Role of protein arginine methyltransferase 5 in methylthioadenosine phosphorylase deficient malignant pleural mesothelioma
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摘要:目的 探讨抑制精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)基因表达对甲硫腺苷磷酸化酶(MTAP)缺陷型恶性胸膜间皮瘤(MPM)细胞的联合杀伤作用。方法 将MPM细胞分为MTAP阳性组(REN、H28、MPP89)和MTAP缺陷组(H2591、2452、H2052), 以Hap-1 MTAP KO/WT为对照。采用PRMT5 siRNA、奎纳克林(0、0.5、1.0 μmol/L)处理2组细胞, 72 h后采用Western blot检测PRMT5蛋白表达水平及H4R3me2s甲基化蛋白水平。结晶紫染色法测定细胞克隆增殖能力。结果 PRMT5siRNA可下调MTAP阳性细胞株及MTAP缺陷细胞株PRMT5蛋白水平，引起MTAP缺陷型MPM细胞的H4R3me2s甲基化水平明显下降，而对MTAP阳性细胞的H4R3me2s甲基化水平无明显抑制。PRMT5siRNA抑制MTAP缺陷型细胞的克隆增殖能力，而对MTAP阳性细胞克隆无明显抑制作用，差异有统计学意义(P=0.023, n=3)。奎纳克林可下调MTAP缺陷型细胞系(H2591、H2052)中PRMT5蛋白质表达水平，引起H4R3me2s甲基化水平降低及细胞克隆增殖能力下降，而对MTAP阳性细胞系(MPP89)中PRMT5和H4R3me2s均无下调作用，对细胞增殖无抑制，差异有统计学意义(P=0.018, n=3)。结论 抑制PMRT5能联合杀伤MTAP缺陷型MPM, 奎纳克林对部分MTAP缺陷型MPM可产生联合杀伤作用。Abstract:Objective To explore the combined killing effect of inhibiting the expression of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) gene on methylthioadenosine phosphorylase (MTAP) deficient malignant pleural mesothelioma (MPM) cells.Methods MPM cells were divided into MTAP positive group (REN, H28 and MPP89) and MTAP deficient group (H2591, 2452 and H2052), and the Hap-1 MTAP KO/WT were used as controls. PRMT5 siRNA and quinacrine (0, 0.5 and 1.0 μmol/L) were used to treat cells in two groups, and the expression levels of PRMT5 protein and H4R3me2s methylated protein were detected by Western blot after 72 hours. The ability of cell clone and proliferation was determined by crystal violet staining.Results PRMT5 siRNA was able to downregulate the PRMT5 protein levels of MTAP positive cell lines and MTAP deficient cell lines, resulting in a significant decrease in the H4R3me2s methylation level of MTAP deficient MPM cells, but had no significant inhibitory effects on the H4R3me2s methylation level of MTAP positive cells. PRMT5 siRNA was able to inhibit the clonal and proliferation ability of MTAP deficient cells, but had no significant inhibitory effect on the cloning of MTAP positive cells (P=0.023, n=3). Quinacrine was able to downregulate the expression level of PRMT5 protein in MTAP deficient cell lines (H2591 and H2052), reduce the methylation level of H4R3me2s and the ability of cell clone and proliferation, but had no down-regulation effect on PRMT5 and H4R3me2s in MTAP positive cell lines (MPP89)and no inhibitory effect on cell proliferation, and there were significant differences (P=0.018, n=3).Conclusion Inhibition of PMRT5 can kill MTAP deficient MPM in combination, and quinacrine can produce combined killing effect on some MTAP deficient MPM.
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颅内动脉瘤属于一种脑血管疾病，是指在颅内动脉血管壁的局部凸起并呈瘤状。临床上动脉瘤破裂出血发生率较高，仅次于高血压脑出血和脑血栓[1]。研究[2]显示，动脉瘤破裂是蛛网膜下腔出血发生的首要原因，约70%的颅内蛛网膜下腔出血由颅内动脉瘤破裂后导致，患者临床预后较差，致残率、致死率较高。血管内介入治疗和外科手术治疗是降低动脉瘤破裂出血的有效方法。临床上最常用的血管内介入手术为弹簧圈栓塞治疗，具有很好的临床疗效[3-4]。临床研究发现，弹簧圈栓塞也存在一定的弊端，如弹簧圈固定不稳、容易溢出、易造成其他责任动脉血管并发症以及复发率较高等。近年来，临床上提出神经血管内支架辅助弹簧圈栓塞治疗宽颈动脉瘤，取得了一定的进展[5-6]。研究[7-8]认为，支架在很大程度上提高了弹簧圈的稳定性，能有效防止弹簧圈溢出，还可促进动脉瘤颈的重塑和动脉瘤腔内的血栓形成。本研究探讨LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内宽颈动脉瘤患者的疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2016年1月—2018年12月在唐都医院接受治疗的130例颅内宽颈动脉瘤患者的临床资料，男46例，女84例，年龄25~56岁，平均(41.87±9.10)岁; 发病原因为出血起病31例，非出血起病99例; 瘤体部位分布为颈内动脉前交通动脉瘤、后交通动脉瘤、颈内动脉眼动脉段动脉瘤、基底动脉动脉瘤依次为31、27、42、30例。
纳入标准: ①经头颈部CT血管造影(CTA)或血管减影造影(DSA)检查(全部病例经DSA三维重建选择可以清晰显示动脉瘤瘤颈与载瘤动脉关系的最佳工作位置)以及临床医生诊断后，均确诊为颅内宽颈动脉瘤; ②符合手术条件; ③排除合并有其他脑血管疾病者; ④排除不符合手术条件者; ⑤排除无法完成本研究及依从性较差者。
1.2 治疗方法
将接受弹簧圈栓塞手术方案的患者设为对照组，将接受LVIS支架辅助弹簧圈栓塞手术方案者设为观察组。
所有手术操作均经由经验丰富的医师团队完成。本研究中所有患者均接受围术期规范的抗血小板、抗凝处理。对照组全麻后接受弹簧圈栓塞手术。观察组全麻后由同一组经验丰富的手术医师完成LVIS支架导丝头端的塑形，随后再使用Headway-21导管将LVIS支架引入到动脉瘤瘤颈，实现支架在动脉瘤瘤径的覆盖并成功释放。此过程中应当保持支架两端在不低于动脉瘤瘤径7 mm范围内，同时术者术中可应用灯笼技术推送以提高LVIS支架在靶向术区的瘤径覆盖率。最后，术者使用微导管将弹簧圈引入至动脉瘤完成栓塞，经导引导管造影确定手术操作后病灶部位的栓塞情况后，再进行弹簧圈解脱。确保患者动脉瘤术中充分致密填塞，撤出各级导管，术毕[8-9]。
对于伴有蛛网膜下腔出血、未破裂动脉瘤的患者，根据其病情进行围术期对症治疗，并根据随访情况进行用药调整。
1.3 评价指标
① 栓塞效果评价:术后即刻对动脉瘤的栓塞效果进行评价，利用Raymond分级标准评价动脉瘤的手术栓塞效果，主要是观察对比剂在动脉瘤体部位以及瘤颈部位的充盈情况，分为完全栓塞(动脉瘤体部位与瘤颈部位中没有对比剂的充盈)、近全栓塞(对比剂在动脉瘤体无充盈，在瘤颈有充盈)以及部分栓塞(在动脉瘤体与瘤颈中均发现有对比剂充盈的情况存在)3个等级。总有效率=(完全栓塞+近全栓塞)/总例数×100%。应用DSA数字造影技术观察栓塞效果。
② 随访:所有患者在术后均接受6个月的随访，并应用改良Rankin量表对预后进行评价，量表得分0~2分为预后良好, 3~5分为预后不良。
③ 复发:临床检查、影像学复查动脉瘤有无复发。
④ 并发症:观察血栓栓塞、支架移位、支架内血管狭窄、术后再出血等并发症以及再发性责任血管卒中事件的发生情况。
1.4 统计学处理
本研究所得数据均应用SPSS 22.0进行分析处理。计量资料组间比较使用t检验，计数资料的组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床资料比较
对照组65例，男21例，女44例，年龄25~55岁，平均(41.25±8.30)岁; 发病原因为出血起病18例，非出血起病47例; 瘤体部位分布为颈内动脉前交通动脉瘤、后交通动脉瘤、颈内动脉眼动脉段动脉瘤、基底动脉动脉瘤依次为14、17、22、12例。观察组65例，男25例，女40例，年龄25~56岁，平均(42.37±9.30)岁; 发病原因为出血起病13例，非出血起病52例; 瘤体部位分布为颈内动脉前交通动脉瘤、后交通动脉瘤、颈内动脉眼动脉段动脉瘤、基底动脉动脉瘤依次为17、10、20、18例。2组性别、年龄、发病原因、动脉瘤分布部位等资料比较均无显著差异(P>0.05)。
2.2 2组栓塞效果比较及DSA造影
观察组、对照组栓塞总有效率分别是98.46%、92.30%, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。DSA造影见图 1、2、3、4。
表 1 2组栓塞效果比较[n(%)]组别 n 完全栓塞 近全栓塞 部分栓塞 总有效 对照组 65 56(86.15) 4(6.15) 5(7.69) 60(92.30) 观察组 65 62(95.38) 2(3.08) 1(1.53) 64(98.46)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.3 2组预后及复发率比较
术后随访6个月，采用改良Rankin量表对预后进行评价，对照组患者预后良好50例，预后良好率76.92%, 观察组预后良好61例，预后良好率93.84%, 2组差异有统计学意义(P < 0.05)。观察组复发7例，复发率10.77%, 对照组复发18例，复发率27.69%, 2组差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.4 2组并发症及再发责任血管卒中事件比较
本研究中的并发症主要为动脉瘤再破裂、弹簧圈不固定、脑血管痉挛及栓塞等, 2组并发症发生率比较无显著差异(P>0.05)。本研究随访期间，对照组有3例出现再发责任血管卒中事件，而观察组未发生此类事件, 2组差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组并发症及再发责任血管卒中事件比较[n(%)]不良事件 对照组(n=65) 观察组(n=65) 动脉瘤再破裂 1(1.54) 1(1.54) 弹簧圈不固定 1(1.54) 1(1.54) 脑血管痉挛及栓塞 2(3.08) 1(1.54) 再发责任血管卒中事件 3(4.62) 0* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
临床上将动脉瘤体颈比在2以下或者是瘤颈在4 mm以上的动脉瘤称为宽颈动脉瘤。研究[10]认为，宽颈动脉瘤应用血管内栓塞的难点为动脉瘤不能被致密栓塞而导致复发，或弹簧圈逸出至载瘤动脉导致血栓事件发生。随着医疗科学技术的发展，支架辅助技术已成为宽颈动脉瘤血管栓塞治疗的主要辅助治疗方案。研究显示，支架辅助弹簧圈栓塞治疗能有效提高宽颈动脉瘤的临床疗效，且不增加手术并发症。LVIS支架是一种新型的自膨式镍钛材质编织支架，其具有网孔直径较小、径向支撑力较好、血管顺应性佳以及贴壁性良好等特点，在临床应用中更适合柔软、细小的弹簧圈通过，增加弹簧圈的稳定性，且填塞更加致密[12]。此外, LVIS支架的平均金属覆盖率更高，与其他金属支架相比，可使瘤颈有更加致密的金属覆盖，获得更优的血流导向效应，促进动脉瘤内血栓形成[13]。有研究[14-15]对动脉瘤患者使用LVIS支架辅助治疗方案，结果显示，使用LVIS支架治疗患者的治疗效果更好。
本研究结果显示, LVIS支架辅助弹簧圈栓塞的观察组栓塞有效率更高，分析原因为LVIS支架在固定至瘤颈中后，可以使弹簧圈也得到充分固定，同时更有利于弹簧圈在动脉瘤内的紧密填塞，这样就提高了颅内宽颈动脉瘤的栓塞有效率。本研究分析还认为, LVIS支架在颅内宽颈动脉瘤临床治疗中的应用将更有利于血栓在动脉瘤腔内的形成，使动脉瘤腔最终发展为死腔，能获得更好的临床疗效，对于颅内宽颈动脉瘤患者的预后也大有裨益。本研究中，经LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗的颅内宽颈动脉瘤患者的预后更好，明显优于单用弹簧圈栓塞治疗者。本研究还发现，对照组复发率显著高于对观察组(P < 0.05), 分析发现弹簧圈发生移位、解旋甚至脱出是引起复发的主要原因，而观察组应用了LVIS支架，使得弹簧圈在颅内宽颈动脉瘤中的固定性进一步提升，发生弹簧圈发生移位、解旋、脱出的概率较低，复发率也相对较低; 同时, LVIS支架的置入还能够促进瘤颈部位血管的内膜化，改变血流动力学向疾病有利的方向发展，达到减少术后复发的目的。术后并发症是体现手术安全性的重要指标，本研究中，动脉瘤再破裂、弹簧圈不固定、脑血管痉挛及栓塞等是主要并发症, 2组并发症发生率差异无统计学意义(P>0.05)。同时，本研究对照组有3例出现再发责任血管卒中事件，而观察组未发生此类事件，说明LVIS支架辅助弹簧圈栓塞治疗有较好的安全性。
综上所述，支架联合弹簧圈技术治疗颅内宽颈动脉瘤疗效确切，可以提高颅内宽颈动脉瘤栓塞成功率，减少患者复发率。
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图 1 经siPRMT5转染MTAP(-)和MTAP(+)细胞后PRMT5及H4R3me2s蛋白的变化
A: siPRMT5转染MTAP(-)细胞后PRMT5及H4R3me2s蛋白的变化; B: siPRMT5转染MTAP(+)细胞后PRMT5及H4R3me2s蛋白的变化。
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图 2 经siPRMT5转染MTAP(-)及MTAP(+)细胞后克隆增殖能力的变化(n=3)
A: siPRMT5转染MTAP(-)细胞后克隆增殖能力的变化; B: siPRMT5转染MTAP(+)细胞后克隆增殖能力的变化。
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