Relationships between serum high mobility group protein B1, soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-like transcript 1 and acute lung injury induced by sepsis
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摘要:目的 探讨血清高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1（sTLT-1）水平与脓毒症患者急性肺损伤（ALI）的关系。方法 选取脓毒症患者160例为研究对象，根据住院期间是否出现ALI分为ALI组（47例）和非ALI组（113例）。收集患者一般资料，采用酶联免疫吸附法检测血清HMGB1、sTLT-1水平。采用Pearson法分析脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系，采用多因素Logistic回归分析观察探讨脓毒症ALI的危险因素，采用受试者工作特征曲线（ROC）分析观察HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值。结果 ALI组氧合指数[pa（O2）/FiO2]低于非ALI组，序贯器官衰竭（SOFA）评分、C反应蛋白（CRP）、N-端脑利钠肽前体（NT-proBNP）及血清HMGB1、sTLT-1水平均高于非ALI组，差异有统计学意义（P < 0.05）。脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与pa（O2）/FiO2呈负相关，与SOFA评分、CRP、NT-proBNP呈正相关（P < 0.05）。pa（O2）/FiO2、SOFA评分及血清HMGB1、sTLT-1水平均是影响脓毒症ALI发生的危险因素（P < 0.05）。血清HMGB1、sTLT-1水平联合预测脓毒症患者发生ALI的曲线下面积为0.910，联合预测的敏感度和特异度高于血清HMGB1、sTLT-1水平单独预测。结论 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平升高，可作为判断ALI发生的潜在血清指标。
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关键词:
- 脓毒症 /
- 急性肺损伤 /
- 高迁移率族蛋白B1 /
- 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1
Abstract:Objective To investigate relationships between the levels of high mobility group protein B1 (HMGB1), soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (TREM)-like transcript 1 (sTLT-1) and acute lung injury (ALI) induced by sepsis.Methods A total of 160 patients with sepsis were selected as research objects, according to whether ALI occurred during hospitalization, they were divided into ALI group (47 cases) and non-ALI group (113 cases). General information was collected, and HMGB1 as well as sTLT-1 levels were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Pearson method was used to analyze the relationships between serum HMGB1, sTLT-1 levels and related indicators in patients with ALI induced by sepsis. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the risk factors of ALI induced by sepsis; receiver operator characteristic (ROC) curve was used to analyze the predictive value of serum HMGB1 and sTLT-1 levels for ALI in sepsis patients.Results The oxygenation index[pa(O2)/FiO2] of the ALI group was significantly lower than that of the non-ALI group, and the levels of sequential organ failure assessment (SOFA), C-reactive protein (CRP), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), serum HMGB1 and sTLT-1 were significantly higher than those of the non-ALI group (P < 0.05). The levels of HMGB1 and sTLT-1 were negatively correlated with pa(O2)/FiO2, and positively correlated with SOFA score, CRP and NT-proBNP (P < 0.05). The level of pa(O2)/FiO2, SOFA score and serum levels of HMGB1 and sTLT-1 were risk factors for ALI induced by sepsis (P < 0.05). The area under the curve of serum HMGB1 and sTLT-1 levels in predicting the occurrence of ALI in sepsis patients was 0.910. The sensitivity and specificity of combined prediction were higher than that of serum HMGB1 or STT-1 alone.Conclusion The serum levels of HMGB1 and sTLT-1 are increased in patients with sepsis ALI, and they can be used as potential serum markers to judge the occurrence of ALI. -
股骨颈骨折为中老年人最常见的髋部骨折之一，约占全身骨折的3.58%[1], 目前多通过人工股骨头置换手术完成治疗。但术后患者易发生下肢深静脉血栓、感染等并发症，加之该类患者各项生理机能发生退化，导致术后恢复期较长[2]。加速康复外科(ERAS)是临床应用较为广泛的一种围术期干预模式，其目的是使患者尽快康复。本研究探讨围术期应用ERAS模式对超高龄患者人工股骨头置换治疗股骨颈骨折预后的效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年6月—2020年6月收治的行人工股骨头置换治疗的118例超高龄(年龄均超过75岁)单侧股骨颈骨折患者作为研究对象。纳入标准: 伤前可独立行走，伤后72 h内入院，骨Garden分型为Ⅱ型或Ⅲ型; 行人工股骨头置换术者; 患者临床资料完整，本次研究取得患者同意并经医院伦理会批准。排除标准: 合并其他部位骨折或既往髋部疾病、髋部手术治疗者; 合并严重器官功能障碍及认知障碍者; 无法耐受手术治疗者; 术前肺部、尿路感染或下肢存在深静脉血栓者。采用随机数字表法将受试者分为对照组(n=59)和试验组(n=59)。2组年龄等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。见表 1。
表 1 2组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 试验组(n=59) 对照组(n=59) 年龄/岁 86.3±7.8 86.1±6.9 性别 男 15(25.4) 12(20.3) 女 44(74.6) 47(79.7) 体质量指数/(kg/m2) 21.1±3.4 20.8±3.0 伤前Harris评分/分 87.3±8.2 88.1±6.9 伤前EQ-5D指数 0.89±0.10 0.90±0.11 白细胞/(×1012/L) 4.9±1.3 5.0±1.5 血尿素氮/(×1012/L) 6.8±2.2 7.0±2.1 格拉斯哥昏迷指数评分法 13.5±4.6 13.8±5.1 手术部位 左 26(44.1) 29(49.2) 右 33(55.9) 30(50.8) 术前血红蛋白/(g/L) 120.4±12.9 122.4±13.3 Garden分型 Ⅱ型 35(59.3) 37(62.7) Ⅲ型 24(40.7) 22(37.3) EQ-5D: 欧洲五维健康量表。 1.2 方法
1.2.1 围术期处理
所有患者均行人工股骨头置换手术，手术入路采用改良后外侧入路，人工股骨头假体为双动金属头。完成股骨头置换术后10 h或腰椎镇痛泵拔出后10 h, 开始使用低分子肝素或利伐沙班片，预防下肢静脉血栓形成。1次/d, 直至出院。围术期均进行呼吸功能锻炼，促进排痰，保持呼吸道通畅。
1.2.2 试验组
采用ERAS模式进行干预，为老年髋部骨折患者开通“优先通道”，完成常规化验、检查，联系关节骨科、麻醉科及内科医生共同完成病情评估，并由麻醉医师术前为患者镇痛，优先安排手术，术后联合康复医师指导功能锻炼。具体措施为: (1) 术前。①利用多媒体及现场讲解对患者及家属进行健康教育、疼痛宣教，使患者充分知晓手术流程及ERAS理念，减少或消除患者恐惧及心理创伤、应激反应; ②加强营养支持，进行踝泵练习; ③给予患者足底经络按摩，改善其血液循环，预防下肢深静脉血栓形成; ④采用超前镇痛及多模式镇痛，联合非甾体药物及阿片类药物止痛; ⑤中医疼痛管理，耳针耳穴压豆治疗(取穴: 神门、交感、皮质下、大肠、小肠、十二指肠)。(2) 术中。①常规使用蛛网膜下腔麻醉和脊柱麻醉; ②不放置导尿管; ③切皮前静注氨甲环酸(15~20 mg/kg), 关闭切口时局部创腔灌注氨甲环酸; ④术中注意保暖，输入液体加温; ⑤术中必要时局部使用镇痛药物。(3) 术后。①术后6 h指导患者行下肢肌肉等长收缩及踝泵锻炼，强调主动功能锻炼的重要性，鼓励患者尽早下床活动; ②术后多模式镇痛，必要时给予镇静药物、抗抑郁药物; ③中医治疗，为缓解患者肢体肿胀使用透骨草、艾叶、红花进行熏蒸治疗，同时为使患者腹脏通畅选择神阙、中脘、天枢、大横等穴位进行按揉。
1.2.3 对照组
进行常规手术评估及术前准备，阿片类药物止痛，术前禁饮6 h, 禁食12 h。术中使用蛛网膜下腔麻醉和脊柱麻醉，输入液体不加温，术后于手术切口内置入负压吸引引流管，术后1 d开始行患肢主动功能锻炼，口服止痛药物镇痛。
1.3 观察指标
比较2组围术期相关指标，包括输血率、术后进食时间、离床活动时间、住院时间、住院费用等，并统计并发症发生情况。此外分别于术前1 d、术后3 d采用视觉模拟评分法(VAS)评估患者疼痛程度。随访3个月，通过Harris髋关节功能评分及欧洲五维健康量表(EQ-5D)分别评估术后1、3个月的髋关节功能及生活质量。最后1次随访时比较2组独立行走情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0软件分析所得数据，其中以[n(%)]表示计数资料，行χ2检验，以(x±s)表示计量资料，行t检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 围术期相关指标比较
试验组患者48 h内手术率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。试验组输血率低于对照组，术后进食时间、离床活动时间、住院时间短于对照组，住院费用低于对照组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组围术期相关指标比较(x±s)[n(%)]组别 48 h内手术 输血 术后进食时间/h 离床活动时间/h 住院时间/d 住院费用/元人民币 试验组(n=59) 28(47.5)* 24(40.7)* 22.7±5.2* 20.2±4.4* 7.9±1.6* 55 108±9 870* 对照组(n=59) 11(18.6) 35(59.3) 33.9±7.1 33.7±6.9 11.3±2.4 69 821±12 320 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组临床疗效比较
术后3 d, 试验组VAS评分低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 术后1个月，试验Harris评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组EQ-5D指数及独立行走情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。复查发现, 2组手术均较为成功，假体位置满意，随访期间未出现假体松动、假体周围骨折及髋臼磨损等。
表 3 2组临床疗效比较(x±s)[n(%)]指标 时点 试验组(n=59) 对照组(n=59) VAS评分/分 术前1 d 5.3±1.7 5.1±1.8 术后3 d 2.0±1.3* 2.8±1.4 Harris评分/分 术后1个月 63.8±7.2* 55.5±7.1 术后3个月 72.3±6.9 70.2±7.4 EQ-5D指数 术后1个月 0.61±0.09 0.59±0.08 术后3个月 0.68±0.10 0.66±0.09 独立行走 - 18(30.5) 12(20.3) VAS: 视觉模拟评分法; EQ-5D: 欧洲五维健康量表。
与对照组比较, *P < 0.05。2.3 2组术后并发症发生情况比较
术后主要并发症为肺部感染、深静脉血栓、脑梗死及腹胀和(或)便秘，试验组并发症总发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组术后并发症发生情况比较[n(%)]组别 肺部感染 深静脉血栓 切口感染 压疮 谵妄或烦躁 脑梗死 腹胀和(或)便秘 合计 试验组(n=59) 3(5.1) 2(3.4) 0 0 0 2(3.4) 2(3.4) 9(15.3)* 对照组(n=59) 4(6.8) 4(6.8) 1(1.7) 1(1.7) 2(3.4) 5(8.5) 4(6.8) 21(35.6) 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
随着老龄化进程加快，髋部骨折的治疗模式由“以骨折为中心”演变为“以高龄或超高龄患者为中心”[3]。相关研究[4]提出将ERAS理念应用于骨折患者围术期。ERAS理念更强调基于循证医学多学科共同协作，其关键原则是识别患者围术期不良事件的风险因素，并通过优化干预，以期降低应激刺激，使患者尽快康复[5]。老年髋部骨折患者的最佳手术时机为伤后48 h内[6], 为满足这一要求，本院依据ERAS理念开通“优先通道”，结果显示应用ERAS模式干预后，患者伤后48 h内完成手术的情况明显更好，提示ERAS模式干预有效提高了诊疗效率。但试验组还有超过一半的患者(合并症较多)因会诊时间较长未在48 h内完成手术，说明该模式下诊疗效率还有提升空间。
影响该类患者术后康复的主要因素包括围术期应激、疼痛、恶心、呕吐、感染、深静脉血栓、脑梗死等因素，这些因素相互联系、相互促进，影响患者的预后和转归，特别是围术期应激为核心因素[7]。ERAS通过术前教育及评估，减轻患者焦虑，降低患者应激反应，术后强调主动康复锻炼，鼓励患者床翻身、叩背、咳嗽等，提升心肺功能。本研究结果显示，应用ERAS模式干预后，患者术后主要并发症(如肺部感染、深静脉血栓、脑梗死等)的发生率显著降低，此外输血率、术后进食时间、离床活动时间显著降低或缩短。
疼痛可能诱发该类患者出现谵妄或认知功能障碍等[8]。有报道[9-10]证实多模式超前镇痛较单一镇痛模式效果更佳。本研究再次证实采用多模式镇痛，术后3 d内患者的疼痛控制明显更佳，提示多模式超前镇痛可降低脊髓的痛觉敏化[11-12], 而及时评估疼痛程度、调整镇痛方案、术前疼痛宣教及心理疏导等方式，也对患者的疼痛控制起到一定促进作用。此外，根据五行、阴阳等原因对患者实施穴位按摩、中药熏蒸等方法，有效改善了患者患肢血流情况，缓解其淤血、肿胀，为提早康复创造了条件。
综上所述, ERAS模式应用于超高龄股骨颈骨折人工股骨头置换术安全、可行，可降低术后并发症发生率，促进患者术后恢复。但本研究存在一定局限性，样本量较少、随访时间较短及未统计非医疗费用，可能对结果产生一定的影响，有待后续进一步研究。
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表 1 非ALI组和ALI组患者一般资料比较(x±s)[n(%)]
项目 非ALI组(n=113) ALI组(n=47) 年龄/岁 61.07±7.94 61.43±9.82 体质量指数/(kg/m2) 23.42±2.17 23.16±2.04 男性 60(53.10) 27(57.45) 高血压史 66(58.41) 30(63.83) 糖尿病史 20(17.70) 11(23.40) 冠心病史 39(34.51) 18(38.30) 吸烟史 26(23.01) 15(31.91) 气管插管 9(7.96) 8(17.02) 心率/(次/min) 103.51±12.94 107.14±11.88 氧合指数/mmHg 346.92±40.83 259.30±38.67* 序贯器官衰竭评分/分 3.74±0.95 5.20±1.33* 血小板计数/(×109/L) 108.39±25.85 102.44±26.93 白细胞计数/(×109/L) 12.27±3.10 12.98±3.26 血肌酐/(μmol/L) 135.61±34.00 140.15±38.21 C反应蛋白/(mg/L) 82.91±21.72 97.54±25.38* NT-proBNP/(ng/L) 2 036.09±668.34 3 195.47±1 006.52* NT-proBNP: N-端脑利钠肽前体。与非ALI组比较, *P < 0.05。 
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表 2 非ALI组和ALI组患者血清HMGB1、sTLT-1水平比较(x±s)
pg/mL 组别 n HMGB1 sTLT-1 非ALI组 113 56.60±15.77 531.24±138.21 ALI组 47 72.19±20.08* 601.85±162.49* HMGB1: 高迁移率族蛋白B1;
sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
与非ALI组比较, *P < 0.05。
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表 3 脓毒症ALI患者血清HMGB1、sTLT-1水平与相关指标的关系
指标 HMGB1 sTLT-1 r P r P 氧合指数 -0.533 < 0.001 -0.409 < 0.001 序贯器官衰竭评分 0.401 < 0.001 0.536 < 0.001 C反应蛋白 0.367 0.007 0.512 < 0.001 N-端脑利钠肽前体 0.548 < 0.001 0.380 0.002 HMGB1: 高迁移率族蛋白B1;
sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
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表 4 多因素Logistic回归分析影响脓毒症ALI的危险因素
变量 β SE Wald P OR 95%CI pa(O2)/FiO2 0.454 0.169 7.205 0.007 1.574 1.130~2.192 SOFA评分 0.553 0.202 7.487 0.006 1.738 1.170~2.582 CRP 0.087 0.126 0.478 0.489 1.091 0.852~1.397 NT-proBNP 0.152 0.153 0.985 0.321 1.164 0.862~1.571 HMGB1 0.766 0.228 11.285 0.001 2.151 1.376~3.363 sTLT-1 0.604 0.197 9.393 0.002 1.829 1.243~2.691 pa(O2)/FiO2: 氧合指数; SOFA: 序贯器官衰竭; CRP: C反应蛋白; NT-proBNP: N-端脑利钠肽前体;
HMGB1: 高迁移率族蛋白B1; sTLT-1: 可溶性髓样细胞触发受体样转录因子-1。
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表 5 血清HMGB1、sTLT-1水平对脓毒症患者发生ALI的预测价值
指标 曲线下面积 最佳临界值/(pg/mL) 敏感度/% 特异度/% P 95%CI HMGB1 0.823 64.74 80.90 72.60 < 0.001 0.756~0.890 sTLT-1 0.786 575.51 87.20 62.80 < 0.001 0.713~0.859 两者联合 0.910 — 78.70 89.40 < 0.001 0.865~0.955
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