社区获得性肺炎(CAP)是世界范围内导致死亡和住院的主要原因之一^[1-3], 给人类健康造成极大的威胁，消耗了卫生、社会和经济资源^{[2, 4-5]}。成年CAP是指年龄≥18岁的非免疫缺陷的CAP患者^[5]。CAP在全球范围内死亡顺位居第8位^[6], 在美国住院病因中居第2位，死因列第4位^[7], 在中国城市发病率为7.13/1 000人每年，较欧美国家发病率高^[8]。抗生素治疗是CAP救治的基石^{[2, 9]}, 及时和适当的抗生素治疗对改善CAP患者的预后至关重要^[3]。传统观点^{[3, 10-14]}认为β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物(BLM)会产生拮抗作用，但研究表明BLM治疗CAP具有协同作用，且最新中国及美国的CAP指南^{[5, 15]}均推荐BLM作为CAP经验性的抗感染治疗方案之一，但BLM治疗CAP仍存争议及挑战，故本研究对BLM治疗成人CAP的进展进行综述。

1.   β-内酰胺类药物联合BLM治疗CAP相关研究

1.1   β-内酰胺类药物、BLM和CAP

β-内酰胺类抗菌药主要包括头孢菌素、青霉素、头霉素类、碳青霉烯类等药物，是繁殖期杀菌药，通过灭活细菌转肽酶(青霉素结合蛋白)的活性来抑制敏感细菌的生长和抑制细胞壁生物合成中的肽聚糖交联反应导致细菌死亡^[16], 所以不仅能抑制生长期细菌的繁殖，而且也可杀死静止期细菌^[17]。BLM是以阿奇霉素、克拉霉素、红霉素等为典型代表的快速抑菌药^[18-19], 通过迅速阻断细菌蛋白质的合成导致细胞壁的合成终止，进而使细菌生长处于停滞状态^[20-21]。β-内酰胺类抗菌药物和BLM的杀菌或抑菌作用都是通过影响细胞壁的合成得以实现，既往观点认为BLM可迅速抑制蛋白质合成而使细菌处于静止状态，进而降低了β-内酰胺类药物的疗效，二者相互抑制，这一观点受到众多医生和科研者的质疑，且大量高质量的真实世界研究^[10-14]表明BLM治疗CAP具有协同作用。最新的中国成人CAP指南中, BLM被推荐用于门诊有基础疾病的老年CAP、需要住院治疗的青年及老年CAP(无论有无基础疾病，均无需入住ICU)、需入住ICU的重症社区获得性肺炎(SCAP)患者^[5]。BLM在最新美国CAP指南中被推荐用于治疗合并糖尿病，慢性心、肺、肝、肾疾病，酗酒，恶性肿瘤或无脾综合征的门诊CAP患者; 住院无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌感染风险的重症及非重症CAP患者^[15]。

1.2   β-内酰胺类药物联合BLM治疗CAP的相关研究

2012年国内研究^[11]发现BLM、β-内酰胺类药物联合喹诺酮较β-内酰胺类药物单药显著提高临床稳定率，缩短ICU住院时间，降低老年SCAP的病死率, BLM较β-内酰胺类药物联合喹诺酮能进一步降低病死率，提高生存优势。2014年JAMA发表的一项随机非劣效性试验^[12]发现, BLM治疗感染非典型病原体与肺炎严重指数(PSI) V级的CAP患者较β-内酰胺类药物单药临床稳定时间更短，但是在未感染非典型病原体或PSI分类为Ⅰ~Ⅲ级患者中的病死率、并发症、住院时间、ICU入住率及90 d肺炎复发率方面均无差异，具有等效转归，但BLM的30 d内再入院率较低。同年, JAMA发表的一项收集了118家医院73 690例老年肺炎患者的研究^[22]发现，阿奇霉素较其他抗生素治疗的90 d病死率更低。2015年一项Meta分析发现BLM治疗CAP的疗效并不优于氟喹诺酮单药, 2016年JAMA发表的成人CAP抗生素治疗的系统回顾研究^[9]发现, BLM较单用β-内酰胺类药物短期病死率更低，同年国内有前瞻性研究证实BLM的临床疗效优于β-内酰胺类药物单药。2017年针对16 684例患者的Meta分析^[2]发现, BLM较β-内酰胺类药物联合氟喹诺酮治疗CAP的病死率更低，但研究缺乏设计良好的随机对照试验。2019年Chest发表的临床研究^[10]发现，对于肺炎链球菌肺炎并全身炎症高反应[C反应蛋白(CRP)>150 mg/L]的患者, BLM较氟喹诺酮联合β-内酰胺类药物可明显降低30 d病死率，多变量分析中BLM对病死率有保护作用，具有独立相关性。2020年Chest发表的一项回顾性单中心队列研究^[23]发现，中重度CAP住院患者采用头孢曲松联合阿奇霉素较左氧氟沙星治疗的住院时间更短，再入院率更低，但差异无统计学意义(P>0.05), 可能需要纳入更多病例的研究来证实。2021年中国一项研究^[4]发现，头孢噻肟舒巴坦联合阿奇霉素与莫西沙的疗效相当，但莫沙星总治疗成本更低。采用倾向评分分析减少误差后，亚洲最近一项前瞻性队列研究^[3]再次证实BLM能显著降低入住ICU的CAP患者30 d和14 d病死率，但ICU病死率无明显差异。

总之，国内外关于BLM治疗CAP的研究结论不尽相同，众多研究证实CAP中BLM较其他抗感染方案的优越性，但部分研究中较其他抗感染治疗方案无明显区别，仍存争议。

2.   β-内酰胺类药物联合BLM治疗CAP的理论依据

2.1   覆盖非典型致病菌及扩大抗菌谱

不同的国家、地区间CAP的致病原和耐药性差异明显，且随着时间的推移不断变化^{[5, 24]}, 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、金葡菌、嗜肺军团菌等致病原在国内外均较常见^[24-27], 其他成人患者和老年人的病原谱整体近似^[24], 但在老年患者中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌感染更多，年轻患者则更多见肺炎支原体感染^[25]。肺炎链球菌、肺炎支原体占据中国最常见致病菌之首，非典型致病菌在中国CAP致病原中也位居前列^{[5, 25-26]}。近期研究^{[24, 28]}发现革兰氏阴性菌(肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌等)占据SCAP病原菌的主要地位; 革兰氏阳性菌也占有一定比率，以金黄色葡萄球菌为主。β-内酰胺类药物主要杀灭革兰氏阳性及阴性菌, BLM主要对革兰氏阳性菌、少数革兰氏阴性菌和非典型病原体产生抑菌作用^[21], 两者联用能扩大抗菌谱，且能覆盖老年SCAP的主要致病菌，适用于较多CAP患者的经验性抗感染治疗，尽可能避免初始治疗失败^[29]。

2.2   协同杀菌作用

BLM主要浓集于肺组织^[18], 可以抑制细菌生物被膜的形成，破坏病原菌的细胞壁; β-内酰胺类药物主要分布在血液中，发挥其强大的杀菌作用; 二者作用相辅相成^[18]。给药顺序会影响患者的预后, β-内酰胺类药物治疗CAP前给予BLM可缩短临床稳定时间、住院时间^[30], 有效的给药方式是先给予β-内酰胺类药物，而后再给予BLM, 或考虑存生物被膜的情况下，在给予足量的β-内酰胺类抗生素之前先给予低于最小抑菌浓度的BLM。

2.3   免疫调节作用

CAP诱导了显著的局部肺和全身炎症反应^[31], BLM可在不同水平(细胞因子、炎症细胞和结构细胞)上且不依赖于抗菌活性而调节炎症反应^{[2, 10, 32]}, 可以抑制趋化因子(如IL-8/CXCL8)和促炎细胞因子[白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-12(IL-12)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等]的分泌，或增加抗炎细胞因子[干扰素、白细胞介素-10(IL-10)等受体拮抗剂]^{[10, 32]}。BLM对呼吸道结构细胞的影响主要是减少内皮和上皮细胞黏附分子的表达，促进中性粒细胞凋亡增加，减少炎症细胞在肺泡腔的积累，改善内皮的完整性以及减少炎症细胞的跨内皮迁移^[32]。BLM的有益作用可能是通过减轻与快速释放细胞壁成分和抗生素针对细菌细胞壁产生的其他细菌毒素相关的过度炎症反应, BLM可能降低β-内酰胺类药物相关的肺炎症反应的有害影响^[30], BLM可明显改善CAP的再入院率、住院时间、病死率等，而喹诺酮类药物无上述效果^{[11, 29]}, BLM较氟喹诺酮联合β-内酰胺类药物可明显降低肺炎链球菌肺炎并全身炎症高反应CAP患者的30 d病死率^[10], 具有重要的免疫调节意义^{[10-11, 29]}。

3.   β-内酰胺类药物联合BLM治疗CAP面临的挑战

3.1   实际治疗不足

临床上抗生素的选择在不同程度上依赖经验判断，指南^{[11, 29]}建议应联合治疗的部分CAP患者(尤其是老年患者)仍选择β-内酰胺类药物单药治疗，未覆盖非典型病原体，应视为治疗不足^[29], 治疗失败风险显著增加，使CAP病情迁延不愈或急剧恶化，甚至死亡^[11]。

3.2   心血管事件

研究^[19]表明BLM的使用与不良心血管事件有关，肺炎本身也是不良心脏事件的“触发器”^[12], 静脉用红霉素明显增加了心脏事件的风险，几乎全是新的或恶化的心力衰竭发作，红霉素还是一种促心律失常药物，可能导致从自限性心律失常发展到严重心律失常或尖端扭转，从而导致局部缺血、失代偿性心力衰竭，阿奇霉素组的心肌梗死发生率可有轻微的增加^[19]。

3.3   耐药

BLM耐药已经在世界范围内存在了21年^[33], 一项多中心研究^[27]指出美国多地肺炎链球菌BLM总体耐药率为39.5%, 呼吸道分离株BLM耐药率高达47.0%, 门诊耐药较住院更为常见。肺炎支原体的耐药率在亚洲极高，肺炎支原体对BLM耐药是中国CAP的重要特点^[33], 中国很多地区的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体等对BLM的耐药比率逐年上升^[34]。国内的前瞻性、多中心研究^[33]指出，阿奇霉素和红霉素的耐药率分别高达72.0%和80.0%, 米诺环素、四环素和喹诺酮类药物无耐药迹象，故对于高度疑似肺炎支原体肺炎的患者，初始抗菌治疗效果不佳者可考虑选用四环素类、米诺环素或呼吸喹诺酮。近期研究^[21]新制备的BLM, 首次对多重耐药革兰氏阴性菌显示出临床相关的抗菌活性，为CAP的抗菌治疗提供了更多可能。了解各个地区病原菌及其耐药性，可为经验性治疗提供理论依据，避免抗生素的滥用，减少耐药菌的产生^[24]。快速检测耐药相关基因突变将使及时开出替代抗菌素方案的处方成为可能，特别是在持久性或复发性肺炎支原体感染的情况下^[35]。

3.4   安全性和耐受性

β-内酰胺类药物治疗可能与过敏不良事件、胃肠道和神经系统疾病有关^[16], BLM最频繁的副作用是胃肠道反应^[4], 停止治疗和腹泻更频繁^[14]。这两类药物通常是安全的且耐受性良好，但可在易感人群中发生不寻常的、严重的副作用，可能是致残的、永久性的甚至是致命的^[16]。

4.   总结

BLM治疗符合指南建议的CAP患者，可降低CAP、SCAP患者的病死率、再入院率，重视临床经验的同时，遵从CAP指南并个体化考量，综合评估各个患者的年龄、基础疾病、临床特点、病情严重程度、肝肾功能、既往用药史、实验室及影像学检查等情况，平衡BLM治疗潜在优势与潜在的不良心脏事件风险、耐药率^[12], 考虑抗菌治疗的有效性、成本效益、风险获益平衡及患者的价值观及个人喜好^[5], 同时严格掌握适应证，尽量避免或减少毒副反应、耐药菌的产生、二重感染等不良后果，对符合条件的CAP患者进行及时和适当的抗生素治疗，以改善CAP患者的预后。