Protective effects of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death
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摘要:目的 探讨离体灌注模型氢气预处理对心脏死亡器官捐献（DCD）移植供体肺组织的保护作用。方法 选用新西兰大耳白兔18只，构建离体肺灌注（EVLP）模型，采用空气或含2%氢气的空气进行通气，并对动脉和气道压力连续监测；每小时取灌注液以检查氧合情况。EVLP模型建立后，将肺移植物正位移植到同龄大耳白兔体内，并检查肺功能。结果 EVLP灌注4 h时，2组氧合指数[pa（O2）/FiO2]、肺血管阻力（PVR）和动态肺顺应性比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组肺移植物白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的mRNA表达水平高于假手术组，但低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组EVLP灌注4 h时葡萄糖消耗量较1、2、3 h时降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；EVLP灌注4 h时，对照组乳酸水平较1、2、3 h时升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；氢气组1、2、3、4 h时乳酸水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP 4 h后，对照组、氢气组肺组织中线粒体复合物Ⅰ酶活性较假手术组降低，线粒体复合物Ⅱ、Ⅳ活性、ATP水平较对照组、假手术组均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组血红素氧合酶（HO）-1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（PGC）-1和核呼吸因子-1（NRF-1）的mRNA表达水平均高于对照组、假手术组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 EVLP肺移植表现出显著的促炎变化和代谢谱受损。氢气预处理肺移植物可明显减轻促炎反应，促进肺移植整个过程中肺内线粒体的生物合成，并对移植肺功能起到较好的保护作用。Abstract:Objective To investigate the protective effect of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death (DCD).Methods Eighteen New Zealand white rabbits were selected to construct ex vivo lung perfusion (EVLP) model. Air or air containing 2% hydrogen was used for ventilation, and arterial and airway pressure was monitored continuously. The infusion was sampled hourly to check for oxygenation. After EVLP, lung grafts were transplanted into large-eared rabbits of the same age in positive position, and lung function was examined.Results There were statistically significant differences in oxygenation index[pa(O2)/FiO2], pulmonary vascular resistance (PVR) and dynamic lung compliance between the two groups at 4 h after EVLP perfusion (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of interleukin (IL-6), IL-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and hypoxia-inducible factor-1 α (HIF-1α) in lung grafts in the hydrogen group were higher than those in the sham surgery group, but were lower than those in the control group (P < 0.05). Compared with 1, 2 and 3 h after EVLP perfusion, glucose consumption in both groups was decreased at 4 h (P < 0.05). The level of lactic acid in the control group at 4 h after EVLP was higher than that at 1, 2 and 3 h (P < 0.05). The lactic acid levels at 1, 2, 3 and 4 h in the hydrogen group were lower than those in the control group(P < 0.05). After EVLP for 4 h, the mitochondrial complex Ⅰ enzyme activity in the lung tissues of the control group and the hydrogen group was lower than that of the sham operation group, while the mitochondrial complex Ⅱ and Ⅳ activities and ATP levels in the hydrogen group were higher than those in the control group and the sham operation group (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of heme oxygenase (HO) -1, peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1 (PGC-1) and nuclear respiratory factor-1 (NRF-1) in the hydrogen group were higher than those in control group and the sham operation group (P < 0.05).Conclusion EVLP lung transplantation shows significant pro-inflammatory changes and impaired metabolic profile. Hydrogen pretreated lung graft can significantly reduce the proinflammatory reactions, promote the biogenesis of mitochondria in the lung during the whole process of lung transplantation, and play a better role in protecting the function of the transplanted lung.
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Keywords:
- ex vivo lung perfusion /
- hydrogen gas /
- lung transplantation /
- inflammatory reaction /
- metabolism
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持续性姿势-感知性头晕(PPPD)是一种较为常见的精神心理性头晕, 主要临床表现为主观感觉超过3个月的持续性非旋转性头晕以及摇摆不稳感, 但是检查结果并无异常[1-2]。目前PPPD尚无特效治疗方法, 主要以对症用药和心理疏导为主[3]。与人格特征最为密切的受体基因是多巴胺受体基因, 其中与神经质人格最为相关的是多巴胺胺受体D2基因, 而PPPD发病的重要危险因素就是神经质人格[4-5]。目前, 有关PPPD的研究主要集中在药物治疗的疗效和安全性方面[6-8], 而药物联合前庭康复训练治疗PPPD的研究较少。本研究探讨药物联合前庭康复训练治疗PPPD的疗效及其与多巴胺受体D2 TaqIA基因多态性的相关性, 现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年6月—2018年12月在本院治疗的PPPD患者60例, 随机分为对照组和联合组, 每组30例。对照组男14例, 女16例, 年龄(54.27±12.96)岁; 病因包括心因性14例, 神经耳源性10例, 交互性6例; 联合组男17例, 女13例, 年龄(54.85±13.05)岁; 病因包括心因性15例, 神经耳源性8例, 交互性7例。2组患者一般资料比较, 差异无统计学意义(P > 0.05)。纳入标准: ①符合PPPD诊断标准者; ②头颅磁共振平扫及血管成像无异常者。排除标准: ①内分泌疾病、心脑血管疾病及其他因素所致头晕者; ②合并心、肝、肾等器官严重功能障碍且长期服药者[9]。
1.2 主要仪器和试剂
盐酸曲舍林片(京新药业, 国药准字H20080019, 50 mg/片), PureLinkTM Quick Gel Extraction Kit (Thermo Fisher, K210012), DNA Molecular Weight Marker Ⅱ(Roche, 11218590910), 琼脂糖(源叶生物, S14003), Blood Genomic DNA Miniprep Kit (Sigma, NA2000), Taq methyl transferase(百奥莱博科技有限公司, SV1141-DAG), 凝胶成像系统(Thermo Fisher), PCR仪(Thermo Fisher), 高通量DNA测序仪(Illumina)。
1.3 研究方法
2组均口服药物治疗42 d。对照组第1~13天口服盐酸曲舍林片25 mg/d, 第14~27天口服50 mg/d, 第28~41天口服75 mg/d, 第42天口服100 mg/d[10]。联合组在对照组用药基础上增加Cawthorne-Cooksey前庭康复训练40 min/d, 前庭眼动系统训练40 min/d, 前庭脊髓系统训练40 min/d。
采用眩晕残障程度评定量表(DHI)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HADA)、艾森克人格量表(EPQ)和躯体分类量表(SOMS-7)评估2组治疗效果。采用限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)和琼脂糖凝胶电泳实验检测多巴胺受体D2 TaqIA基因多态性。多巴胺受体D2 TaqIA基因引物设计: 上游引物为CCGTCGACGGCTGGCCAAGTTGTCTA, 下游引物为GCGTCGACCCTTCGTGAGTGTGATGA。
1.4 统计学方法
采用SPSS 22.0进行统计学分析, 变量相关性采用直线相关分析, 组间比较采用t检验及卡方检验, 多因素分析采用多元逐步回归分析, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组临床疗效比较
联合组治疗第42天时的DHI评分、SOMS-7评分、HAMA评分、HADA评分均低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。EPQ分析结果显示, 2组治疗第1天时的神经质人格均为30例; 治疗第42天时, 对照组神经质人格25例, 稳定型人格5例, 联合组神经质人格13例, 稳定型人格17例, 差异均有统计学意义(P < 0.05)。
表 1 2组临床疗效比较(x±s)分 指标 时点 对照组(n=30) 联合组(n=30) DHI评分 第1天 55.23±5.63 55.67±5.85 第42天 24.78±4.24 22.19±3.06* SOMS-7评分 第1天 99.78±9.13 99.86±8.95 第42天 54.06±5.09 52.16±5.35* HAMA评分 第1天 26.02±2.79 25.77±2.63 第42天 12.44±2.07 10.16±1.93* HADA评分 第1天 34.28±3.33 34.67±3.86 第42天 15.23±2.44 13.66±2.26* DHI: 眩晕残障程度评定量表; SOMS-7: 躯体分类量表;
HAMA: 汉密尔顿焦虑量表; HADA: 汉密尔顿抑郁量表。
与对照组比较, *P < 0.05。2.2 2组多巴胺受体D2 TaqIA基因多态性的电泳实验结果比较
结果显示, 对照组和联合组的PCR扩增条带都位于310 bp左右的位置, 条带清晰且明亮, 即扩增结果良好。见图 1。
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图 1 多巴胺受体D2 TaqIA基因多态性位点的扩增结果(电泳)A: M为500 bp Marker, 1~3为联合组DNA扩增后条带, 4~6为对照组DNA扩增后条带; B: M为300 bp Marker, 1、2、3分别为联合组A1A1、A1A2、A2A2基因型, 4、5、6分别为对照组A1A1、A1A2、A2A2基因型。2.3 2组多巴胺受体D2 TaqIA基因多态性的PCR-RFLP结果比较
结果显示, 多巴胺受体D2 TaqIA的A1A1基因型无酶切位点, 2条等位基因均不能被酶切, 因此只有1个310 bp片段; A2A2基因型可被TAqI限制型内切酶酶切为180、130 bp共2个片段; A1A2基因型的1条等位基因可被酶切, 另1条等位基因不能被酶切, 因此被酶切后产生310、180、130 bp共3个片段。见图 2。
2.4 2组A位点基因型频率分布情况比较PH
PHa.m. 2组A1A1、A1A2、A2A2基因型分布以及等位基因A1、A2分布频率比较, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组A位点基因型频率分布比较[n(%)]基因型 对照组 联合组 A1A1 12(40.00) 18(60.00)* A1A2 10(33.33) 10(33.33) A2A2 8(26.67) 2(6.67)* A1 34(56.67) 46(76.67)* A2 26(43.33) 14(23.33)* A1A1、A1A2、A2A2基因型频率以总数30计算,
A1、A2基因型频率以总数60计算。
与对照组比较, *P < 0.05。2.5 2组EPQ量表不同人格特征的基因型频率分布比较
2组EPQ量表不同人格特征的基因型频率分布比较, 差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。以EPQ量表稳定型人格为因变量, 联合组A1位点基因高频率表达与治疗后人格评定为稳定型呈显著正相关(r=0.855, P < 0.001), 表明A1位点基因表达频率越高, 治疗后人格特征越趋向于稳定型。多元逐步回归分析显示, A1位点基因高频率表达是人格特征稳定型的独立影响因素, 见表 4。
表 3 2组EPQ量表不同人格特征的基因型频率分布比较[n(%)]组别 人格特征 n A1A1 A1A2 A2A2 对照组 神经质 25 10(40.00) 8(32.00) 7(28.00) 稳定型 5 2(40.00) 2(40.00) 1(20.00) 联合组 神经质 13 8(61.54)* 4(30.77)* 1(7.69)* 稳定型 17 10(58.82)* 6(35.29)* 1(5.89)* EPQ: 艾森克人格量表。与对照组比较, *P < 0.05。 表 4 人格特征稳定型与A1位点基因表达频率的多元逐步回归分析变量 偏回归系数 标准回归系数 t P 常数项 -113.119 — -8.147 0.001 稳定型 0.612 0.258 3.702 0.001 A1高频率 189.831 0.722 10.074 0.001 3. 讨论
PPPD是一种常见的前庭疾病, 是导致慢性前庭紊乱的常见原因[11-12]。FALAHATI A等[13]研究发现, 人血管紧张素转换酶基因(ACE)的插入(I)而非缺失(D)与较低的循环ACE活性和人的耐力表现相关, I/D基因型不仅与精英运动员状态无相关性, 而且与最大摄氧量、静息心率、收缩压和舒张压亦无关, ACE基因变异不是训练或未经训练的运动员的心血管功能和最大摄氧量的决定因素。SUTTER B等[14]研究血清雄激素水平和雄激素受体基因多态性对性功能的影响发现, 性功能与血清雄激素水平无关, 而与雄激素受体基因重复多态性逆向相关。GRUNBLATT E等[15]研究发现, 注意力缺陷多动障碍(ADHD)与多巴胺功能障碍相关, 3′-非翻译区变异序列串联重复多态性中DAT1基因的10重复等位基因与儿童和青少年ADHD存在显著相关性, 而在成人ADHD中, 9重复等位基因被认为是风险等位基因。GORDON CR等[16]研究发现, 通过使用固定在镜片上的参考标记的眼镜可以缓解慢性头晕, 眩晕视觉模拟量表评分显著降低, 并且头晕障碍量表和Beck焦虑量表测得的改善趋势一致, 未出现与治疗有关的不良事件。分析原因为标记周边视野特定区域可以增强真实头部运动的信息, 改善引起慢性头晕的错配感觉。YU Y C等[17]研究发现, 认知行为疗法(CBT)能显著提高舍曲林治疗PPPD的疗效, 并降低舍曲林的应用剂量。
EREN OE等[18]研究非侵入性迷走神经刺激治疗难治性(标准疗法)PPPD患者的结果发现, 刺激方案可作为预防性治疗措施, 可在早晨和晚上定期刺激, 非侵入性迷走神经刺激显著改善了患者生活质量, 倾向性焦虑较治疗前显著减轻。POPKIROV S等[19]研究发现, 前庭康复以及CBT中应该增加理疗技术, 前庭运动或放松技术可以整合到CBT计划中。在PPPD和相关疾病的治疗中, 前庭康复联合CBT及药物支持可以帮助患者重新校准前庭系统, 并在日常生活中重新获得独立性。NA S等[20]使用单光子发射计算机断层扫描检查PPPD患者的局部脑血流量(rCBF)发现, PPPD患者的脑岛和额叶rCBF明显减少, 主要分布在左后岛、双侧额上回、右下额回、右前中回和左内侧眶回; 同时, PPPD患者双侧小脑显示rCBF显著增加。因此, 岛状、额叶和小脑皮质中rCBF的改变可能反映了适应不良的过程以及对PPPD变化的代偿反应。
本研究结果显示, 联合组治疗第42天时的DHI评分、SOMS-7评分、HAMA评分、HADA评分均低于对照组, 差异均有统计学意义(P < 0.05); 2组的PCR扩增条带都位于310 bp左右的位置, 条带清晰且明亮, 扩增结果良好; PCR-RFLP显示多巴胺受体D2 TaqIA的A1A1多态基因型只有1个310 bp片段, A2A2基因型可被酶切为180、130 bp共2个片段, A1A2杂合基因型被酶切后产生310、180、130 bp共3个片段; 2组A1A1、A1A2、A2A2基因型分布以及等位基因A1、A2分布频率比较, 差异均有统计学意义(P < 0.05), 证实A1基因为易感基因; 相关性分析及多元回归分析发现, A1位点基因的表达频率与PPPD治疗后趋于稳定呈正相关, 且是其独立影响因素。
综上所述, 药物联合前庭康复训练治疗PPPD的效果显著, 且治疗后的稳定型状态与多巴胺受体D2 TaqIA基因A1位点基因高频率表达有关。
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表 1 2组离体肺灌注后肺功能及生理参数变化情况比较(x±s)
组别 时点 [pa(O2)/FiO2]/mmHg PVR/[mmHg/(mL·min)] 动态肺顺应性/(mL/cmH2O) 对照组 1 h 396.13±9.02 0.21±0.05 0.60±0.05 2 h 391.22±7.10 0.22±0.04 0.58±0.07 3 h 389.24±8.07 0.23±0.05 0.57±0.06 4 h 305.30±11.34 0.43±0.11 0.38±0.04 氢气组 1 h 398.50±7.06 0.20±0.04 0.59±0.04 2 h 396.64±5.51 0.21±0.05 0.60±0.06 3 h 393.37±9.07 0.22±0.04 0.58±0.05 4 h 389.15±8.26* 0.23±0.08* 0.59±0.06* pa(O2)/FiO2: 氧合指数; PVR: 肺血管阻力。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 EVLP期间氢气预处理对肺移植炎症因子的mRNA表达水平比较(x±s)
组别 IL-6 mRNA IL-1β mRNA TNF-α mRNA HIF-1α mRNA 对照组(n=6) 400.92±32.10* 385.60±39.75* 587.47±67.12* 161.96±12.43* 氢气组(n=6) 100.51±12.33 116.40±12.51 109.20±13.43 43.25±4.38 假手术组(n=6) 3.51±0.30* 10.36±1.64* 11.53±1.33* 25.41±2.10* IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α。与氢气组比较, *P < 0.05。
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表 3 EVLP期间氢气预处理对肺移植代谢水平的影响(x±s)
组别 时点 葡萄糖/(mg/dL) 乳酸/(mmol/L) 对照组(n=6) 1 h 160.25±6.17* 0.40±0.12* 2 h 145.16±5.45* 0.43±0.11* 3 h 137.70±6.62* 0.50±0.09* 4 h 125.24±10.15 0.58±0.13 氢气组(n=6) 1 h 159.67±7.33* 0.19±0.02# 2 h 143.35±6.24* 0.21±0.03# 3 h 135.12±9.19* 0.18±0.02# 4 h 123.04±12.56 0.20±0.03# 与4 h时点比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 EVLP期间氢气预处理对肺移植线粒体酶活性及ATP含量的影响(x±s)
组别 线粒体复合物Ⅰ/% 线粒体复合物Ⅱ/% 线粒体复合物Ⅳ/% ATP/(mmol/L) 对照组(n=6) 42.40±5.50# 45.60±6.20* 102.40±16.60* 5.00±0.60* 氢气组(n=6) 85.60±12.30# 118.40±12.60 120.20±15.20 16.80±5.80 假手术组(n=6) 100.00±9.40 100.00±13.20* 100.00±12.80* 10.20±1.50* ATP: 腺苷三磷酸。与氢气组比较, *P < 0.05; 与假手术组比较, #P < 0.05。
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表 5 EVLP期间氢气预处理对肺移植HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平的影响(x±s)
组别 HO-1 mRNA PGC-1α mRNA NRF-1 mRNA 对照组 90.20±10.80* 43.60±5.40* 124.50±13.70* 氢气组 120.60±13.50 128.40±13.20 200.80±16.60 假手术组 20.60±3.50* 39.80±5.80* 156.20±15.30* PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α; HO-1: 血红素氧合酶-1; NRF-1: 核呼吸因子-1。与氢气组比较, *P < 0.05。
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期刊类型引用(11)
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百度学术
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4. 史林娟，赵蕾，孙文青，宋红娜. 前庭康复训练联合艾司西酞普兰片治疗持续性姿势知觉性头晕的疗效. 慢性病学杂志. 2024(10): 1504-1506+1510 . 百度学术
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6. 贾云朋，王彩娟，纪朋曼，曹俊英，孟曙龙，田丹丹，赵扬，杨静棉. 灯银脑通胶囊治疗持续性姿势感知性头晕的作用机制研究. 世界中西医结合杂志. 2023(06): 1242-1245+1256 . 百度学术
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8. 马小琦. 持续性姿势知觉性头晕患者睡眠障碍与认知功能障碍相关性研究. 中国实用医药. 2022(04): 73-75 . 百度学术
9. 李锋森，孟毅，乔明亮，成家宏. 前庭康复训练联合药物疗法治疗持续性姿势-知觉性头晕的Meta分析. 神经损伤与功能重建. 2022(05): 264-268+306 . 百度学术
10. 张芳，俞晔，罗春香，杨敏，黄志英. 前庭康复训练应用于持续性姿势-知觉性头晕患者的临床研究. 中国医学创新. 2022(20): 150-153 . 百度学术
11. 钟伟森，张运如. 中医定向透药联合耳穴压豆治疗老年眩晕病的临床观察. 中医外治杂志. 2022(02): 19-21 . 百度学术
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