的敏感度分别为82.4%、73.5%，特异度分别为70.8%、79.2%。2种指标联合检测的敏感度和特异度分别为88.2%、70.7%。结论 新生儿败血症继发AKI时，血清CysC及RBP水平会升高，这两项指标在预测新生儿败血症继发AKI中具有较高的可靠性，联合检测两种标志物有助于提高对AKI的预测能力。Abstract:Objective To investigate the predictive value of serum cystatin C (CysC) combined with retinol-binding protein(RBP) in neonates with acute kidney injury(AKI) secondary to sepsis.Methods The clinical data of 82 full-term neonates with sepsis was analyzed. They were divided into AKI group (34 cases) and non-AKI group (48 cases) according to occurrence of secondary AKI. Another 50 full-term newborns without organic diseases admitted to our department due to abnormal pregnancy were randomly selected as control group. The differences of serum CysC and RBP levels among the three groups were evaluated, and the area under the curve (AUC) of Receiver operator characteristic (ROC) curve was used to analyze the value of CysC and RBP in the diagnosis of AKI secondary to neonatal sepsis.Results The levels of serum CysC and RBP in the AKI group were significantly higher than those in the non-AKI group and control group (P < 0.05), and there were no significant differences in above indicators between non-AKI group and control group (P>0.05). The levels of serum CysC and RBP in patients in AKI stage 2 and 3 were significantly higher than those in AKI stage 1, and the above indicators in the complication group and poor-prognosis group were significantly higher than the non-complication group and good-prognosis group (P < 0.05). The sensitivities of serum CysC or RBP alone in the diagnosis of AKI secondary to neonatal sepsis were 82.4% and 73.5% respectively, and the specificities were 70.8% and 79.2% respectively. The sensitivity and specificity of combined indicators were 88.2% and 70.7% respectively.Conclusion The levels of serum CysC and RBP will significantly increase in neonates with renal injury secondary to sepsis. The two indicators have high reliability in predicting AKI secondary to neonatal sepsis, and the combination of the two markers can help to improve the prediction ability of AKI.
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Keywords:
- neonatal sepsis /
- acute kidney injury /
- cystatin C /
- retinol-binding protein
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子宫颈癌(CC)是妇科最常见的癌症类型[1]。CC的致病因素包括多次宫颈损伤、人类乳头状瘤病毒持续感染和细菌感染等[2]。CC病理类型包括鳞状细胞癌(CSCC)和腺癌，其中CSCC最为常见。CC细胞的侵袭、转移、复发和耐药是CC常见的不良预后因素，最终导致CC患者死亡。超保守RNA(UCR)是一类长度超过200个碱基对(bp)的基因组序列家族，在人类、小鼠和大鼠基因组的同源区基因之间具有完全的一致性[3]。UCR具有转录活性，因此被命名为转录UCR(T-UCR)[4], 大多数T-UCR并不翻译成蛋白质，只是通过RNA的形式发挥生物学活性。研究[5-6]表明UCR参与了人类恶性肿瘤的发生发展过程，但UCR在CSCC中的作用仍知之甚少。本课题组前期研究[7]发现，在肾癌中超保守RNA339(uc.339)呈高表达，并与临床特征具有相关性，预实验也提示在CSCC中uc.339表达水平升高。本研究探讨uc.339在CSCC中的表达及其临床病理意义，探讨uc.339对CC细胞增殖的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2020年1月—2022年6月扬州大学附属医院和扬州市妇幼保健院妇产科手术切除的102例CSCC及癌旁正常宫颈组织标本，新鲜标本组织采集后放入液氮罐里储存。CSCC诊断由病理科医师负责。患者年龄39~70岁，平均年龄54.92岁。纳入标准: ①诊断为CSCC者，分期根据国际妇产科联盟(FIGO)2018年标准作为参考; ②未合并其他原发性肿瘤者; ③术前未进行放射治疗和药物化疗者; ④患者签署知情同意书; ⑤患者临床资料完整。排除标准: ①病历资料缺失者; ②不能配合或中途退出患者; ③术前接受放疗和药物化疗者。
1.2 细胞和质粒
CC细胞株C33A细胞购自中国科学院上海生科院细胞资源中心。CC细胞孵育在含10%胎牛血清的DMEM培养基(HyClone公司)中，培养基中添加双抗青霉素/链霉素(Invitrogen公司)。将CC细胞放置在37 ℃、5%CO2的细胞培养箱中培养。uc.339-mimic及Scramble对照、si-uc.339和si-NC对照均购自苏州GenePharma有限公司。使用Lipofectamine 2000试剂(Invitrogen公司)将uc.339模拟物或抑制物等转染到C33A细胞中，实验分组包括uc.339过表达组及Scramble对照组、降低uc.339表达组和si-对照组。
1.3 实时荧光定量聚合酶链反应
根据试剂说明书使用Trizol从CSCC冷冻组织中提取总RNA(Invitrogen), 总RNA通过Nanodrop 2000(Invitrogen)定量。cDNA使用miScript逆转录(RT)试剂盒生成(Qiagen GmbH，德国)。使用miScript SYBR进行实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR), U6 小核糖核酸被用作内参。对于mRNA研究, cDNA使用FastKing RT Kit(北京天根公司)获得，然后使用Green qPCR Master Mix(Bimake，美国)进行qRT-PCR, GAPDH被用作mRNA内参。相关引物序列见表 1。所有PCR反应在Applied Biosystems 7500 PCR仪器上进行qRT-PCR实验。反应条件: 预变性95 ℃下30 s, 然后95 ℃下5 s至60 ℃下45 s, 共计40个聚合酶链反应(PCR)扩增循环，所得实验数据均与内参对比后再进行统计学分析。
表 1 相关引物序列引物名称 基因序列(5′-3′) uc.339-f GATGAGGCCCCGAGTTTAAT uc.339-r AGATGGAGGATCGGTGTGAA siRNA-uc.339-1 GGAAUUUCAAUGCGGCCAA siRNA-uc.339-2 UUGGCCGCAUUGAAAUUCC GAPDH-f TATGACAACAGCCTCAAGAT GAPDH-r AGTCCTTCCACGATACCA U6-f CTCGCTTCGGCAGCACA U6-r AACGCTTCACGAATTTGCGT 1.4 细胞克隆形成实验
转染后，取实验组和对照组处于对数生长期的CC细胞，胰酶消化充分吹打制备单细胞悬液，按每孔1×103细胞密度均匀铺于6孔板上，置于37 ℃、50 mL/L的CO2培养箱中培养7~14 d, 观察细胞生长情况。待肉眼可见克隆时，终止培养。使用4%多聚甲醛固定克隆细胞30 min; 采用0.1%结晶紫在室温下染色20~30 min，洗去染色液，干燥后进行拍照、计数，观察细胞生长和克隆能力。
1.5 MTT检测细胞增殖
CC细胞(3×105个/mL)接种于96孔板(100 μL/孔)后培养24、48、72 h时，分别加入MTT溶液20 μL与DMSO溶液150 μL, 低速振荡10 min, 采用酶标仪检测各孔光密度(OD)值。
1.6 生物信息学预测和双荧光素酶报告基因检测
通过miRGen、Targetscan以及https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast对uc.339的下游靶基因微小RNA(miRNA)进行预测。分别构建野生型(WT-uc.339)与突变型(MUT-uc.339)荧光素酶报告载体, WT-uc.339、MUT-uc.339分别与miR-339-5P mimics、miR-NC共转染后检测双荧光素酶的活性。双荧光素酶报告实验的主要步骤: 将样本和双荧光素酶报告试剂盒置于室温中，每孔加入100 μL萤火虫荧光素酶检测试剂，迅速加入20 μL样本，混匀后酶标仪读数，空白对照组为细胞裂解液对照; 每孔中再加入100 μL海肾荧光素酶试剂，混匀后读数。比值计算: 海肾荧光素酶测定值除以萤火虫荧光素酶测定值。
1.7 统计学分析
应用统计学软件SPSS 16.0分析每个独立实验的数据，计量资料表示为(x±s), 2组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析; 计数资料采用卡方(χ2)检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 CSCC组织中uc.339的表达情况
102例CSCC组织中, qRT-PCR检测结果显示, uc.339在癌组织中表达水平为(5.79±1.86), 高于癌旁正常宫颈组织的(1.72±1.36), 差异有统计学意义(t=12.410, P < 0.05)。见图 1。
2.2 uc.339的RNA表达水平与CSCC临床特征的关系
根据uc.339表达水平将CSCC病例分为高表达组82例(表达量高于正常宫颈组织)和正常或低表达组20例(表达量等于或低于正常宫颈组织)。分析显示uc.339的表达与宫颈鳞癌的肿瘤大小(Pearson′s R=7.909)和病理分级(Pearson′s R=-4.859)密切相关(P < 0.05), 而与患者年龄、HPV感染、淋巴结转移和TNM分期无相关性(P>0.05), 见表 2。
表 2 宫颈鳞癌组织中uc.339的表达及其病理意义临床特征 分类 高表达组
(n=82)正常或低表达组
(n=20)χ2 P 年龄 < 55岁 37 9 0.052 0.992 ≥55岁 45 11 HPV感染 有 44 8 1.200 0.273 无 38 12 肿瘤大小 < 3 cm 29 14 7.909 0.005 ≥3 cm 53 6 病理分级 Ⅰ级 39 15 4.859 0.028 Ⅱ、Ⅲ级 43 5 淋巴结转移 有 40 5 3.688 0.055 无 42 15 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 43 15 3.336 0.068 Ⅲ~Ⅳ期 39 5 2.3 uc.339对CC细胞增殖和生长的影响
MTT实验表明, uc.339过表达组72 h时的OD450 nm值为(0.93±0.05), 高于Scramble对照组的(0.64±0.04), 而降低uc.339表达组72 h时的OD450 nm值为(0.35±0.02), 低于si-对照组的(0.69±0.03), 差异均有统计学意义(P < 0.05)。细胞克隆形成实验显示，uc.339过表达组的细胞克隆数目多于Scramble对照组，而降低uc.339表达组的细胞克隆数目少于si-对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见图 2。
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图 2 细胞克隆形成实验A: 细胞克隆形成图; B: uc.339过表达组与Scramble组、降低uc.339表达组与si-对照组的克隆形成数目比较(2组比较, *P < 0.05)。2.4 uc.339下游microRNA的预测及验证
通过生物信息学预测[8]uc.339的下游miRNA, 包括miR-95-5P、miR-663b和miR-339-5P。通过qRT-PCR实验，在C33A细胞中改变uc.339的表达后仅有miR-339-5P随之变化，即过表达uc.339后, miR-339-5P的表达水平下降; 降低uc.339表达后, miR-339-5P的表达水平升高，提示miR-339-5P是uc.339的下游靶基因。见图 3。进一步结合双荧光素酶报告实验发现, uc.339基因序列中含有与miR-339-5P互补的核苷酸序列; miR-339-5P过表达可降低WT-uc.339的荧光素酶活性，差异有统计学意义(P < 0.05)，而对MUT-uc.339的荧光素酶活性无显著影响(P>0.05), 提示miR-339-5P与uc.339的结合是特异性的, miR-339-5P是uc.339的直接下游靶基因。见图 4、表 3。在102例标本中，通过qRT-PCR实验得出miR-339-5P在CSCC中的表达水平为(0.75±0.11), 低于癌旁正常组织的(2.81±0.48), 差异有统计学意义(P < 0.05)。
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图 3 uc.339对microRNA影响A: 过表达uc.339后, miR-339-5P的表达水平下降(与uc.339比较, *P < 0.05); B: 降低uc.339表达后, miR-339-5P的表达水平升高(与anti-uc.339比较, *P < 0.05)。表 3 双荧光素酶报告实验结果(n=3) (x±s)组别 WT-uc.339 MUT-uc.339 miR-NC组 0.96±0.06 0.92±0.07 miR-339-5P组 0.44±0.02* 0.95±0.05 与miR-NC组比较, * P < 0.05。 2.5 回复实验验证uc.339/miR-339-5P对增殖影响
改变uc.339和miR-339-5P表达后，观察对增殖的影响。实验分为6组，即过表达uc.339组(1组)，敲低uc.339表达组(2组)，过表达uc.339组+过表达miR-339-5P组(3组)，敲低uc.339表达组+敲低miR-339-5P表达组(4组)，过表达uc.339组+敲低miR-339-5P表达组(5组)，以及敲低uc.339表达组+过表达miR-339-5P组(6组); 另设立对照组(NC组，未转染任何质粒)。结果显示，上述各组中miR-339-5P的表达是随着uc.339和miR-339-5P的表达改变而改变。MTT实验证实，过表达miR-339-5P可以抑制uc.339对CC细胞增殖的促进作用，而降低miR-339-5P的表达可进一步激发CC细胞的增殖能力，促进CC细胞的生长。见图 5、表 4。
表 4 回复实验对CC细胞增殖活性(OD值)的影响(n=3)(x±s)时点 OD值 NC组 1组 2组 3组 4组 5组 6组 24 h 0.26±0.03 0.28±0.03 0.25±0.05 0.26±0.06 0.26±0.03 0.30±0.05 0.21±0.03 48 h 0.38±0.04 0.57±0.04 0.32±0.03 0.39±0.03 0.39±0.03 0.61±0.03 0.31±0.02 72 h 0.71±0.04 0.86±0.03* 0.51±0.04* 0.70±0.05 0.69±0.04 0.98±0.06* 0.41±0.02* NC组: 对照组; 1组: 过表达uc.339组; 2组: 敲低uc.339表达组; 3组: 过表达uc.339组+过表达miR-339-5P组;
4组: 敲低uc.339表达组+敲低miR-339-5P表达组; 5组: 过表达uc.339组+敲低miR-339-5P表达组;
6组: 敲低uc.339表达组+过表达miR-339-5P组。与NC组72 h比较, * P < 0.05。3. 讨论
CC细胞来源于宫颈移行带交界处的鳞状细胞及宫颈管内的柱状细胞[1]。近年来，随着中国宫颈细胞学涂片早癌筛查的普及，CC及其癌前病变能被早期发现和诊疗，这也使得CC的发病率和病死率出现显著下降趋势[9]。在非编码RNA中，有一类长链非编码RNA被命名为超保守RNA(UCR), 其在人类、小鼠和大鼠等高度生物中同源区基因序列具有完全一致性[3-4]。研究[3-5]表明, UCR通过RNA干扰、调控和修饰参与了编码基因功能的调控，在肿瘤组织中UCR表达水平异常，能发挥促进或抑制肿瘤的作用，特别是对肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移以及预后产生重要的影响。uc.339是一种外显子T-UCR，部分嵌入ATP5G2宿主基因中，基因序列ID为KC508659.1。研究[10]发现, uc.339在一些肿瘤中表达水平异常，能发挥独特的生物学作用，例如在原发性非小细胞肺癌中uc.339的表达水平高于邻近非肿瘤肺组织，体内和体外实验均表明uc.339促进了肺癌细胞的生长。蒋记心等[11]研究认为，在非小细胞肺癌组织中uc.339表达量显著低于癌旁正常肺组织，与临床分期有相关性，并与p53基因的表达呈负相关，发挥着抑癌基因的作用。在结直肠癌组织中, uc.339表达水平上调，发挥致癌基因的作用[5]。在肝癌细胞的胞外囊泡中发现了uc.339的丰富表达，能促进肝癌细胞的增殖和生长[12]。夏群等[7]发现了在肾透明细胞癌中uc.339表达水平上调，通过活化K-RAS信号通路，从而促进肾癌的发生发展。
本研究结果表明，在102例CSCC中, uc.339表达水平上调，支持了uc.339作为致癌基因而发挥作用。进一步统计分析发现, uc.339表达水平与宫颈鳞癌的肿瘤大小和病理分级密切相关，而与患者年龄、HPV感染、淋巴结转移和TNM分期无关，表明uc.339在CSCC中表达水平越高，肿瘤细胞分级越低，肿瘤越容易增殖。肿瘤增殖后体积增大为癌细胞的恶性潜能提供了基础，提示uc.339是促进生长的致癌基因，该结论在MTT增殖活性实验和细胞克隆形成实验中得到了进一步的验证，最终会影响CSCC患者的生存和预后。在临床病理意义中，虽然uc.339表达水平与淋巴结转移(P=0.055)和TNM分期(P=0.068)无关，可能与本研究获取的标本数量偏少有关。
通过生物信息学[8]预测uc.339的下游miRNA, 包括miR-95-5P、miR-663b和miR-339-5P。在C33A细胞中改变uc.339的表达后仅有miR-339-5P随之变化，结合双荧光素酶报告实验结果得出miR-339-5P是uc.339的下游直接靶基因。miR-339-5P是一种微小RNA, 其在肿瘤组织中表达水平下调，可发挥抑癌基因的作用，例如在喉癌顺铂耐药细胞中miR-339-5P表达水平显著下调，而上调miR-339-5P可减弱喉癌细胞对顺铂的耐药性，并通过靶向TAK1抑制自噬，从而降低喉癌的顺铂耐药性[13]。在前列腺癌组织和细胞系中, miR-339-5P的表达水平下调，并与Gleason评分、淋巴结转移和TNM分期显著相关; 过度表达miR-339-5P则能抑制前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，表明miR-339-5P在前列腺癌中发挥抑癌基因的作用[14]。在肺腺癌组织中, miR-339-5P表达水平也是下调，过表达miR-339-5P可显著抑制肺腺癌细胞的侵袭和迁移，说明其是一种新的肺腺癌抑制剂，通过负性调节BCL6而发挥作用[15]。在脑胶质瘤组织中, miR-339-5P的表达显著低于非癌组织, miR-339-5P能降低U251细胞的侵袭指数和迁移率，机制上解释为miR-339-5P通过抑制PTP4A1/HMGB1信号通路而抑制脑胶质瘤U251细胞的血管生成模拟、迁移和侵袭[16]。本研究结果表明，CSCC组织中miR-339-5P的表达水平显著低于癌旁正常组织，提示miR-339-5P失活与CC的进展密切相关。对于miR-339-5P失活或表达下调的原因，本研究认为可能是被超保守RNA uc.339直接抑制的结果，即CSCC组织中uc.339呈现高表达状态，从而阻碍了miR-339-5P的表达，最终促进了CC细胞的增殖和生长过程。
综上所述, CSCC组织中uc.339表达水平上调，发挥致癌基因的功能; 高表达的uc.339通过下调miR-339-5P表达后促进CC细胞的增殖和生长。
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表 1 3组新生儿入院时及确诊1周内血清CysC及RBP水平比较(x±s)
mg/L 组别 n 入院时 确诊1周内 CysC RBP CysC RBP AKI组 34 1.66±0.45 21.73±6.46 2.11±0.35*# 29.97±7.42*# 非AKI组 48 1.70±0.41 20.62±6.17 1.67±0.52# 21.75±9.40# 对照组 50 1.69±0.45 20.78±7.04 1.69±0.45 20.78±7.04 CysC: 胱抑素; RBP: 视黄醇结合蛋白; AKI: 急性肾损伤。与非AKI组比较, * P＜0.05; 与对照组比较, #P＜0.05。 
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表 2 血清CysC、RBP及联合检测对新生儿败血症继发AKI的预测价值
指标 临界值/(mg/L) Youden指数 AUC 敏感度/% 特异度/% 95%CI P CysC 1.85 0.532 0.787 82.4 70.8 0.686~0.888 ＜0.01 RBP 25.00 0.527 0.779 73.5 79.2 0.679~0.880 ＜0.01 CysC联合RBP - 0.570 0.800 88.2 70.7 0.701~0.899 ＜0.01 CysC: 胱抑素; RBP: 视黄醇结合蛋白。
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表 3 不同分期肾损伤新生儿血清CysC及RBP水平比较(x±s)
mg/L 分期 n CysC RBP AKI 1期 16 1.95±0.27 27.69±6.24 AKI 2期 10 2.48±0.17* 37.00±4.41* AKI 3期 8 2.56±0.12* 38.00±9.84* CysC: 胱抑素; RBP: 视黄醇结合蛋白。
与AKI 1期比较, * P＜0.05。
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表 4 有合并症和无合并症新生儿血清CysC及RBP水平比较(x±s)
mg/L 组别 n CysC RBP 合并症组 15 2.29±0.27* 32.93±7.12* 无合并症组 19 1.94±0.32 27.63±6.96 CysC: 胱抑素; RBP: 视黄醇结合蛋白。
与无合并症组比较, * P＜0.05。
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表 5 AKI组不同预后新生儿血清CysC及RBP水平比较(x±s)
mg/L 组别 n CysC RBP 预后不良组 7 2.36±0.27* 35.42±6.70* 预后良好组 27 1.98±0.37 28.56±7.04 CysC: 胱抑素; RBP: 视黄醇结合蛋白。
与预后良好组比较, * P＜0.05。
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