Research progress of β-lactam combined with macrolides in treatment of adults patients with community acquired pneumonia
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摘要:
社区获得性肺炎（CAP）是全球高发病率、高病死率的疾病，是导致各年龄段人群死亡和住院的主要原因之一，极大地消耗了卫生、社会和经济资源。及时和适当的抗生素治疗对改善CAP患者的预后至关重要。β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物治疗CAP的临床获益仍存争议。本研究对β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物治疗成人CAP的进展进行综述。
Abstract:Community acquired pneumonia (CAP) is a worldwide disease with the high incidence rate and high mortality, and it is one of the main causes leading to death and hospitalization among all age groups, which greatly consumes health, social and economic resources. Timely and appropriate antibiotic treatment is very important to improve the prognosis of CAP patients. The clinical benefit of β-lactams combined with macrolides still remains controversial in the treatment of CAP. This study reviewed the progress of β-lactams combined with macrolides in the treatment of adult patients with CAP.
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Keywords:
- community acquired pneumonia /
- β-lactam drugs /
- macrolides /
- anti-infective treatment /
- drug resistance /
- tolerance
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研究[1-3]显示，导致老年人压力性损伤发生的分子机制是营养不良、炎症反应、氧化应激及免疫功能紊乱。老年消化道肿瘤患者是营养不良及压力性损伤的高危高发人群，老年高危患者压力性损伤防治的关键措施是针对性的营养支持。为了改善消化道肿瘤患者经口摄入营养困难现象，本研究对老年消化道肿瘤患者采用经皮内镜下胃/空肠造口术(PEG/J), 并经喂养管辅以瑞能为主的早期肠内营养(EEN)支持，取得了较好的临床效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析2014年10月—2018年1月入住本院消化内科的患者资料。入选标准: 年龄≥60岁，禁食及卧床时间≥5 d, 经Waterlow压疮危险评估表和营养风险筛查(NRS2002)[4-5]评估为压力性损伤且有营养风险的老年消化道肿瘤患者。排除标准: 有肿瘤远处转移、肠道功能衰竭不能耐受肠内营养者; 近期使用糖皮质激素、人体白蛋白、免疫制剂及进行放化疗者; 有明显心、肺、肝、肾功能障碍者; 合并感染性或代谢性及内分泌、免疫缺陷疾病者; 完全性咽部及食管梗阻，内镜无法通过者; 严重而无法纠正的出、凝血机制障碍者，有胃部疾病尤其是胃前壁病变影响手术操作者; 大量腹水，肝肿大，食管胃底静脉重度曲张者。共纳入104例患者，其中男56例，女48例; 年龄60~95岁，平均(77.25±8.50)岁; 结直肠癌癌45例，食管癌22例，贲门癌20例，胰头癌17例。依据不同肠内营养方式将患者分为3组，将实施PEG/PEJ加瑞能喂养者设为免疫营养组(n=37); 将未进行肠内营养，每天按治疗需要进半流或流质饮食及常规补液者设为对照组(n=33); 将实施鼻胃/肠管加能全力、瑞素交替喂养者设为普通营养组(n=34)。3组老年患者的年龄、性别、病情及入院时营养指标、炎症指标及免疫指标结果等比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 肠内营养实施方法
1.2.1 肠内营养管植入法
鼻胃管置入法采用盲插法，置管后拍摄胸部立位X线片确定鼻胃管在胃内。PEG/J则采用拖出法。术前给予镇静和止痛。首先，以胃镜观察食管和胃有无病变，注入1 000~1 500 mL空气使胃膨胀，然后操作胃镜使胃前壁顶向腹壁，光源铺设在前腹壁[6]。另一助手进行上腹部皮肤消毒，见左上腹光点最亮处，用手指轻压辨明胃腔部位，相应处在局部麻醉下切开皮肤0.5~1.0 cm, 由此将穿刺针避开血管进入胃腔，退出针芯，于外套管内插入导线。然后，通过内镜活检钳抓住导线一同退出口腔外, PEG管与导线相固定，牵拉腹部皮肤切口外的导线，将PEG管经口腔拖入胃内，拉紧PEG管，使内端固定片将胃壁与腹壁紧贴以防出血，然后用皮肤盘固定PEG于腹壁。再次用胃镜观察，注意PEG管在胃内的位置是否恰当，有无穿刺处出血，将局部伤口再次消毒，伤口敷料固定。PEJ是在PEG基础上，经PEG管将喂养管在胃镜辅助下放入空肠内[7]。食管癌患者同时联合置入食管带膜自扩式金属内支架，解除梗阻和封堵瘘口。
1.2.2 肠内营养液及输注方法
肠内营养液为瑞能(华瑞制药有限公司，国药准字J20090045), 能全力(华瑞制药有限公司，国药准字H20040188), 瑞素(纽迪希亚制药有限公司上海分公司，国药准字H20103536)。营养液输注均应采用输注泵维持滴速，根据说明书要求操作，营养液的最初用量可以是200、400或500 mL, 初始速度为20 mL/h, 根据患者耐受情况，逐渐加快滴速，最大滴速为100 mL/h; 能全力和瑞素同等量交替进行肠内营养，中间使用50~100 mL蒸馏水脉冲式输注，防止堵管; 营养液温度控制在37 ℃左右[8], 天冷时将输注管通过电加热器加温或使用输液恒温器控制温度，使用后以蒸馏水冲洗并封管; 腹壁造口管穿刺孔每隔3 d用碘伏消毒后用3L伤口敷料进行固定。
1.2.3 资料收集
研究组成员接受统一培训，固定2名护士评估研究对象入院当日人体指标及压力性损伤发生情况，也由其每天检查患者的皮肤状况, 20 d后再次评估。记录患者的人体测量指标和实验室检查结果。①人体指标: 体质量和身高采用RGZ120型体质量/身高计测定(中国无锡市衡器厂)，精度经过校正，误差小于0.2 kg和0.2 cm。计算体质量指数(BMI)。②实验室检查指标：采集空腹外周静脉血，采用比色法测定血红蛋白(Hb), 采用免疫电泳法测定血清白蛋白(ALB), 采用比浊法测定血清前白蛋白(PA)和C反应蛋白(CRP), 采用ELISA方法测定血清白细胞介素-2(IL-2)浓度，采用核素释放法测定自然杀伤细胞(NK细胞)活性，采用直标荧光抗体及免疫荧光流式细胞术检测外周血总淋巴细胞计数(TLC)及T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+比例和CD4+/CD8+比值。住院期间，给予常规卧床患者相关护理。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，数据先进行正态性分布检验，计量数据资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验及χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 压力性损伤发生情况
104例老年肿瘤患者中，有14例发生压力性损伤，发生率为13.46%。按照压力性损伤的分期标准，分为不可分期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期、深部组织损伤[9], 共18处压力性损伤。压力性损伤程度与部位: Ⅰ期14处(77.78%), 其中骶尾部5处、足跟6处、足外踝2处、髋部1处; Ⅱ期3处(16.67%), 其中髋部2处、骶尾1处; Ⅲ期1处(5.55%), 为骶尾部。
2.2 压力性损伤发生情况比较
对照组33例患者中，发生8例压力性损伤(发生率为24.24%); 免疫营养组37例患者中，发生2例压力性损伤(发生率为5.41%); 普通营养组34例患者中，发生4例压力性损伤(发生率为11.76%)。免疫营养组的压力性损伤发生率低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05); 普通营养组与对照组的压力性损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05); 普通营养组与免疫营养组的压力性损伤发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.3 营养及炎症指标比较
与对照组相比，免疫营养组的Hb、PA、ALB、BMI更高, CRP更低，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。与对照组相比，普通营养组ALB、PA、BMI更高，CRP更低，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01), 但2组Hb水平无显著差异(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组老年患者Hb、ALB、PA、BMI及CRP比较(x±s)组别 n Hb/(g/L) ALB/(g/L) PA/(g/L) CRP/(g/L) BMI/(kg/m2) 对照组 33 94.59±24.69 31.12±5.44 0.12±0.06 4.23±3.10 19.13±3.24 免疫营养组 37 105.63±16.74* 35.40±9.10** 0.19±0.09* 1.42±1.26** 25.50±2.11** 普通营养组 34 100.63±21.30 33.57±4.08* 0.16±0.06* 3.02±1.22* 21.46±3.58** Hb: 血红蛋白; ALB: 血清白蛋白; PA: 血清前白蛋白; CRP: C反应蛋白; BMI: 体质量指数。
与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。2.4 免疫指标比较
与对照组相比，免疫营养组的NK细胞、IL-2、TLC、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平更高，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01), 但2组CD8+水平无显著差异(P>0.05)。与对照组相比，普通营养组的CD4+及CD4+/CD8更高，差异有统计学意义(P < 0.05), 但2组的IL-2、NK细胞、CD3+及CD8+水平无显著差异(P>0.05)。见表 2。
表 2 3组老年患者免疫指标水平比较(x±s)组别 n IL-2/(ng/mL) TLC/(×109/L) NK细胞/% CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+ 对照组 33 8.57±1.86 1.01±0.51 11.17±4.11 45.12±8.44 29.54±5.41 24.78±4.65 1.06±0.27 免疫营养组 37 12.02±2.13** 1.52±0.53** 18.20±3.50* 52.57±9.11** 41.32±6.33** 25.72±5.29 1.76±0.18** 普通营养组 34 9.23±1.60 1.21±0.60 12.23±3.74 48.40±6.10 33.19±7.20* 26.38±4.11 1.20±0.21* IL-2: 白细胞介素-2; TLC: 总淋巴细胞计数; NK细胞: 自然杀伤细胞。与对照组比较, *P < 0.05, **P < 0.01。 3. 讨论
老年消化道肿瘤患者因年龄和疾病因素致机体功能减退，代谢能力降低，对营养素的有效摄入不够，吸收不足，同时肿瘤释放免疫抑制因子而降低宿主免疫力，诱导体内抑制性细胞增多，加之治疗饮食的限制及长期卧床，组织受压引起应激反应，使机体处于高分解代谢状态而极易出现营养不良和免疫功能低下。营养不良和免疫功能低下极易导致压力性损伤的发生，并会影响压力性损伤的愈合[10]。
对老年消化道肿瘤患者的营养支持不应仅局限于营养提供及氮平衡的维持，更重要的是参与机体的恢复与功能的调控，提升机体自身的免疫力。完全肠外营养会破坏肠黏膜屏障，诱发肠道感染。合理的肠内营养支持是促进消化道肿瘤患者康复，预防有营养风险的老年高危患者压力性损伤的重要治疗措施之一。本研究中，普通营养组和免疫营养组压力性损伤的发生率无显著差异(P>0.05), 普通营养组与对照组的压力性损伤发生率也无显著差异(P>0.05); 经20 d治疗后，与对照组相比，普通营养组ALB、PA、BMI及CD4+、CD4+/CD8+更高, CRP更低，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01); 而免疫营养组压力性损伤发生率、Hb、ALB、PA、BMI、CRP、IL-2、TLC、NK细胞、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+均与对照组比较差异显著(P < 0.05或P < 0.01)。分析原因，可能为瑞素和能全力均是临床常用的肠内营养液。瑞素乳剂为完全肠内营养液，含有人体所需的脂肪、蛋白质、碳水化合物、矿物质及多种维生素，体积相同的营养液所含热量与能全力相当，但不含膳食纤维。能全力是一种以整蛋白、植物油和麦芽糖糊精为基质的乳剂，适用于肠道功能较弱的老年患者的肠内营养支持，因其富含丰富的膳食纤维而刺激肠蠕动，可促使正常生长肠道固有菌群，促进结肠中水电解质的重吸收，改善肠道排泄物的黏稠度并避免出现腹泻与便秘症状，利于机体营养与能量的吸收。2种营养液的营养互补，联合使用可加强营养物质供给的均衡性[11], 也有助于肠道细胞正常分泌SIgA, 并能刺激胃蛋白酶及胃酸的分泌，维持肠道的免疫及屏障功能，从而可防止细菌移位，减少CRP, 降低感染发生率，但其对提高机体免疫功能方面的作用较弱。
瑞能是专门针对肿瘤患者设计的高能量密度(5.4 kJ/mL)、高脂肪、高蛋白、低糖类的肠内营养制剂，其所含脂肪及低糖类物质不仅使肿瘤组织的营养物质降至最少，令肿瘤的生长减慢，而且还能满足机体正常组织的代谢需要，改善老年患者的营养不良状况[12]; 所含的ω-3不饱和脂肪酸和核苷酸可能通过抑制ATP泛素依赖蛋白水解通路而抑制骨骼肌蛋白质的分解代谢，从而延缓患者体质量的下降; 通过影响花生四烯酸的代谢，减少有免疫抑制作用的PGE2、PGI2等的产生，刺激T淋巴细胞增生，并影响巨噬细胞和NK细胞的免疫功能来调节免疫应答; 通过调控细胞因子的产生和释放.减少炎性递质的产生与释放，调节IL-2的活性等下调过度的炎性反应[12-13]; 所含的维生素可提高机体的抗氧化能力，清除体内自由基，从而有效改善老年消化道肿瘤患者的营养及免疫功能，降低压力性损伤的发生率。
肠内营养最经济实惠的方法是放置鼻胃管，但该方法在使用过程中会给患者带来许多并发症，如鼻咽部溃疡、肺部感染、反流性食管炎及患者严重不适等[14]。消化道部分食道、咽部肿瘤患者不宜放置鼻胃管，PEG/J是一项微创手术，操作简单，创伤小，安全，能有效避免因鼻胃管长期压迫摩擦而引起的对鼻咽部的刺激，避免了胃管对鼻咽部局部刺激而造成的恶心、呕吐、咳嗽、反流等引起的吸入性肺炎，提升了患者的舒适度，避免了患者因不适而自行拔管和因反复插管带来的诸多并发症，进而保证肠内营养的顺利进行[15]。
综上所述，对有营养风险的老年压力性损伤高危消化道肿瘤患者，临床可实施PEG/J, 选用富含ω-3不饱和脂肪酸和核苷酸等特殊营养物质的免疫增强型肠内营养制剂，能有效减轻患者炎症反应，改善免疫功能，降低压力性损伤的发生率。
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