Protective effects of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death
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摘要:目的 探讨离体灌注模型氢气预处理对心脏死亡器官捐献（DCD）移植供体肺组织的保护作用。方法 选用新西兰大耳白兔18只，构建离体肺灌注（EVLP）模型，采用空气或含2%氢气的空气进行通气，并对动脉和气道压力连续监测；每小时取灌注液以检查氧合情况。EVLP模型建立后，将肺移植物正位移植到同龄大耳白兔体内，并检查肺功能。结果 EVLP灌注4 h时，2组氧合指数[pa（O2）/FiO2]、肺血管阻力（PVR）和动态肺顺应性比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组肺移植物白细胞介素（IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的mRNA表达水平高于假手术组，但低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。2组EVLP灌注4 h时葡萄糖消耗量较1、2、3 h时降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；EVLP灌注4 h时，对照组乳酸水平较1、2、3 h时升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；氢气组1、2、3、4 h时乳酸水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP 4 h后，对照组、氢气组肺组织中线粒体复合物Ⅰ酶活性较假手术组降低，线粒体复合物Ⅱ、Ⅳ活性、ATP水平较对照组、假手术组均升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。EVLP期间，氢气组血红素氧合酶（HO）-1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子（PGC）-1和核呼吸因子-1（NRF-1）的mRNA表达水平均高于对照组、假手术组，差异有统计学意义（P < 0.05）。结论 EVLP肺移植表现出显著的促炎变化和代谢谱受损。氢气预处理肺移植物可明显减轻促炎反应，促进肺移植整个过程中肺内线粒体的生物合成，并对移植肺功能起到较好的保护作用。Abstract:Objective To investigate the protective effect of hydrogen preconditioning in an ex vivo perfusion model on lung tissue from organ donation donors after cardiac death (DCD).Methods Eighteen New Zealand white rabbits were selected to construct ex vivo lung perfusion (EVLP) model. Air or air containing 2% hydrogen was used for ventilation, and arterial and airway pressure was monitored continuously. The infusion was sampled hourly to check for oxygenation. After EVLP, lung grafts were transplanted into large-eared rabbits of the same age in positive position, and lung function was examined.Results There were statistically significant differences in oxygenation index[pa(O2)/FiO2], pulmonary vascular resistance (PVR) and dynamic lung compliance between the two groups at 4 h after EVLP perfusion (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of interleukin (IL-6), IL-1β, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and hypoxia-inducible factor-1 α (HIF-1α) in lung grafts in the hydrogen group were higher than those in the sham surgery group, but were lower than those in the control group (P < 0.05). Compared with 1, 2 and 3 h after EVLP perfusion, glucose consumption in both groups was decreased at 4 h (P < 0.05). The level of lactic acid in the control group at 4 h after EVLP was higher than that at 1, 2 and 3 h (P < 0.05). The lactic acid levels at 1, 2, 3 and 4 h in the hydrogen group were lower than those in the control group(P < 0.05). After EVLP for 4 h, the mitochondrial complex Ⅰ enzyme activity in the lung tissues of the control group and the hydrogen group was lower than that of the sham operation group, while the mitochondrial complex Ⅱ and Ⅳ activities and ATP levels in the hydrogen group were higher than those in the control group and the sham operation group (P < 0.05). During EVLP, the mRNA expression levels of heme oxygenase (HO) -1, peroxisome proliferator-activated receptor γ co-activator 1 (PGC-1) and nuclear respiratory factor-1 (NRF-1) in the hydrogen group were higher than those in control group and the sham operation group (P < 0.05).Conclusion EVLP lung transplantation shows significant pro-inflammatory changes and impaired metabolic profile. Hydrogen pretreated lung graft can significantly reduce the proinflammatory reactions, promote the biogenesis of mitochondria in the lung during the whole process of lung transplantation, and play a better role in protecting the function of the transplanted lung.
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Keywords:
- ex vivo lung perfusion /
- hydrogen gas /
- lung transplantation /
- inflammatory reaction /
- metabolism
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离体肺灌注(EVLP)已被证明是对可能存在排斥反应的移植供体肺进行再评估的重要工具，具有很高的应用价值，彻底改变了肺移植面临的难题[1]。EVLP可作为评估多种治疗干预修复受损供体肺效果的重要技术[2]。虽然EVLP的价值已经在全球得到了广泛的关注，但EVLP相关的副作用却很少被提及，如EVLP可导致体外循环与凝血功能障碍，并和炎症反应有关，均可导致移植器官损伤[3]。EVLP肺移植中支气管动脉循环中断，目前研究[4]表明，支气管动脉循环丧失可能是造成气道缺氧从而诱发支气管闭塞综合征的重要因素。尽管使用EVLP进行器官修复有利于肺组织脱水、剩余供体血液的去除、肺不张的恢复，但在EVLP上进行肺移植也可能引起一些与手术相关的副作用[5]。大量实验和临床研究[6-7]表明，氢气可用于治疗急性肺损伤等多种疾病。氢气表现出强大的抗炎和抗凋亡特性，并可能作为一种气体信号分子起到重要作用。本研究探讨离体灌注模型氢气预处理对心脏死亡器官捐献(DCD)移植供体肺组织的保护作用，旨在为肺移植过程中减轻炎症反应、改善代谢水平和保留良好肺功能提供新的策略。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
选用新西兰大耳白兔(CBWR/B)18只, 2~4月龄，体质量2.0~3.0 kg, 单笼饲养，每个兔笼均配有饮水和饮食设施，室温为20~24 ℃, 相对湿度为55%~70%, 标准颗粒饲料喂养。雌雄随机选用，于实验前适应实验室环境1周。所有操作均按照机构动物护理指南进行，严格遵守伦理委员会人道关怀和实验动物理事会指南。
1.2 EVLP模型
麻醉受体动物，气管插管。左或右侧股动脉、静脉套管针穿刺置管，分离左侧颈内动脉、右侧颈静脉，并分别置管，丝线固定。以新鲜肝素化动物血液预充管道，转机充分排气，保存后的心肺组织取出并悬置于恒温灌注箱内。冷缺血时插气管，在EVLP系统上应用心肺阻滞4 h。EVLP期间，采用空气(对照组, n=6)或在37 ℃下补充含2%氢气的空气进行肺通气(氢气组, n=6), 并灌注Steen溶液(XVIVO Perfusion AB, GÖteborg, 瑞典)。以目标流量10%的平缓速度开始灌注，并逐渐增加至整个目标流量(以20%的心输出量计算)1 h。连续监测肺动脉压、气道峰值压、气道流量，分析肺动态顺应性和肺血管阻力(PVR)。假手术动物(假手术组, n=6)接受麻醉、气管切开术和100%氧气的机械通气，并立即取出肺组织进行检测分析。
1.3 肺功能及生理参数检测
研究氢气预处理对移植肺的影响。EVLP 4 h后，夹住初肺，通过呼吸机吸入100%氧气5 min, 然后从移植物肺静脉采血，进行血气分析。比较EVLP灌注空气通气和EVLP灌注氢气通气的移植体移植后功能指标，包括氧合指数[pa(O2)/FiO2]、PVR和动态肺顺应性。EVLP期间，每小时采集灌注液，使用乳酸测定试剂盒Ⅱ (BioVision, Mountain View, CA)测量灌注液乳酸水平。
1.4 实时逆转录-聚合酶链反应
EVLP 4 h后，通过SYBR Green 2步法实时逆转录-聚合酶链反应评估移植肺组织中白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、缺氧诱导因子(HIF)-1α、血红素氧合酶(HO)-1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子(PGC)-1和核呼吸因子-1(NRF-1)和甘油醛3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的mRNA水平[9]。同样，测定再灌注2 h后，移植肺组织中IL-6、IL-1β、TNF-α和GAPDH mRNA水平。
1.5 线粒体酶活性及ATP含量测定
EVLP 4 h后，使用线粒体分离试剂盒(Thermo Fisher Scientific, Rockford, IL)从肺组织中分离线粒体。切碎肺组织，然后加入冷的线粒体分离缓冲液匀浆。线粒体收集后，采用双喹啉酸法(Pierce Chemical Co., Rockford, IL)测定蛋白浓度。提取线粒体蛋白，采用微孔板测定线粒体复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ (Abcam, Cambridge, MA)的酶活性。使用ENLITEN ATP检测系统生物发光试剂盒(Promega, Madison, WI)测定EVLP 4 h后肺组织中的腺苷三磷酸(ATP)含量。
1.6 统计学分析
本研究结果采用均值±标准差表示。所有数据均使用SPSS Version 22统计软件(SPSS Inc., Chicago, IL)进行分析。当方差分析表明整体效应显著时，使用Bonferroni事后检验评估个体均值之间的差异，以进行多重比较。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 EVLP肺移植对肺功能及生理参数的影响
EVLP常温放置肺移植物，氢气组pa(O2)/FiO2、PVR和动态肺顺应性在EVLP的4 h内基本保持稳定, EVLP灌注4 h时, 2组pa(O2)/FiO2、PVR和动态肺顺应性比较，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 2组离体肺灌注后肺功能及生理参数变化情况比较(x±s)组别 时点 [pa(O2)/FiO2]/mmHg PVR/[mmHg/(mL·min)] 动态肺顺应性/(mL/cmH2O) 对照组 1 h 396.13±9.02 0.21±0.05 0.60±0.05 2 h 391.22±7.10 0.22±0.04 0.58±0.07 3 h 389.24±8.07 0.23±0.05 0.57±0.06 4 h 305.30±11.34 0.43±0.11 0.38±0.04 氢气组 1 h 398.50±7.06 0.20±0.04 0.59±0.04 2 h 396.64±5.51 0.21±0.05 0.60±0.06 3 h 393.37±9.07 0.22±0.04 0.58±0.05 4 h 389.15±8.26* 0.23±0.08* 0.59±0.06* pa(O2)/FiO2: 氧合指数; PVR: 肺血管阻力。与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 EVLP期间氢气预处理对肺移植炎症因子的mRNA表达水平的影响
EVLP期间，氢气组肺移植物IL-6、IL-1β、TNF-α和HIF-1α的mRNA表达水平高于假手术组，但低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 EVLP期间氢气预处理对肺移植炎症因子的mRNA表达水平比较(x±s)组别 IL-6 mRNA IL-1β mRNA TNF-α mRNA HIF-1α mRNA 对照组(n=6) 400.92±32.10* 385.60±39.75* 587.47±67.12* 161.96±12.43* 氢气组(n=6) 100.51±12.33 116.40±12.51 109.20±13.43 43.25±4.38 假手术组(n=6) 3.51±0.30* 10.36±1.64* 11.53±1.33* 25.41±2.10* IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α。与氢气组比较, *P < 0.05。 2.3 EVLP期间氢气预处理对肺移植代谢水平的影响
2组EVLP灌注4 h时葡萄糖消耗量较1、2、3 h时降低，差异有统计学意义(P < 0.05); 氢气组1、2、3、4 h时葡萄糖消耗量均低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05); EVLP灌注4 h时，对照组乳酸水平较1、2、3 h时升高，差异有统计学意义(P < 0.05); 氢气组组1、2、3、4 h时乳酸水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 氢气组1、2、3、4 h时乳酸水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 3。
表 3 EVLP期间氢气预处理对肺移植代谢水平的影响(x±s)组别 时点 葡萄糖/(mg/dL) 乳酸/(mmol/L) 对照组(n=6) 1 h 160.25±6.17* 0.40±0.12* 2 h 145.16±5.45* 0.43±0.11* 3 h 137.70±6.62* 0.50±0.09* 4 h 125.24±10.15 0.58±0.13 氢气组(n=6) 1 h 159.67±7.33* 0.19±0.02# 2 h 143.35±6.24* 0.21±0.03# 3 h 135.12±9.19* 0.18±0.02# 4 h 123.04±12.56 0.20±0.03# 与4 h时点比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 EVLP期间氢气预处理对肺移植线粒体酶活性及ATP含量的影响
EVLP 4 h后，对照组、氢气组肺组织中线粒体复合物Ⅰ酶活性较假手术组降低，氢气组线粒体复合物Ⅱ、Ⅳ活性和ATP水平较对照组、假手术组均升高，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 EVLP期间氢气预处理对肺移植线粒体酶活性及ATP含量的影响(x±s)组别 线粒体复合物Ⅰ/% 线粒体复合物Ⅱ/% 线粒体复合物Ⅳ/% ATP/(mmol/L) 对照组(n=6) 42.40±5.50# 45.60±6.20* 102.40±16.60* 5.00±0.60* 氢气组(n=6) 85.60±12.30# 118.40±12.60 120.20±15.20 16.80±5.80 假手术组(n=6) 100.00±9.40 100.00±13.20* 100.00±12.80* 10.20±1.50* ATP: 腺苷三磷酸。与氢气组比较, *P < 0.05; 与假手术组比较, #P < 0.05。 2.5 EVLP期间氢气预处理对肺移植HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平的影响
EVLP期间，氢气组HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平均高于对照组、假手术组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 5。
表 5 EVLP期间氢气预处理对肺移植HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平的影响(x±s)组别 HO-1 mRNA PGC-1α mRNA NRF-1 mRNA 对照组 90.20±10.80* 43.60±5.40* 124.50±13.70* 氢气组 120.60±13.50 128.40±13.20 200.80±16.60 假手术组 20.60±3.50* 39.80±5.80* 156.20±15.30* PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α; HO-1: 血红素氧合酶-1; NRF-1: 核呼吸因子-1。与氢气组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
研究[8-9]表明, EVLP技术可改善肺移植预后，但EVLP可激活肺移植物的炎性反应，影响代谢水平[10], 对肺移植物可能会产生影响，从而对移植器官造成重大损伤。研究[11]报道，IL-10的腺病毒载体应用于EVLP能够改善炎症反应，具有较好的移植效果。然而，载体所引起的相关炎症反应仍然存在，特别是在移植后免疫缺陷肺的患者中表现得尤为突出。氢气作为一种医疗气体，可以通过呼吸机循环吸入，副作用小，不仅应用于肺相关疾病，也在肾、肝、脑和心脏等疾病中应用广泛[12]。因此，在EVLP中进行氢气预处理肺移植具有重要价值。本研究探讨EVLP对肺移植物的不良影响，提出在EVLP过程中采用氢气预处理肺移植物尚存在的问题，同时证明氢气预处理有利于保护肺移植组织。
本研究将浓度为2%的氢气应用于白兔肺移植中，较4%浓度的氢气安全性更高。研究[13]结果显示，吸入氢气可以降低EVLP中肺移植物的炎症反应，并且这种作用在移植后也持续存在。HO-1是一种众所周知的抗氧化关键酶，氢气增高了肺移植物中HO-1的表达[14]。氢诱导的细胞保护和抗炎作用可能是暴露于氢气中的EVLP肺移植物移植后功能改善的潜在机制，原因为动物和人类肾、肝、心和肺移植模型中，缺血再灌注损伤可导致释放IL-1β、IL-6和TNF-α等物质，同时还会释放IL-8、IL-11和干扰素-γ等促炎细胞因子和趋化因子[15]。更重要的是，肺移植中移植物组织或血液中这些促炎因子水平的升高似乎与严重的原发性移植物功能障碍等有关[16]。EVLP患者的肺组织中发现促炎因子水平升高。研究[17]表明, IL-10基因转染可抑制促炎细胞因子分泌，成功阻断EVLP上肺移植物的炎症过程，促进肺泡-血液屏障恢复，更好地保留了移植物的功能。HAAM S等[18]研究同样表明, EVLP过程中吸入氢气可保护肺组织，但研究主要探讨氢气通过减轻炎症和细胞凋亡改善肺功能。本研究发现, EVLP肺移植表现出显著的促炎变化和代谢谱受损，氢气预处理可明显减轻促炎反应，促进肺内线粒体的生物发生，进而对肺功能起到较好的保护作用，为进一步了解氢气处理保护肺功能的具体机制提供了另外的证据。氢气吸入后能够激活PGC-1α、NRF-1和HO-1等关键酶的表达，促进线粒体的合成，有助于EVLP中在肺移植物中建立一个高能系统，加速ATP的产生。氢气吸入最终导致肺移植组织中HIF-1α表达降低，从代谢的角度说明肺移植质量提高，因为HIF-1α是O2稳态的主要调节因子和组织缺氧的重要标记。线粒体功能控制部分由HO-1系统通过氧化还原调控的NF-e2相关因子-2 (Nrf2)转录因子调控。氢气可以通过诱导Nrf2介导的HO-1系统改善高氧肺损伤, Nrf2介导的HO-1系统为氢诱导的线粒体生物合成提供了解释。
综上所述, EVLP肺移植表现出显著的促炎反应，并降低了细胞代谢活性，使用吸入氢气预处理肺移植物，可通过抑制促炎反应和增强线粒体生物发生，降低EVLP相关的不良反应，对移植肺功能的保护起到重要的作用。
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表 1 2组离体肺灌注后肺功能及生理参数变化情况比较(x±s)
组别 时点 [pa(O2)/FiO2]/mmHg PVR/[mmHg/(mL·min)] 动态肺顺应性/(mL/cmH2O) 对照组 1 h 396.13±9.02 0.21±0.05 0.60±0.05 2 h 391.22±7.10 0.22±0.04 0.58±0.07 3 h 389.24±8.07 0.23±0.05 0.57±0.06 4 h 305.30±11.34 0.43±0.11 0.38±0.04 氢气组 1 h 398.50±7.06 0.20±0.04 0.59±0.04 2 h 396.64±5.51 0.21±0.05 0.60±0.06 3 h 393.37±9.07 0.22±0.04 0.58±0.05 4 h 389.15±8.26* 0.23±0.08* 0.59±0.06* pa(O2)/FiO2: 氧合指数; PVR: 肺血管阻力。与对照组比较, *P < 0.05。 
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表 2 EVLP期间氢气预处理对肺移植炎症因子的mRNA表达水平比较(x±s)
组别 IL-6 mRNA IL-1β mRNA TNF-α mRNA HIF-1α mRNA 对照组(n=6) 400.92±32.10* 385.60±39.75* 587.47±67.12* 161.96±12.43* 氢气组(n=6) 100.51±12.33 116.40±12.51 109.20±13.43 43.25±4.38 假手术组(n=6) 3.51±0.30* 10.36±1.64* 11.53±1.33* 25.41±2.10* IL-6: 白细胞介素-6; IL-1β: 白细胞介素-1β; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; HIF-1α: 缺氧诱导因子-1α。与氢气组比较, *P < 0.05。
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表 3 EVLP期间氢气预处理对肺移植代谢水平的影响(x±s)
组别 时点 葡萄糖/(mg/dL) 乳酸/(mmol/L) 对照组(n=6) 1 h 160.25±6.17* 0.40±0.12* 2 h 145.16±5.45* 0.43±0.11* 3 h 137.70±6.62* 0.50±0.09* 4 h 125.24±10.15 0.58±0.13 氢气组(n=6) 1 h 159.67±7.33* 0.19±0.02# 2 h 143.35±6.24* 0.21±0.03# 3 h 135.12±9.19* 0.18±0.02# 4 h 123.04±12.56 0.20±0.03# 与4 h时点比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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表 4 EVLP期间氢气预处理对肺移植线粒体酶活性及ATP含量的影响(x±s)
组别 线粒体复合物Ⅰ/% 线粒体复合物Ⅱ/% 线粒体复合物Ⅳ/% ATP/(mmol/L) 对照组(n=6) 42.40±5.50# 45.60±6.20* 102.40±16.60* 5.00±0.60* 氢气组(n=6) 85.60±12.30# 118.40±12.60 120.20±15.20 16.80±5.80 假手术组(n=6) 100.00±9.40 100.00±13.20* 100.00±12.80* 10.20±1.50* ATP: 腺苷三磷酸。与氢气组比较, *P < 0.05; 与假手术组比较, #P < 0.05。
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表 5 EVLP期间氢气预处理对肺移植HO-1、PGC-1α和NRF-1的mRNA表达水平的影响(x±s)
组别 HO-1 mRNA PGC-1α mRNA NRF-1 mRNA 对照组 90.20±10.80* 43.60±5.40* 124.50±13.70* 氢气组 120.60±13.50 128.40±13.20 200.80±16.60 假手术组 20.60±3.50* 39.80±5.80* 156.20±15.30* PGC-1α: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α; HO-1: 血红素氧合酶-1; NRF-1: 核呼吸因子-1。与氢气组比较, *P < 0.05。
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1. 王文慧，马北越，慕鑫，刘涛. 氢气制备及应用研究进展. 燃料与化工. 2023(02): 1-4 . 
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