Improvement of liver damage by clove leaf extracts in rats with acute pancreatitis regulated by SIRT1/PGC-1α/NRF1 signaling pathway
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摘要:目的 探讨丁香叶提取物对急性胰腺炎（AP）大鼠肝组织的保护作用，以及沉默信息调节因子1（SIRT1）/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）/核呼吸因子（NRF1）信号通路所发挥的作用。方法 将60只SD雄性大鼠随机分成对照组、AP组和低剂量、中剂量、高剂量组（低剂量、中剂量、高剂量丁香叶提取物），每组12只。除对照组外，其余各组大鼠均构建AP大鼠模型，并给予相应剂量的丁香叶提取物灌胃治疗。无菌条件下解剖大鼠，剥离肝脏，计算肝脏系数；检测血清中血清淀粉酶（AMY）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平；酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清炎性因子[白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]含量；检测肝脏组织氧化应激指标[超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、丙二醛（MDA）]；HE染色检测肝组织病理学变化；Western blot检测肝脏组织中SIRT1、PGC-1α、NRF1蛋白表达水平。结果 对照组大鼠肝脏组织结构正常；AP组大鼠肝脏组织结构损伤严重，且大量炎性细胞浸润；低剂量、中剂量、高剂量组大鼠肝脏组织病理损伤明显改善，炎性细胞浸润减少。与对照组相比，AP组大鼠肝脏系数及AMY、ALT、AST、IL-6、TNF-α、MDA水平升高（P < 0.05）；SOD和GSH-Px水平及SIRT1、PGC-1α、NRF1蛋白表达水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与AP组相比，低剂量、中剂量、高剂量组大鼠肝脏系数，AMY、ALT、AST、IL-6、TNF-α、MDA水平降低（P < 0.05）；SOD和GSH-Px水平及SIRT1、PGC-1α、NRF1蛋白表达水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 丁香叶提取物可能通过激活SIRT1/PGC-1α/NRF1信号通路，降低氧化应激和炎症反应，改善AP大鼠肝组织损伤。Abstract:Objective To explore the protective effect of clove leaf extract on the liver tissue of acute pancreatitis (AP) rats, and the role of silent information regulator 1 (SIRT1)/peroxisome proliferator-activated receptorγ co-activator-1α (PGC-1α)/nuclear respiratory factor 1 (NRF1) signaling pathway.Methods Sixty SD male rats were randomly divided into control group, AP group as well as low-dose, medium-dose and high-dose groups (low-dose, medium-dose and high-dose clove leaf extract), with twelve rats in each group. Except for the control group, rats in the other groups were all constructed AP rat models and given corresponding doses of clove leaf extract for intragastric treatment. The rat was dissected under aseptic conditions, the liver was stripped, and the liver coefficient was calculated; the serum amylase (AMY), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) levels in serum were detected; the serum inflammatory factors[interleukin (IL)-6 and tumor necrosis factor-α (TNF-α)]contents were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method; the oxidative stress indicators of liver tissue[Superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GSH-Px) and malondialdehyde (MDA)] were detected; the pathological changes of liver tissue were detected by HE staining; the protein expression levels of SIRT1, PGC-1α, and NRF1 in liver tissues were detected by Western blot.Results The liver tissue structure of the rats in the control group was normal; the liver tissue structure of rats in the AP group was severely damaged, and a large number of inflammatory cells infiltrated; the liver tissue pathological damage of rats in the low-dose, medium-dose and high-dose groups was significantly improved, and the infiltration of inflammatory cells was reduced. Compared with the control group, the liver coefficients, AMY, ALT, AST, IL-6, TNF-α and MDA levels in the AP group increased significantly (P < 0.05); SOD and GSH-Px levels and SIRT1, PGC-1α and NRF1 protein expression levels reduced significantly (P < 0.05). Compared with the AP group, the liver coefficients, AMY, ALT, AST, IL-6, TNF-α and MDA levels in the low-dose, medium-dose and high-dose groups reduced significantly (P < 0.05); SOD and GSH-Px levels and SIRT1, PGC-1α, and NRF1 protein expression levels increased significantly (P < 0.05).Conclusion Clove leaf extract may activate the SIRT1/PGC-1α/NRF1 signaling pathway, reduce oxidative stress and inflammation as well as improve liver tissue damage in AP rats.
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切口痒属于手术切口愈合过程中出现的瘙痒症状，手术患者对伤口反复搔抓会使伤口恶化，引起切口周围组织损伤，导致伤口愈合延迟，对患者术后生活质量和心理健康产生负面影响。临床报道对相关描述较少，缺少系统性分析和研究。本文通过检索分析切口痒的临床病例，总结切口痒的人群特征、发生部位、持续时程和瘙痒程度，归纳当前切口痒的治疗措施，为切口痒的临床研究和治疗提供参考。
1. 切口痒的研究现状
1.1 瘙痒的认识过程
瘙痒是引起搔抓欲望的不愉快的感觉体验[1]。GREAVES M W等[2]认为瘙痒是一种复杂的多维体验，涉及多种感觉特质，瘙痒或抓挠导致愉悦感以及上位中枢认知和心理功能改变。瘙痒的发生与皮肤、神经系统、内分泌系统和免疫系统密切相关[3]。瘙痒根据刺激方式主要分为化学性痒和机械性痒，前者对化学介质(如组胺、蛋白酶、神经肽、脂类代谢产物、细胞因子等)产生反应，后者通常由轻微压力(比如身体接触毛细纤维)引起[4]。长期以来，痒觉被认为与痛觉具有相同神经机制，只是引起痒的刺激弱于疼痛刺激。2009年，在啮齿动物中鉴定出介导痒觉的特异性神经元[5], 促进了人们对痒觉的科学认识。目前认为痒觉和痛觉既有区别又有联系，痒觉可以被痛觉抑制，而抑制疼痛会导致瘙痒[6]。瘙痒可以单独出现，例如多见于老年人的皮肤瘙痒症，其特征为以瘙痒为主，而无原发性损害，也可以是其他疾病的伴随症状。瘙痒按时程分为急性痒(持续时间 < 6周)和慢性痒(持续时间≥6周)[7]。按病因可以分为4类: 皮肤源性瘙痒由皮肤炎症和病理改变引起; 神经病性瘙痒由神经传导通路损伤或病变，例如带状疱疹后遗症、糖尿病神经病变等引起; 神经源性瘙痒与中枢神经系统神经环路和调节因子平衡紊乱有关，例如胆汁淤积促进阿片肽合成增加，通过激活神经系统阿片受体诱发瘙痒; 精神源性瘙痒与精神心理因素密切有关，例如寄生虫妄想症相关瘙痒[8-9]。在此基础上可进一步分为皮肤疾病源性、系统疾病源性、神经源性、精神源性、混合性、其他来源6种类型。正常状态下的瘙痒行为是机体对皮肤刺激产生的保护性反应，然而长期瘙痒可以引起睡眠剥夺、焦虑、抑郁等问题，严重影响生活质量[10]。
1.2 对切口痒科学认识的局限
伤口是皮肤组织在致伤因素作用下形成的组织缺损，导致皮肤完整性破坏、正常组织丢失和功能受损，手术切口是伤口的一种特殊类型。通常情况下，切口愈合过程包括3个阶段: 局部炎症反应阶段，持续3~5 d; 细胞增殖分化和肉芽组织生成阶段，持续约6周; 组织塑形阶段，时间可以长达24个月以上。切口痒是一种与手术切口有关的痒感觉，目前还没有明确概念。在切口慢性愈合过程中会出现自发痒觉异常，轻微外界刺激可以诱发瘙痒和抓挠反应，进一步的损伤和炎症反应可以激活神经末梢产生切口痒。PAUL J等[11]研究发现切口痒与伤口大小和水肿程度呈正相关，伤口扩大、组织坏死严重和伤口渗出液增多能显著增强瘙痒反应，应当科学分析切口痒特征，进一步找出原因和判断预后。目前人们对于术后切口痒的认识十分有限，文献中的相关描述比较少，缺少系统性研究和分析，机制研究和治疗措施严重滞后。
2. 切口痒人群特征
本综述所用中文关键词: 切口、外科伤口、手术切口、瘙痒; 英文关键词: pruritus、itch、incision、surgical wounds。在Pubmed、Medline、SinoMed、万方、知网等数据库检索出“切口痒”相关文献406篇，其中使用术后镇痛措施162篇，无镇痛措施52篇，其他例如烧伤、过敏、术后感染、疾病手术、术后药物应用等192篇，其中有9篇明确提到了切口痒的发生率、性别、年龄等人群特征。陈明懿等[12]随访60例平均年龄33.4岁的颜面部手术患者的切口瘙痒评分，术后2 d, 38.3%患者为1分(偶有瘙痒); 术后7d, 58.3%患者为1分, 3.3%为2分(不间断瘙痒)。MERTZ B G等[13]对平均年龄60岁的574名女性乳腺癌术后1~3年进行随访，疼痛性瘙痒发生率为30%, 并伴有感觉麻木和焦虑等其他问题。张桂英[14]报道了80例腹部二类手术切口，年龄、性别、文化程度无统计学差异，在术后6 d, 82.5%患者出现不同程度切口及周围皮肤瘙痒症状。TAN P C等[15]对平均年龄31.2岁的良性妇科手术或剖宫产手术随访患者，切口部位在耻骨联合上，术后1周145例患者中有12例(8.3%)出现切口瘙痒; 术后4周随访101例患者中4例(4.0%)出现切口部位瘙痒，但均未描述瘙痒程度。熊祖泉等[16]对年龄17~86岁患者肾实质肿瘤腹膜后路径手术随访，切口长度12~15 cm, 腹腔镜操作孔径分别为3.0、1.5、1.5 cm, 术后3、6、12、18、24个月，在129例患者中有37例出现切口瘙痒，其中女性比男性更易出现长期不适。
邢专[17]报道了不同皮肤切开方式对腹部手术切口愈合效果的影响，120例患者年龄18~60岁，无性别差异，切口长度>3 cm, 3种皮肤切开方式的切口痒视觉模拟评分法(VAS)评分为1.75、1.72、1.54分, 没有显著区别。KONG C G等[18]报道了膝关节置换术后3、6、12个月疤痕瘙痒VAS评分，在硅凝胶组中分别为3.18、2.28、2.05分; 在安慰剂组分别为3.92、2.64、1.90分, 患者年龄50~83岁，性别无差异。来菊英等[19]研究外用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子凝胶在剖宫产术后切口愈合中的效果, 1 440例(年龄18~44岁)患者术后42 d切口痒总发生率24.3%, 观察组和对照组切口长度分别为10.06 cm和10.85 cm, 手术时间分别为57.8、58.15 min。冯晓玲等[20]报道了303例剖宫产术后2年切口瘢痕的瘙痒发生率为24.0%, 患者年龄22~40岁，瘙痒程度未描述。上述结果表明术后切口痒可出现在多个年龄阶段，发生率为8%~80%, 可能与不同的手术切口类型和部位等多种因素有关，部分文献提示女性发生率高于男性，但是关于种族、生活习惯等人群特征与切口痒的确切关系还缺少确切的临床数据。
3. 切口痒发生部位、瘙痒程度、持续时间
研究[21]显示，增生性伤疤患者经常会有瘙痒和不舒服的主诉。切口痒程度的评估标准并不明确，切口痒程度可以通过主观的轻、中、重程度进行粗略描述，也可以通过VAS进行评估，其中0分是无瘙痒, 10分是最大值, 0~1分为无瘙痒, 2~5分为轻度瘙痒, 6~8分为中度瘙痒, 9~10分为重度瘙痒[22]。根据上述文献，本文对切口痒的基本特征进行了总结，结果表明切口痒可出现在躯体多个部位，包括颜面部、头颈、胸部、腰腹部和四肢，其中关于颜面部切口痒的文献较少[12], 而腹部相关术后切口痒的文献较多[14-17], 其原因可能与腹部手术伤口愈合所需时间长、容易形成瘢痕等因素有关。结果提示，切口痒好发部位可能与该区域的瘢痕形成能力有关。
文献[17-18]显示切口痒程度多为轻度或0~2分，提示切口痒以轻症为主，是可以忍受的症状，这也可能是切口痒的研究报道较少，容易被忽视。瘙痒的感觉特征多样，涉及挠痒、刺痛、爬行、捏痛和烧灼等方面，可以单独出现或与其他感觉一起出现[23]。此外，瘙痒的情感维度涉及令人讨厌的、恼人的、难以忍受的、让人焦虑的、令人不安的感受，这些情感特征也可以用于评估瘙痒的严重程度[24]。然而，上述特征是否用于切口痒评估还不明确。
切口痒持续时间是值得关注的问题，瘙痒首次出现的具体时间尚不明确，可能与术后随访开始的时间长短不一有关。通常认为，大多数切口痒在伤口愈合后就会逐渐消失，然而病理性瘢痕导致的瘙痒可能会持续数年。文献显示，颜面部切口痒可以持续2~7 d, 其他部位切口痒可以持续数周、数月，甚至长达3年[25-26]。结果提示，多数的切口痒具有持续时间长的特点，对患者身心健康的长期影响值得关注。
4. 切口痒的预防和治疗
目前切口痒尚无特异性治疗方案，临床上常用的是抗组胺药物治疗，仅对20%的患者有效，可引起嗜睡、失眠、疲劳、眩晕、口干等副作用[27]。研究[28]表明，中药熏剂和洗液可以改善术后切口瘙痒等并发症，贯叶连翘能有效改善剖宫产术后瘢痕形成和瘙痒[29], 硅凝胶与洋葱提取物联合应用可改善瘢痕瘙痒[21]。TAN P C等[15]比较了不同缝合方式对良性妇科手术或剖宫产手术后并发症，结果发现不可吸收线组的瘙痒发生率显著低于可吸收线组，其原因在于后者体内完全吸收需要的时间长达3个月以上，容易形成瘢痕，进一步说明了抑制瘢痕形成对切口痒的有益作用。
手术方式改善是预防切口痒的有效手段。研究[30-33]表明，与传统手术切口相比，微创切口可以显著降低切口痒的评分和发生率。熊祖泉等[16]对453例经腹膜后路径手术患者的研究表明，手术时间、手术方式以及性别与切口瘙痒显著相关，手术时间越长则瘙痒发生率越高，女性较男性更容易发生。目前，切口痒的预防主要通过微创手术、伤口涂抹药物以及合理使用伤口敷料，主要目的是减少术后瘢痕，降低切口痒的发生率。此外，局部药物注射、放疗、激光治疗、冷冻治疗等也用于切口瘢痕及瘙痒[26]。
表皮或真皮内多种细胞参与切口愈合，角质形成细胞、T和B淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞等产生大量与瘙痒相关的细胞因子和炎症介质，如白细胞介素(IL)-4、IL-6、IL-17、IL-22、IL-31、IL-33、半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶、神经生长因子、神经肽、P物质、降钙素相关基因肽、内皮素、5-羟色胺、白三烯、前列腺素等[34-36]，这些分子作为切口痒机制研究和干预治疗的潜在靶点。
5. 讨论
切口痒与多因素相关，瘢痕形成是重要因素。术后切口痒可能与手术创伤大小、皮肤切开方式、手术方式、手术时间长短、切口缝合方式、术后伤口应用敷料以及术后患者的饮食等因素有关系。病例分析结果显示，愈合能力强的颜面部切口痒的病例报道少，然而容易形成瘢痕的耳部、乳房、关节、腰腹部术后切口痒的文献多，通过微创手术、涂抹药物敷料等方式减少术后瘢痕的发生可以用于预防切口痒的发生，这些结果提示切口痒与瘢痕形成密切相关。切口痒程度轻，持续时间长，需要引起高度关注。长期瘙痒影响人们的生活质量，在生理和心理上都会造成负担，对于术后患者来说，瘙痒可能成为严重问题，降低患者对手术治疗本身的满意度。近年来，与手术切口及瘢痕有关的瘙痒逐渐受到关注。本文结果提示切口痒以轻症为主，是可以忍受的症状，容易被忽视。然而，多数切口痒具有持续时间长的特点，可以维持数周、数月，甚至长达数年，对患者身心健康的长期影响值得关注。
综上所述，切口痒的流行病学特征尚不明确，治疗缺少特异性药物，组胺受体拮抗剂效果差，副作用多。目前认为瘙痒发生涉及组胺依赖信号通路和非组胺依赖信号通路，其中非组胺依赖的痒抑制剂的作用值得关注。人们对切口愈合过程中的细胞和分子机制的深入研究，将为揭示切口痒的发生机制和潜在治疗靶点带来新希望。
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表 1 丁香叶提取物对AP大鼠肝脏系数的影响(x±s)(n=12)
组别 肝脏系数/(mg/g) 对照组 3.77±0.19 AP组 5.02±0.21* 低剂量组 4.65±0.17# 中剂量组 4.38±0.13#△ 高剂量组 4.04±0.15#△▲ 与对照组比较, *P < 0.05; 与AP组比较, #P < 0.05;
与低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 2 丁香叶提取物对AP大鼠血清中淀粉酶和肝功能指标的影响(x±s)(n=12)
组别 AMY/(U/L) ALT/(U/L) AST/(U/L) 对照组 914.34±112.48 37.51±4.67 179.14±15.08 AP组 4 157.12±394.67* 279.28±27.15* 826.75±75.49* 低剂量组 3 447.24±249.53# 210.54±18.87# 625.43±85.62# 中剂量组 2 567.92±178.04#△ 160.27±14.29#△ 386.25±40.15#△ 高剂量组 1 706.35±212.34# △▲ 96.51±11.62#△▲ 238.12±27.28# △▲ AMY: 淀粉酶; ALT: 丙氨酸氨基转移酶; AST: 天冬氨酸氨基转移酶。与对照组比较, *P < 0.05; 与AP组比较, #P < 0.05;
与低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 3 丁香叶提取物对AP大鼠血清中炎性因子水平的影响(x±s)(n=12)
组别 IL-6/(pg/mL) TNF-α/(pg/mL) 对照组 102.22±15.19 37.43±5.49 AP组 334.85±31.69* 131.29±11.26* 低剂量组 249.31±25.16# 110.42±8.35# 中剂量组 202.04±18.33#△ 87.35±9.16#△ 高剂量组 167.45±21.06#△▲ 66.35±7.58#△▲ IL-6: 白细胞介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子。
与对照组比较, *P < 0.05; 与AP组比较, #P < 0.05;
与低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 4 丁香叶提取物对AP大鼠肝脏中氧化应激水平的影响(x±s)(n=12)
组别 MDA/(nmol/mg) SOD/(U/mg) GSH-Px/(U/mg) 对照组 1.53±0.35 83.26±6.26 46.19±6.14 AP组 4.57±0.42* 54.73±4.37* 27.29±4.34* 低剂量组 4.18±0.36# 61.17±4.23# 33.45±2.72# 中剂量组 2.33±0.28#△ 67.45±5.28#△ 38.93±2.25#△ 高剂量组 1.91±0.31#△▲ 75.29±6.12#△▲ 44.27±3.05#△▲ MDA: 丙二醛; SOD: 总超氧化物歧化酶; GSH-Px: 谷胱甘肽过氧化物酶。与对照组比较, *P < 0.05;
与AP组比较, #P < 0.05; 与低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。
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表 5 丁香叶提取物对AP大鼠肝组织中SIRT1、PGC-1α、NRF1蛋白表达水平的影响(x±s)(n=12)
组别 SIRT1/β-actin PGC-1α/β-actin NRF1/β-actin 对照组 1.21±0.12 1.14±0.15 1.18±0.13 AP组 0.15±0.06* 0.21±0.07* 0.16±0.05* 低剂量组 0.46±0.07# 0.53±0.05# 0.45±0.08# 中剂量组 0.89±0.10#△ 0.88±0.11#△ 0.82±0.09#△ 高剂量组 1.13±0.09#△▲ 1.07±0.12#△▲ 0.96±0.11#△▲ SIRT1: 沉默信息调节因子1; PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α; NRF1: 核呼吸因子。
与对照组比较, *P < 0.05; 与AP组比较, #P < 0.05; 与低剂量组比较, △P < 0.05; 与中剂量组比较, ▲P < 0.05。
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