Expressions of miR-21 and programmed cell death factor 4 in alveolar macrophages of bronchoalveolar lavage fluid in patients with chronic obstructive pulmonary disease
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摘要:目的 探讨微小RNA-21（miR-21）、程序性细胞死亡因子4（PDCD4）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者支气管肺泡灌洗液（BALF）肺泡巨噬细胞（AM）中的表达水平及意义。方法 选取135例COPD患者进行研究（COPD组），依据患者病情分为COPD稳定组62例、COPD急性加重期（AECOPD）组73例；并选取同期因喉部异物感等原因做纤支镜检查的健康者73例进行对照研究（正常组）。比较COPD组与正常组一般资料；采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）检测BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA相对表达量；Pearson法分析COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平与肺功能指标，miR-21表达水平与PDCD4 mRNA的相关性；采用受试者工作特征曲线（ROC）评估BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平对COPD的诊断价值。结果 与正常组相比，COPD组患者第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比（FEV1%）及FEV1/用力肺活量（FVC）水平均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；与正常组相比，COPD稳定组、AECOPD组患者BALF AM中miR-21表达水平均升高，PDCD4 mRNA表达水平均降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；与COPD稳定组相比，AECOPD组患者BALF AM中miR-21表达水平升高，PDCD4 mRNA表达水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与PDCD4 mRNA水平、FEV1%、FEV1/FVC均呈负相关（P < 0.05），PDCD4 mRNA表达水平与FEV1%、FEV1/FVC均呈正相关（P < 0.05）；BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA对COPD诊断的曲线下面积（AUC）为0.844、0.849，相应截断值分别为1.54、0.70，灵敏度分别为70.4%、77.8%，特异度分别为86.3%、80.8%；两者联合诊断COPD的AUC为0.903，其灵敏度、特异度分别为90.4%、84.9%。结论 COPD患者BALF AM中miR-21表达升高，PDCD4表达降低，miR-21可能与PDCD4相互影响，进而协同影响COPD病变过程，两者水平有助于临床筛查COPD患者及评估患者病情。
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关键词:
- 微小RNA-21 /
- 慢性阻塞性肺疾病 /
- 程序性细胞死亡因子4 /
- 肺泡灌洗液 /
- 肺泡巨噬细胞
Abstract:Objective To investigate the expression levels of miR-21 and programmed cell death factor 4 (PDCD4) in alveolar macrophages (AM) of bronchoalveolar lavage fluid (BALF) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).Methods A total of 135 COPD patients were selected as study objects (COPD group). According to the patients' conditions, they were divided into stable COPD group (62 cases) and acute exacerbation stage of COPD (AECOPD) group (73 cases); a total of 73 healthy people who underwent bronchoscopy due to laryngeal foreign body sensation were selected for control study (normal group). The general data of COPD group and normal group were compared; real-time quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR) was used to detect the relative expression of miR-21 and PDCD4 mRNA in BALF AM; Pearson method was used to analyze the correlations between the expression of miR-21 and PDCD4 mRNA in BALF AM and lung function indexes, and the correlation between miR-21 expression level and PDCD4 mRNA expression level; receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the diagnostic value of miR-21 and PDCD4 mRNA in BALF AM for COPD.Results Compared with the normal group, the percentage of forced expiratory volume in the first second (FEV1) in expected value (FEV1%) and FEV1/forced vital capacity (FVC) level in the COPD group were significantly decreased (P < 0.05); compared with the normal group, the expression levels of miR-21 in BALF AM were significantly higher, and the expression levels of PDCD4 mRNA were significantly lower of patients in the stable COPD group and AECOPD group (P < 0.05); compared with the stable COPD group, the expression level of miR-21 in BALF AM of the AECOPD group was significantly higher, and the expression level of PDCD4 mRNA was significantly lower (P < 0.05); the expression levels of miR-211 in BALF AM of COPD patients were negatively correlated with PDCD4 mRNA level, FEV1% and FEV1/FVC (P < 0.05), while PDCD4 mRNA expression was positively correlated with FEV1% and FEV1/FVC (P < 0.05); the area under the curve (AUC) of miR-21 and PDCD4 mRNA in BALF AM were 0.844 and 0.849, corresponding cut-off value were 1.54 and 0.70, sensitivity were 70.4% and 77.8%, specificity were 86.3% and 80.8%, respectively; the AUC of the combined diagnosis of COPD was 0.903, and its sensitivity and specificity were 90.4% and 84.9%, respectively.Conclusion The expression of miR-21 in BALF AM of COPD patients is increased, and the expression of PDCD4 is decreased. MiR-21 may interact with PDCD4, and then synergistically affect the pathological process of COPD. Both levels are helpful for clinical screening of COPD patients and evaluation of patients' condition. -
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床较为常见的慢性肺部疾病，以进行性气流受限为临床表现，损害肺功能，严重威胁患者生存质量[1]。目前, COPD发病相关因素尚未完全阐明，但学者认为其发病与免疫紊乱、炎症反应、微小RNA(miRNA)等相关[2-3]。miRNA可调控有关基因转录、表达，其可能参与并影响COPD病理发展过程[4], 其中miR-21可通过增加自噬，进而在COPD发生发展中起重要作用[5]。此外，程序性细胞死亡因子4(PDCD4)在非小细胞肺癌中表达下调，其可能在非小细胞肺癌病变过程中发挥作用[6]。但miR-21、PDCD4在COPD患者肺泡灌洗液(BALF)肺泡巨噬细胞(AM)中的表达及两者联合诊断COPD的研究较少。基于此，本研究通过检测COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4表达情况，有效克服了传统检测血清/血浆中待测指标受多种因素的影响，可较为准确地反映两者相关性及其诊断COPD的价值，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年10月—2020年1月河北省涿州市医院诊治的135例COPD患者(COPD组)，其中COPD稳定期患者62例(COPD稳定组), COPD急性加重期(AECOPD)患者73例(AECOPD组)。135例患者中男95例，女40例; 年龄48~75岁，平均(62.59±7.70)岁; 体质量指数(BMI)为18.74~26.56 kg/m2, 平均(23.83±2.46) kg/m2。另选取同期73例因喉部异物感、咳嗽等原因做纤维支气管镜检查的健康者为正常组，其中男50例，女23例; 年龄48~76岁，平均(63.27±7.93)岁; BMI为18.93~25.07 kg/m2, 平均(22.64±2.27) kg/m2; 均无吸烟史或戒烟5年以上，且临床诊断及镜检无明显病变。另外，收集所有受试者入院时用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)，计算FEV1/FVC及FEV1占预计值百分比(FEV1%)。
诊断标准: 根据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[7]有关COPD诊断标准进行判定。纳入标准: 患者均符合COPD诊断标准，结合胸片、临床表现、病史及有关实验室检查将患者判定为AECOPD/COPD稳定期患者; 患者均知情同意。排除标准: 合并血液病和心、肝、肾器官功能损害者; 合并支气管扩张、间质性肺纤维化、免疫风湿病、哮喘、肺结核、恶性肿瘤者; 合并妊娠者; 不能配合肺功能检查者。COPD稳定期诊断标准: FEV1/FVC < 70%，近2个月内咳嗽、咳痰及呼吸困难无明显加重者。AECOPD诊断标准: 二氧化碳分压>50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa), 呼吸频率>30次/min, 氧分压 < 60 mmHg，同时伴有咳嗽、咳痰及呼吸困难症状明显加重者。患者或其家属签署知情同意书，本项研究符合《赫尔辛基宣言》，获得本院伦理委员会批准(批准号LL2017150215-0008)后进行。
1.2 试剂与仪器
Trizol Reagent(B1277)购买于上海西唐生物科技有限公司, Transcriptor One-Step RT-PCR Kit(4655885001)购买于上海意杰生物科技有限公司, Perfectstart SYBR Green qPCR master mix(TQ2300-01)购买于上海瑶韵生物科技有限公司。
核酸蛋白质分析仪(ND-3800Q3000)购买于北京仪器有限公司，实时荧光定量PCR(qRT-PCR)仪(MA-4800)购买于苏州雅睿生物技术有限公司。
1.3 方法
1.3.1 样本收集
入院24 h内，使用100 mL生理盐水对所有受试者行支气管镜肺泡灌洗术，负压回收量>40%定义为回收成功，利用Ficoll密度梯度离心及贴壁法原代分离BALF中AM, 于37 ℃、5% CO2条件下培养12 h后，备用。
1.3.2 qRT-PCR法检测BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平
无菌环境条件下，按Trizol法提取所有BALF AM样本总RNA，使用核酸蛋白质分析仪检测RNA纯度及质量。取2 μg总RNA, 参考Transcriptor One-Step RT-PCR Kit逆转录试剂盒说明书进行逆转录，获得cDNA。以U6/GAPDH为内参, cDNA为模板，依据Perfectstart SYBR Green qPCR master mix说明书流程进行PCR扩增检测, PCR反应条件为: 97 ℃预变性3 min; 95 ℃变性35 s, 64 ℃退火/延伸40 s, 40个循环。miR-21、PDCD4分别以U6、GAPDH为内参，引物序列见表 1。以2-△△CT法计算miR-21、PDCD4 mRNA相对表达量。
表 1 miR-21、PDCD4及内参U6、GAPDH的引物序列基因 正向引物5′-3′ 反向引物5′-3′ miR-21 GCTTATCAGACTGATGTTG GAACATGTCTGCGTATCTC U6 CTCGCTTCGGCAGCACA AACGCTTCACGAATTTGCGT PDCD4 ACTGTGCCAACCAGTCCAAAGG CCTCCACATCATACACCTGTCC GAPDH TGACGTGGACATCCGCAAAG CTGGAAGGTGGACAGCGAGG 1.4 统计学分析
采用SPSS 24.0统计学软件分析数据。计量资料用(x±s)表示, 2组数据比较，行独立样本t检验; 3组数据比较行单因素方差分析，进一步两两比较行SNK-q检验; 计数资料以[n(%)]表示，组间比较行卡方检验; Pearson法分析COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平与肺功能指标，以及miR-21表达水平与PDCD4 mRNA的相关性; 采用受试者工作特征(ROC)曲线评估BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平对COPD的诊断价值。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 各组一般资料比较
正常组与COPD组性别比例、年龄、BMI等比较，差异无统计学意义(P>0.05)。COPD组患者FEV1%及FEV1/FVC水平低于正常组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 各组一般资料比较(x±s)指标 正常组(n=73) COPD组(n=135) 性别 男 50 95 女 23 40 年龄/岁 63.27±7.93 62.59±7.70 体质量指数/(kg/m2) 22.64±2.27 23.83±2.46 FEV1%/% 98.79±10.48 59.75±7.85* (FEV1/FVC)/% 78.33±9.41 60.16±7.34* FVC: 用力肺活量; FEV1: 第1秒用力呼气容积;
FEV1%: FEV1占预计值百分比。与正常组比较, * P < 0.05。2.2 各组BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平比较
COPD稳定组、AECOPD组患者BALF AM中miR-21表达水平均高于正常组，PDCD4 mRNA表达水平均低于正常组，差异有统计学意义(P < 0.05); AECOPD组患者BALF AM中miR-21表达水平均高于COPD稳定组, PDCD4 mRNA表达水平低于COPD稳定组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 各组BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平比较(x±s)组别 n miR-21 PDCD4 mRNA 正常组 73 1.04±0.33 1.09±0.35 COPD稳定组 62 1.68±0.54* 0.58±0.19* AECOPD组 73 2.13±0.70*# 0.32±0.11*# COPD: 慢性阻塞性肺疾病;
AECOPD: 慢性阻塞性肺疾病急性加重期。
与正常组比较, * P < 0.05; 与COPD稳定组比较, # P < 0.05。2.3 COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平与肺功能指标相关性
COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与FEV1%、FEV1/FVC均呈负相关(P < 0.05); PDCD4 mRNA表达水平与FEV1%、FEV1/FVC均呈正相关(P < 0.05)。见表 4。
表 4 COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平与肺功能指标的相关性指标 miR-21 PDCD4 mRNA r P r P FEV1% -0.576 < 0.001 0.399 < 0.001 FEV1/FVC -0.385 < 0.001 0.432 < 0.001 FVC: 用力肺活量; FEV1: 第1秒用力呼气容积; vr FEV1%: FEV1占预计值百分比。 2.4 COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与PDCD4 mRNA水平的相关性
COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与PDCD4 mRNA水平呈负相关(r=-0.467, P < 0.05)。见图 1。
2.5 BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平对COPD的诊断价值
ROC曲线显示, BALF AM中miR-21对COPD诊断的曲线下面积(AUC)为0.844(95%CI: 0.791~0.897), 截断值为1.54, 约登指数为0.567, 其灵敏度、特异度分别为70.4%、86.3%; BALF AM中PDCD4 mRNA对COPD诊断的AUC为0.849(95%CI: 0.791~0.906), 截断值为0.70, 约登指数为0.586, 其灵敏度、特异度分别为77.8%、80.8%; 两者联合诊断COPD的AUC为0.903(95%CI: 0.855~0.951), 约登指数为0.753, 其灵敏度、特异度分别为90.4%、84.9%。见图 2。
3. 讨论
COPD主要表现为肺泡结构破坏、气道炎症及气道重塑，可导致呼吸衰竭、肺心病，对患者生命安全及工作构成极大威胁[8]。因此，寻找可早期诊断COPD、评估患者病情的指标，及时给予适当干预，对改善COPD患者生活质量有一定的积极意义。
miRNA可在气道重塑、免疫调节、自噬、信号传导、炎症反应、血管重构、细胞增殖、凋亡等过程中起调控作用，其与肺癌、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、COPD等肺部疾病密切相关[9-12]。研究[13]发现, miR-21可促进细胞迁移，参与血管新生过程，并参与机体免疫调节过程，其在COPD小鼠肺组织中表达失调，与肺功能呈负相关，可作为诊治COPD的靶标，且其水平有助于评估COPD严重程度; 另外, miR-21在COPD患者血清中表达上调，其可能通过参与炎症反应，影响肺血管重塑、蛋白酶及抗蛋白酶活性，从而在COPD发生发展中起促进作用[14]。本研究中AECOPD组患者BALF AM中miR-21表达水平明显高于COPD稳定组及正常组，且COPD稳定组患者BALF AM中miR-21表达水平明显高于正常组，提示miR-21异常表达可能与COPD发生发展进程关系密切，BALF AM miR-21表达水平有利于评估COPD患者病情严重程度，推测高水平miR-21可能通过促进炎症反应，改变蛋白酶及抗蛋白酶活性，促使肺血管重塑等过程，进而促进COPD发生发展，但其具体生物作用机制有待深入研究证实。
研究发现, PDCD4是常见的抑癌基因，其可能通过影响相关信号通路，抑制肺癌发生发展, PDCD4可能是治疗肺癌的潜在靶标[15]; 另外, PDCD4在哮喘中表达异常，其可影响支气管胶原沉积、气道嗜酸性粒细胞浸润、黏液产生，其有望成为变应性肺部炎症类疾病气道重塑的指标[16]。上述研究表明，表达异常的PDCD4可能在肺部疾病中具有重要作用。相关研究[17]发现, COPD等慢性呼吸道疾病患者发生肺癌风险更高, miR-21及其靶基因PDCD4在COPD相关的肺癌中呈异常表达，两者可能在肺癌病变过程中起作用。本研究中AECOPD组患者BALF AM中PDCD4 mRNA表达水平明显低于COPD稳定组、正常组，且COPD稳定组BALF AM中PDCD4 mRNA表达水平低于正常组，提示PDCD4可能参与并影响COPD发病进程，检测BALF AM中PDCD4 mRNA表达水平有助于判定COPD疾病严重程度，其可能原因是低水平PDCD4可能通过增强炎性细胞浸润影响有关信号转导等过程，从而影响COPD发生发展，但仍需进一步探究其作用机制。
FEV1%、FEV1/FVC分别用于评价COPD严重程度、气流受限[18]。本研究中COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与FEV1%、FEV1/FVC均呈负相关, PDCD4 mRNA表达水平与FEV1、FEV1/FVC均呈正相关，提示miR-21、PDCD4可能与呼吸功能相互影响，从而共同影响COPD疾病进程。进一步研究显示, COPD患者BALF AM中miR-21表达水平与PDCD4 mRNA水平呈负相关，提示miR-21可能与PDCD4相互作用，进而协同影响COPD发生发展，但两者相互作用机制仍需深入研究。本研究发现, BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA诊断COPD的AUC分别为0.844、0.849, 当BALF AM中miR-21相对表达量高于1.54或PDCD4 mRNA低于0.70时, COPD发生概率增加，提示BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA对COPD有一定诊断价值, miR-21、PDCD4 mRNA联合诊断COPD的AUC为0.903, 相应灵敏度为90.4%, 特异度为84.9%, 提示两者联合可提高对COPD诊断的灵敏度，增加对COPD的诊断效能。
综上所述, COPD患者BALF AM中miR-21表达升高, PDCD4表达降低, miR-21可能与PDCD4相互作用，进而共同在COPD发病过程中发挥重要作用，检测BALF AM中miR-21、PDCD4表达水平有利于临床诊断COPD及判断COPD患者病情严重程度。但本研究未深入探究miR-21、PDCD4在COPD中的具体生物作用机制，且样本量较少，后期将扩大样本量进行探讨。
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表 1 miR-21、PDCD4及内参U6、GAPDH的引物序列
基因 正向引物5′-3′ 反向引物5′-3′ miR-21 GCTTATCAGACTGATGTTG GAACATGTCTGCGTATCTC U6 CTCGCTTCGGCAGCACA AACGCTTCACGAATTTGCGT PDCD4 ACTGTGCCAACCAGTCCAAAGG CCTCCACATCATACACCTGTCC GAPDH TGACGTGGACATCCGCAAAG CTGGAAGGTGGACAGCGAGG 
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表 2 各组一般资料比较(x±s)
指标 正常组(n=73) COPD组(n=135) 性别 男 50 95 女 23 40 年龄/岁 63.27±7.93 62.59±7.70 体质量指数/(kg/m2) 22.64±2.27 23.83±2.46 FEV1%/% 98.79±10.48 59.75±7.85* (FEV1/FVC)/% 78.33±9.41 60.16±7.34* FVC: 用力肺活量; FEV1: 第1秒用力呼气容积;
FEV1%: FEV1占预计值百分比。与正常组比较, * P < 0.05。
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表 3 各组BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平比较(x±s)
组别 n miR-21 PDCD4 mRNA 正常组 73 1.04±0.33 1.09±0.35 COPD稳定组 62 1.68±0.54* 0.58±0.19* AECOPD组 73 2.13±0.70*# 0.32±0.11*# COPD: 慢性阻塞性肺疾病;
AECOPD: 慢性阻塞性肺疾病急性加重期。
与正常组比较, * P < 0.05; 与COPD稳定组比较, # P < 0.05。
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表 4 COPD患者BALF AM中miR-21、PDCD4 mRNA表达水平与肺功能指标的相关性
指标 miR-21 PDCD4 mRNA r P r P FEV1% -0.576 < 0.001 0.399 < 0.001 FEV1/FVC -0.385 < 0.001 0.432 < 0.001 FVC: 用力肺活量; FEV1: 第1秒用力呼气容积; vr FEV1%: FEV1占预计值百分比。
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期刊类型引用(1)
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