Relationships between expressions of serum neuregulin 1, microRNA-221-3p and cognitive function in patients with refractory epilepsy
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摘要:目的 探讨难治性癫痫患者血清神经调节蛋白1（NRG1）、microRNA-221-3p（miR-221-3p）表达水平与认知功能障碍（CD）的关系。方法 选取64例难治性癫痫患者（难治性癫痫组）和58例抗癫痫药物控制良好患者（药物控制良好组）作为研究对象，另选取同期本院70例健康体检者纳入对照组。采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估难治性癫痫患者的认知功能受损程度，并根据MoCA总分将难治性癫痫患者分为CD组40例和非CD组24例。采用实时荧光定量PCR法检测血清miR-221-3p水平，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测血清NRG1水平，并采用Pearson相关性分析探讨miR-221-3p、NRG1水平与MoCA总分的相关性，采用多因素Logistic回归分析探讨难治性癫痫患者发生CD的影响因素。结果 难治性癫痫组血清miR-221-3p、NRG1水平高于对照组、药物控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.05）；CD组血清miR-221-3p、NRG1水平高于非CD组，MoCA总分、空间与执行能力评分、语言评分、延迟记忆评分、计算力与定向评分低于非CD组，差异有统计学意义（P < 0.05）。Pearson相关性分析显示，难治性癫痫CD患者血清miR-221-3p、NRG1水平均与MoCA总分呈负相关（P < 0.05）。Logistic回归分析显示，NRG1、miR-221-3p均为难治性癫痫患者发生CD的影响因素（P < 0.05）。结论 难治性癫痫合并CD患者血清miR-221-3p、NRG1水平较高，且miR-221-3p、NRG1均与难治性癫痫患者CD进程密切相关。
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关键词:
- 难治性癫痫 /
- 神经调节蛋白1 /
- microRNA-221-3p /
- 认知功能 /
- 相关性
Abstract:Objective To explore the relationships between serum levels of microRNA-221-3p (miR-221-3p), neuregulin 1 (NRG1) and cognitive dysfunction (CD) in patients with refractory epilepsy.Methods A total of 64 patients with refractory epilepsy (refractory epilepsy group) and 58 patients with well-controlled anti-epileptic drugs (anti-epileptic drugs well-controlled group) were selected as research objects. During the same period, 70 healthy patients in the same hospital were selected as control group. Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA) was used to evaluate the degree of cognitive impairment in patients with refractory epilepsy, and the patients with refractory epilepsy were divided into CD group (40 cases) and non-CD group (24 cases) according to the MoCA total score. Real-time fluorescent quantitative PCR method was used to detect the serum level of miR-221-3p, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to measure the serum level of NRG1, Pearson method was used to analyze the correlations between miR-221-3p, NRG1 levels and the total score of MoCA, multivariate Logistic regression was used to analyze the independent risk factors affecting the development of CD in patients with refractory epilepsy.Results Compared with the control group and the anti-epileptic drugs well-controlled group, the serum miR-221-3p and NRG1 levels in the refractory epilepsy group were higher (P < 0.05); compared with the non-CD group, the serum miR-221-3p and NRG1 levels in the CD group were higher, and the MoCA total score, spatial and executive ability score, language score, delayed memory score, computing power and orientation score were lower (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that the serum levels of miR-221-3p and NRG1 were negatively correlated with the total score of MoCA(P < 0.05). Logistic regression analysis showed that NRG1 and miR-221-3p were risk factors for CD in patients with refractory epilepsy (P < 0.05).Conclusion The patients with refractory epilepsy and CD have relatively higher levels of serum miR-221-3p and NRG1, and they are closely related to the progression of CD in patients with refractory epilepsy.-
Keywords:
- refractory epilepsy /
- neuregulin 1 /
- microRNA-221-3p /
- cognitive function /
- correlation
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放射治疗是复发性鼻咽癌治疗的重要手段之一，约60%以上的复发性鼻咽癌采用放射治疗后能提高临床疗效及生存率[1]。尽管放射治疗设备有所更新，放射治疗技术如调强放疗、适行放疗等取得了进步，但仍需避免或减少放疗不良反应的发生[2-4]。本研究选取99例均为确诊复发性鼻咽癌放疗的患者为研究对象，探讨中医辨证治疗对血液、放射性皮肤损伤和放疗后症候反应的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2007年5月—2013年4月南部战区总医院收治的99例复发性鼻咽癌患者为研究对象，采用随机数字表法分为观察组(52例)和对照组(47例)。观察组女24例，男28例; 年龄31~69岁，平均(48.32±6.22)岁; 肺热壅盛型16例，气阴两虚型19例，痰凝血瘀型17例。对照女21例，男26例; 年龄32~65岁，平均(47.12±5.96)岁; 肺热壅盛型15例，气阴两虚型17例，痰凝血瘀型15例。2组基本资料(年龄、性别、中医辨证分型)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准: 全部患者均经PET/CT或头颈部MRI确诊，存在可测量的肿瘤复发病灶; 患者预计生存期>6个月。排除标准: 合并神经系统疾病，肝、肾功能不全者; 有其他肿瘤手术史、放化疗史者; 哺乳期、妊娠期妇女。本研究经医学伦理委员会评审通过，患者知情并自愿签署知情同意书。
1.2 方法
观察组实施放射治疗。以高能X线三野照射(1.8~2 Gy/F, 5 F/W)在模拟机下定位，范围为原发病灶及区域淋巴结引流区的照射总量为40~60 Gy。校正放射野2周1次。中医辨证用药: 肺热壅盛型患者采用清热泻肺汤加减，其中组方包括百部12 g, 桑白皮15 g, 胆南星6 g, 黄芩12 g, 蝉蜕12 g, 苍术9 g, 连翘12 g, 辛夷花12 g, 苍耳子12 g, 桔梗12 g, 细辛3 g, 北杏仁15 g, 白芷12 g, 蒲公英12 g, 随症加减; 气阴两虚型患者采用生脉散合增液汤加减，组方包括人参9 g, 生地15 g, 麦冬30 g, 菖蒲6 g, 玄参30 g, 远志12 g, 赤芍12 g, 随症加减; 痰凝血瘀型患者采用柴胡疏肝散合通窍活血加减，组方包括柴胡12 g, 半夏12 g, 郁金12 g, 白芍12 g, 青皮12 g, 皂角刺12 g, 丹参12 g, 枳壳12 g, 川芎9 g, 大枣12 g, 茯苓18 g, 桃仁12 g, 牡蛎18 g, 海藻18 g, 浙贝母18 g, 随症加减。对照组放疗方法同观察组。
1.3 观察指标
1.3.1 骨髓抑制
分别于放疗前1 d、放疗结束后4周检测血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)。骨髓抑制分级标准采用世界卫生组织(WHO)毒副作用分级标准[5]进行评定, 分为0~Ⅳ度。
1.3.2 放射性皮肤损伤程度
根据皮肤放射损伤评分标准量表(RTOG)[6]对放射性皮肤损伤程度进行评价。0度为皮肤无变化; 1度为出现轻度皮肤红斑、干性脱发、滤泡，出汗减少，患者生活质量不受影响，痛苦小; 2度为出现明显皮肤红斑、湿性斑状皮炎和中度水肿; 3度为出现融合性湿性皮炎和凹陷性水肿; 4度为皮肤坏死，合并溃疡出血，甚至被迫终止放疗。
1.3.3 症候指标
口腔黏膜炎、胃肠道反应、口干症、张口受限等。
1.4 统计学方法
采用SPSS 23.0软件进行统计分析，计量资料行t检验，以(x±s)表示，计数资料行χ2检验，以[n(%)]表示, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组血液检测指标水平比较
观察组治疗前后血液检测指标水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗前后血液检测指标水平比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组血液检测指标水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01), 见表 1。
表 1 2组血液检测指标水平比较(x±s)组别 n 时点 Hb/(g/L) WBC/(×109/L) PLT/(×109/L) 观察组 52 治疗前 137.60±23.24 4.74±0.94 216.90±31.80 治疗后 132.58±20.13# 4.44±1.24# 210.73±29.21# 对照组 47 治疗前 132.67±29.36 4.77±1.09 217.46±35.84 治疗后 122.56±28.24* 3.59±1.00* 180.37±25.69* Hb: 血红蛋白; WBC: 白细胞计数; PLT: 血小板。与治疗前比较, *P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 2组放射性皮肤损伤比较
观察组1度皮肤损伤16例, 2度皮肤损伤18例, 3度皮肤损伤15例, 4度皮肤损伤3例; 对照组1度皮肤损伤5例, 2度皮肤损伤19例, 3度皮肤损伤17例, 4度皮肤损伤6例。观察组皮肤损伤患者占比与对照组比较，差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组平均治愈时间(7.78±2.32) d, 对照组为(13.73±3.16) d。观察组皮肤损伤平均治愈时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.3 2组放疗后症候发生情况比较
放疗后，观察组口腔黏膜炎、胃肠道反应、口干症、张口受限发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组放疗后症候反应发生情况比较[n(%)]组别 n 口腔黏膜炎 胃肠道反应 口干症 张口受限 观察组 52 30(57.7)* 31(59.6)* 27(51.9)* 33(63.5)* 对照组 47 37(78.7) 38(80.9) 42(89.4) 39(83.0) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
鼻咽癌是中国南部各地区头颈部较常见的恶性肿瘤，放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段之一[7]。复发性鼻咽癌患者需加大放射剂量才能提高疗效，随着常规照射剂量的增加，患者皮肤、颞颌关节、腮腺、脊髓等组织会出现损伤，并会表现出骨髓抑制、放射性皮炎、张口受限、黏膜反应、口干症、消化道反应等毒副作用，从而降低患者对放疗的耐受性和依从性，甚至延长放疗疗程或导致治疗终止[8]。
鼻咽癌在中医学中属于“失荣”“上石疽”“鼻渊”等范畴，中医学认为，放射线属于火热之毒邪，作用于人体后可引起经脉痹阻、阴液亏虚，肌肤筋骨失去濡养，表现为吞咽困难、口干咽燥、张口受限、皮肤损伤等。此外，肿瘤患者均有一定程度的正气虚损，接受放疗时，火热毒邪攻伐机体，导致体内热毒之邪积聚，邪气过剩，耗气伤阴。“精气夺则体更虚”，加之癌毒附着，脾胃之功能受损加剧，气血生化不足，造成气阴两虚、气血损伤，临床表现为纳差、恶心、呕吐等胃肠道反应，也可能出现贫血、血小板减少、白细胞下降等骨髓抑制表现[9]。中医辨证论治过程中对患者治疗期间出现的有关症候、系统整体状态和功能溯本求源，发现鼻咽癌患者以肺热壅盛、痰凝血瘀和气阴两虚3种证型为主，因此基本治疗原则应以清泻肺热、化痰活血、益气养阴为主[10]。
中医辨证治疗能够提高鼻咽癌患者的机体免疫功能，减轻放疗毒性反应。研究[11]发现，黄芪注射液能够减轻肿瘤放化疗的毒副作用，保护骨髓，防止白细胞下降。林冯杰等[12]研究显示，参麦注射液能显著减轻晚期鼻咽癌患者放射性皮肤损伤。本研究结果显示，观察组血液检测指标水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01); 观察组皮肤损伤平均治愈时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 观察组口腔黏膜炎、胃肠道反应、口干症、张口受限发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。以上结果提示，中医辨证治疗能够在复发性鼻咽癌放疗过程中起到减毒作用。但目前对中医药放疗的减毒机制尚不明确，研究应从细胞分子生物学机制上继续深入探讨，同时还需设计更先进的试验方法以观察中医药对放疗减毒作用的影响。
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表 1 3组血清NRG1、miR-221-3p水平比较(x±s)
组别 n miR-221-3p NRG1/(pg/mL) 难治性癫痫组 64 3.07±0.86 16.43±4.32 药物控制良好组 58 1.10±0.29* 6.03±1.89* 对照组 70 1.02±0.25* 5.56±1.39* miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1。与难治性癫痫组比较, *P < 0.05。 
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表 2 CD组与非CD组血清NRG1、miR-221-3p水平比较(x±s)
组别 n miR-221-3p NRG1/(pg/mL) CD组 40 3.29±0.89 21.39±6.29 非CD组 24 1.64±0.45* 15.68±4.92* miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1。与CD组比较, * P < 0.05。
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表 3 CD组与非CD组MoCA评分比较(x±s)
分 项目 CD组(n=40) 非CD组(n=24) 空间与执行能力评分 2.98±0.21 4.52±0.26* 语言评分 2.84±0.33 3.89±0.25* 延迟记忆评分 2.17±0.75 4.71±0.56* 注意与集中评分 4.65±0.94 5.01±1.12 命名评分 2.96±0.28 3.05±0.35 抽象思维评分 1.97±0.29 2.08±0.31 计算力与定向评分 3.01±0.35 5.31±0.37* 总分 20.20±0.72 28.75±1.24* MoCA: 蒙特利尔认知评估量表。与CD组比较, * P < 0.05。
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表 4 难治性癫痫患者发生CD影响因素的Logistic回归分析
自变量 B SE wald P OR 95%CI miR-221-3p 0.744 0.209 12.667 < 0.001 2.104 1.396~3.169 NRG1 -0.601 0.212 8.049 < 0.001 0.548 0.362~0.830 MoCA总分 0.070 0.254 0.077 0.781 1.073 0.652~1.765 miR-221-3p: microRNA-221-3p; NRG1: 神经调节蛋白1; MoCA: 蒙特利尔认知评估量表。
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