Correlation between expression of ovarian tumor domain-containing ubiquitin aldehyde binding protein 1 and programmed cell death-ligand 1 in non-small cell lung cancer
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摘要:目的
探讨非小细胞肺癌（NSCLC）中卵巢肿瘤泛素异肽酶1（OTUB1）与程序性死亡受体-1配体（PD-L1）的相关性。
方法分析肿瘤基因组数据库（TCGA）中NSCLC与癌旁正常组织OTUB1 mRNA的差异性。基于基因表达谱数据动态分析（GEPIA）探讨NSCLC中OTUB1与PD-L1 mRNA表达相关性。免疫组化法检测46例NSCLC及41例癌旁正常组织蜡块OTUB1及PD-L1蛋白表达，收集临床病例数据及随访资料。分析OTUB1在癌组织与癌旁组织中的表达差异，OTUB1与PD-L1相关性、临床病理特征的关系以及无复发生存期（RFS）预测意义。
结果NSCLC与癌旁正常组织的OTUB1 mRNA及蛋白表达差异均有统计学意义（P < 0.05）。NSCLC的OTUB1与PD-L1 mRNA无相关性（P>0.05），但两者蛋白表达有相关性（P=0.029）。OTUB1与TNM分期有相关性（P=0.039），与年龄、吸烟史、分化程度、转移淋巴结数及病理类型无相关性（P>0.05）。Kaplan-Meier分析显示，TNM分期（P < 0.001）、转移淋巴结数（P=0.001）及分化程度（P=0.042）是RFS的影响因素；OTUB1阴性及阳性中位RFS分别是18、19个月，差异无统计学意义（P>0.05）。COX多因素分析结果提示，分化程度（P=0.005）及TNM分期（P=0.006）是影响RFS的独立危险因素。
结论NSCLC中OTUB1 mRNA及蛋白表达均高于癌旁正常组织。在蛋白水平方面，OTUB1与PD-L1呈正相关。OTUB1表达与TNM分期相关。
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关键词:
- 非小细胞肺癌 /
- 卵巢肿瘤泛素异肽酶1 /
- 程序性死亡受体-1配体 /
- 免疫治疗 /
- 相关性
Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between ovarian tumor domain-containing ubiquitin aldehyde binding protein 1 (OTUB1) and programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) in non-small cell lung cancer (NSCLC).
MethodsDifferences of OTUB1 mRNA between NSCLC and corresponding non-tumor normal tissues in the Cancer Genome Atlas (TCGA) were analyzed. The correlation on mRNA expression between OTUB1 and PD-L1 in NSCLC in Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA) was discussed. The protein expressions of OTUB1 and PD-L1 in 46 cases of NSCLC and 41 cases of corresponding non-tumor normal tissues were detected by immunohistochemistry, and the clinical case data and follow-up data were collected. The expression difference of OTUB1 between cancer tissues and adjacent tissues, the correlations between OTUB1 and PD-L1 as well as clinicopathological features, and the predictive significance for recurrence free survival (RFS) were analyzed.
ResultsThere were significant differences in mRNA and protein expressions of OTUB1 between NSCLC and corresponding non-tumor normal tissues (P < 0.05). There was no correlation in mRNA expression between OTUB1 and PD-L1 in NSCLC tissues (P>0.05), but there was a correlation in protein expression between OTUB1 and PD-L1 (P=0.029). OTUB1 was correlated with TNM staging (P=0.039), but had no correlation with age, history of smoking, degree of differentiation, number of metastatic lymph nodes and pathological type (P>0.05). Kaplan-Meier analysis showed that TNM staging (P < 0.001), the number of metastatic lymph nodes (P=0.001) and the degree of differentiation (P=0.042)were the influencing factors of RFS. The median RFS of negative and positive OTUB1 were 18 months and 19 months, respectively, and there was no significant difference (P>0.05). COX multivariate analysis showed that the degree of differentiation (P=0.005) and TNM staging (P=0.006) were the independent risk factors for RFS.
ConclusionThe mRNA and protein expression levels of OTUB1 in NSCLC tissue are higher than those in corresponding non-tumor normal tissues. In terms of protein level, OTUB1 is positively correlated with PD-L1. OTUB1 expression is related to TNM staging.
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支原体肺炎是由肺炎支原体感染引发肺部、呼吸道急性炎症性反应的一类疾病，儿童因肺功能及免疫功能较成人弱而更易罹患该病。小儿肺炎支原体感染是儿童常见的呼吸系统急症，临床常表现为咳嗽、发热、浑身无力、头痛以及食欲不佳等[1-2]。患儿发病期处于机体免疫紊乱状态，易诱发其他脏器及系统功能损伤，加之器官发育尚不成熟，若未及时采取有效措施，会显著增加支气管扩张、肺间质纤维化等并发症发生风险，严重时还会引起呼吸衰竭甚至危及生命，不利于正常生长发育[3-4]。目前，临床医师早期多采用抗生素(首选大环内酯类抗生素)治疗小儿肺炎支原体感染，但近年来抗生素滥用导致病原菌耐药性增强，造成疗程延长和用药剂量增加，部分患儿甚至出现病情反复发作、疾病迁延不愈等情况，大大增加了治疗难度[5]。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，口服后能被迅速完全吸收，且几乎能被机体完全代谢，可有效抑制白三烯介导的炎症反应，具有抗炎、平喘作用[6-7]。本研究观察孟鲁司特钠联合红霉素对小儿肺炎支原体感染的临床疗效及其对患儿肺功能、血清应激指标水平的影响情况，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取包头市第四医院儿科2020年11月—2022年1月收治的94例肺炎支原体感染患儿作为研究对象，患儿均存在不同程度发热、咳嗽等临床表现。纳入标准: ①符合《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》[8]中肺炎支原体感染的诊断标准，即经核酸诊断和血清学诊断判断为肺炎支原体感染者; ②年龄5~14岁者; ③患儿及家属自愿参与本研究并签署知情同意书。排除标准: ①合并其他自身免疫性疾病者; ②严重心、肝、肾功能障碍者; ③近3个月内服用过糖皮质激素或其他影响免疫功能药物者; ④对治疗药物过敏、不耐受或存在禁忌证者; ⑤意识不清或因精神疾病无法有效沟通者; ⑥由支气管异物、过敏性疾病或肺结核等引起的咳嗽、喘息者; ⑦合并细菌、病毒或其他病原体感染者; ⑧治疗前1周内曾使用抗生素、抗病毒类药物者; ⑨中途退出研究、临床资料不全者。将患儿随机分为对照组和观察组，每组47例。2组患儿性别、年龄、病程、发热情况和咳嗽情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 见表 1。本研究经包头市第四医院伦理委员会审核批准。
表 1 2组患儿一般资料比较(x±s)组别 n 性别 年龄/岁 病程/d 发热情况 咳嗽情况 男 女 高 中 低 刺激性干咳 咳嗽带痰 对照组 47 29 18 6.94±2.00 6.30±1.60 3 24 20 29 18 观察组 47 24 23 6.74±1.94 6.85±1.92 5 27 15 25 22 1.2 方法
2组患儿均接受常规治疗，包括补液、物理降温、镇静、抗过敏和吸氧治疗等。对照组在此基础上采用红霉素进行抗感染治疗，即将注射用乳糖酸红霉素(国药准字H11020824, 华润双鹤药业股份有限公司)按15 mg/kg剂量溶解于250 mL的5%葡萄糖注射液(国药准字H21024289, 大连大冢制药有限公司)中，通过静脉滴注方式给药, 2次/d, 连续治疗5 d后，改用红霉素肠溶片(国药准字H42021990, 宜昌人福药业有限责任公司)按同等剂量口服，连续服用7 d。观察组患儿在对照组基础上口服孟鲁司特钠咀嚼片(国药准字J20130054, 英国Merck Sharp & Dohme Ltd.), 剂量为5 mg/次(6~14岁患儿)或4 mg/次(2~5岁患儿), 1次/d, 睡前服用。2组患儿均连续治疗14 d。
1.3 观察指标
① 临床疗效[9]: 症状(咳嗽、发热等)彻底消失，胸部X线片检查正常，肺部无啰音，且肺炎支原体滴度正常视为痊愈; 症状显著改善，胸部X线片显示有1项异常，肺部啰音显著减轻，且肺炎支原体滴度正常视为显效; 症状稍有改善，胸部X线片显示存在阴影，肺部啰音稍有减轻，且肺炎支原体滴度正常视为有效; 症状、肺部啰音和胸部X线片检查未见改善甚至加重，肺炎支原体滴度呈阳性视为无效。总显效率=(痊愈+显效)/总例数×100%, 总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。②临床症状消失时间: 观察2组患儿发热消退时间、咳嗽消失时间和肺啰音消失时间。③肺功能指标: 分别于治疗前(入院当天)和治疗后(治疗14 d后)采用MicroLab肺功能仪检测2组患儿第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)和用力肺活量(FVC)。④血清应激指标: 分别于治疗前(入院当天)和治疗后(治疗14 d后)抽取2组患儿清晨空腹静脉血，分离获取血清后，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)水平。TNF-α正常水平为5~100 ng/L, IL-6正常水平为 < 7 pg/mL, CRP正常水平为0~8 mg/L。⑤不良反应: 观察2组患儿治疗过程中不良反应发生情况。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料以[n(%)]表示，比较采用χ2检验，计量资料以(x±s)表示，比较采用t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 临床疗效比较
观察组患儿总有效率高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05); 观察组患儿总显效率高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组患儿临床疗效比较[n(%)]组别 n 痊愈 显效 有效 无效 总显效 总有效 对照组 47 10(21.28) 16(34.04) 16(34.04) 5(10.64) 26(55.32) 42(89.36) 观察组 47 19(40.43) 17(36.17) 10(21.28) 1(2.13) 36(76.60)* 46(97.87) 与对照组比较, * P < 0.05。 2.2 临床症状消失时间比较
观察组患儿发热、咳嗽、肺部啰音消失时间均短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组患儿临床症状消失时间比较(x±s)d 组别 n 发热消退时间 咳嗽消失时间 肺部啰音消失时间 对照组 47 3.68±0.81 8.02±1.88 5.38±1.36 观察组 47 3.21±0.75* 6.77±1.52* 4.57±1.19* 与对照组比较, * P < 0.05。 2.3 肺功能情况比较
治疗前, 2组患儿FEV1、PEF、FVC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患儿FEV1、PEF、FVC水平均高于治疗前，且观察组患儿FEV1、PEF、FVC水平高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 4。
表 4 2组患儿肺功能指标比较(x±s)组别 n FEV1/L PEF/(L/s) FVC/% 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 47 1.22±0.31 1.72±0.42* 2.02±0.48 2.60±0.62* 57.62±5.34 75.28±6.10* 观察组 47 1.20±0.30 1.91±0.47*# 2.06±0.54 2.94±0.76*# 56.45±5.33 83.32±6.77*# FEV1: 第1秒用力呼气容积; PEF: 呼气流量峰值; FVC: 用力肺活量。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 血清应激指标水平比较
治疗前, 2组患儿TNF-α、IL-6、CRP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后, 2组患儿TNF-α、IL-6、CRP水平均低于治疗前，且观察组患儿TNF-α、CRP水平低于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。
表 5 2组患儿血清应激指标水平比较(x±s)组别 n TNF-α/(ng/L) IL-6/(pg/mL) CRP/(mg/L) 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 对照组 47 105.36±7.80 50.77±4.31* 25.81±5.71 7.13±1.47* 18.58±2.87 5.14±1.16* 观察组 47 106.60±8.77 48.09±3.69*# 24.75±5.22 6.73±1.27* 18.16±2.37 4.41±1.09*# TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; IL-6: 白细胞介素-6; CRP: C反应蛋白。与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 不良反应发生情况比较
治疗过程中，观察组和对照组患儿不良反应总发生率分别为12.77%(6/47)和17.02%(8/47), 差异无统计学意义(P>0.05), 见表 6。
表 6 2组患儿不良反应发生情况比较[n(%)]组别 n 腹泻 食欲减退 恶心呕吐 肝功能异常 头痛 腹痛 神经精神异常 合计 对照组 47 1(2.13) 1(2.13) 1(2.13) 2(4.26) 1(2.13) 2(4.26) 0 8(17.02) 观察组 47 1(2.13) 1(2.13) 1(2.13) 1(2.13) 1(2.13) 1(2.13) 0 6(12.77) 3. 讨论
肺炎支原体是人类支原体肺炎的病原体，主要通过飞沫传播，其引起的病理改变以间质性肺炎为主[10]。小儿肺炎支原体感染已成为威胁中国儿童健康的常见疾病，近年来其发病率呈现上升趋势，患儿常伴有发热、咳嗽、咽痛等临床表现，严重时甚至出现肺不张、肺脓肿或累及神经系统、血液系统等表现[11-12], 因此需及时采取有效的治疗手段控制病情。目前，临床常选用大环内酯类抗生素进行抗感染治疗，效果确切，但容易产生耐药性，导致疗程延长，甚至出现病情反复发作、疾病迁延不愈等情况。肺炎支原体会附着于呼吸道黏膜上皮细胞，引起黏膜屏障损伤，从而产生炎症传递素如白三烯，造成呼吸道黏液分泌，并引起支气管痉挛，增强微细血管通透性，使肺部血管收缩，引起气道炎性反应[13]。孟鲁司特钠对白三烯的高选择性阻滞作用具有显著的抗肿瘤作用，可减轻由机体内源性物质引起的水肿[14-15]。
本研究结果显示，观察组患儿临床疗效优于对照组，发热、咳嗽和肺部啰音消失时间短于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 且2组患儿不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05), 表明红霉素联合孟鲁司特钠咀嚼片能有效提高肺炎支原体感染患儿的临床疗效，促进发热、咳嗽等症状消失，且未额外增加不良反应，与方瑞等[16]研究结论一致。因气道功能受损、免疫功能紊乱，肺炎支原体感染患儿平滑肌痉挛，气道阻力上升，气道狭窄加重，进而使肺部通气出现问题[17]。本研究还发现，观察组患儿治疗后肺功能指标FEV1、PEF、FVC改善情况优于对照组患儿，且血清应激指标降低程度优于对照组患儿，差异有统计学意义(P < 0.05)，表明红霉素联合孟鲁司特钠能有效降低血管通透性，抑制白三烯介导的炎性反应，减少黏液分泌，缓解平滑肌痉挛，降低气道对外界刺激的敏感性，改善患儿肺功能，与张益民等[15]和成锦荣[18]研究结论相似。
综上所述，相较于单独使用红霉素，孟鲁司特钠联合红霉素对小儿肺炎支原体感染的治疗效果更优，可显著加快患儿发热、咳嗽等症状消失，显著改善肺功能指标和机体内血清应激指标水平，且安全性佳。
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图 1 NSCLC组织与癌旁正常组织中OTUB1 mRNA比较
A: TCGA数据库中LUAD及癌旁正常组织OTUB1 mRNA比较; B: TCGA数据库中LUSC及癌旁正常组织OTUB1 mRNA比较。
表 1 NSCLC组织中OTUB1表达与各临床特征的关系
临床特征 OTUB1 χ2 P 阴性(n=18) 阳性(n=28) 年龄 < 60岁 6 11 0.167 0.683 ≥60岁 12 17 吸烟史 无 8 12 0.011 0.916 有 10 16 分化程度 高分化 6 9 0.007 0.933 中低分化 12 19 转移淋巴结个数 < 3个 15 18 1.961 0.161 ≥3个 3 10 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 15 15 4.278 0.039 Ⅲ期 3 13 病理类型 腺癌 11 13 0.947 0.331 鳞癌 7 15 
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表 2 NSCLC患者术后RFS的影响因素分析(Kaplan-Meier法)
临床特征 RFS/个月 χ2 P 中位数 95%CI TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 23 10.765~35.235 16.487 <.001 Ⅲ期 10 7.387~12.613 转移淋巴结个数 < 3个 23 17.637~28.363 10.367 0.001 ≥3个 10 7.651~12.349 分化程度 高分化 23 16.098~29.902 4.132 0.042 中低分化 15 10.637~19.363 OTUB1 阴性 18 11.802~24.198 0.323 0.570 阳性 19 10.261~27.739
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