Correlations between expressions of SEPT9 gene methylation, growth differentiation factor 15, carbohydrate antigen 199 and clinicopathologic features, prognosis in patients with colorectal cancer
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摘要:目的 探讨结直肠癌患者血浆SEPT9基因甲基化（mSEPT9）、生长分化因子15（GDF15）、糖类抗原199（CA199）表达与临床病理特征和预后的关系。方法 回顾性分析218例肛肠科住院患者的血液样本，将106例结直肠癌患者纳入癌症组，将112例结直肠腺瘤患者纳入腺瘤组。另将同期体检中心的100例健康体检者纳入对照组。比较3组研究对象的mSEPT9、GDF15、CA199阳性率，探讨mSEPT9、GDF15、CA199与结直肠癌患者临床病理特征及预后的关系。结果 癌症组mSEPT9阳性率和GDF15、CA199水平高于腺瘤组和对照组，且腺瘤组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；mSEPT9、GDF15、CA199在TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、浸润深度为浆膜层以下、分化程度为低分化、有淋巴结转移和远处转移密切的患者中表达更高，差异有统计学意义（P < 0.05）；Pearson相关性分析显示，mSEPT9、GDF15、CA199与TNM分期、浸润深度、分化程度、淋巴结转移、远处转移显著相关（P < 0.05）；临床分期高、分化程度低、淋巴结转移、远处转移以及mSEPT9、GDF15、CA199阳性表达是结直肠癌患者预后不良的独立危险因素（P < 0.05）。结论 结直肠癌患者mSEPT9、GDF15、CA199表达显著升高，且与不同临床病理特征密切相关，mSEPT9、GDF15、CA199阳性表达是患者预后不良的独立危险因素，临床应加强干预，从而改善患者预后，提高其生存率。Abstract:Objective To investigate the expressions of SEPT9 gene methylation (mSEPT9), growth differentiation factor 15 (GDF15) and carbohydrate antigen 199 (CA199) in patients with colorectal cancer, and to analyze their relationships with clinicopathological features and prognosis.Methods Blood samples from 218 inpatients admitted to the Anorectal Department were retrospectively analyzed, including 106 patients with colorectal cancer in cancer group and 112 patients with colorectal adenoma in adenoma group. A total of 100 healthy people were collected as control group. The positive rates of mSEPT9, GDF15 and CA199 in the three groups were compared, and the relationships between mSEPT9, GDF15, CA199 and clinicopathological features, prognosis of colorectal cancer patients were investigated.Results The positive rate of mSEPT9, levels ofGDF15 and CA199 in the cancer group were significantly higher than those in the adenoma group and the control group, and were higher in the adenoma group than those in the control group (P < 0.05). The levels of mSEPT9, GDF15 and CA199TNM in patients in stage Ⅲ to Ⅳ, infiltration depth below serosal layer, low differentiation, lymph node metastasis and distant metastasis were significantly increased (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that mSEPT9, GDF15, CA199 were significantly correlated with TNM stage, infiltration depth, differentiation degree, lymph node metastasis and distant metastasis (P < 0.05). High clinical stage, low degree of differentiation, lymph node metastasis, distant metastasis and positive expressions of mSEPT9, GDF15 and CA199 were independent risk factors for poor prognosis in colorectal cancer patients (P < 0.05).Conclusion The expressions of mSEPT9, GDF15, and CA199 in colorectal cancer patients are significantly increased, and are closely related to different clinicopathological features. Positive expressions of mSEPT9, GDF15, and CA199 are independent risk factors for poor prognosis. Clinical intervention should be strengthened to improve the prognosis and survival rate of patients.
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静脉药物治疗作为一种快速、精准及有效的治疗手段在临床上占据重要的地位。中国作为一个公认的“输液大国”，随着静脉输液率的逐步升高，各层级医院静脉输液率均在90%以上[1-2]。然而开放静脉通路可以使药物直接入血，所带来的不良反应风险也远高于同种药物的其他给药方式。中国近10年来已经越来越意识到合理和安全地进行静脉药物治疗的重要性，因此本研究对南京大学医学院附属鼓楼医院骨科病区静脉药物治疗情况进行摸底调研，以期通过结果分析为临床一线更为合理和安全的静脉药物治疗提供依据。
1. 临床资料
从2018年8月的495例骨科出院患者中随机抽取156例患者为研究对象，其中男87例，女69例，年龄2~91岁，平均(43.65±21.71)。156名患者中24例患者为非手术患者，其余132例患者均接受“腰椎间盘切除术”“右肱骨肿瘤病灶刮除植骨术”和“左全髋关节置换术”等骨科手术。手术切口类型为Ⅰ型121例, Ⅱ型为8例，Ⅲ型为3例。患者术前1 d的21: 00开始禁食，术后麻醉复苏后6 h即可普通饮食。统计分析患者住院时间、静脉给药持续时间、每天最多静脉给药种类及静脉给药情况。
2. 结果
2.1 患者静脉药物治疗情况
所有手术患者均接受静脉给药治疗, 24例非手术患者中18例患者未接受静脉给药治疗(6例患者接受静脉给药治疗)，静脉给药率88.46%(138/156)。患者静脉连续给药最长时间为67 d, 静脉给药时间与住院时间比值为7∶16, 患者静脉给药的药物种类最高达22种/d, 平均(8.40±4.30) 种/d, 患者需调配的静脉药物最多可达13袋/d, 平均(6.00±3.00)袋/d。
2.2 患者静脉药物使用情况
骨科患者基本使用以下5个类型静脉药物: ①抗菌药物(使用占比48.08%); ②质子泵抑制剂(PPI，使用占比72.44%); ③镇痛剂(使用占比80.13%); ④辅助用药(使用占比78.21%); ⑤晶体/胶体液(使用占比44.20%)。同时使用③④药物的患者116例(占比74.36%); 同时使用②③④3种药物的患者102例(占比65.38%); 同时使用①②③④4种药物的患者56例(占比35.90%); 同时使用①②③④⑤五种药物的患者40例(占比25.64%)。
根据用药人次、用法用量、溶媒、疗程统计本院骨科2018年8月份镇痛剂、PPI及辅助用药的静脉给药情况，结果见表 2。骨科使用的辅助用药为注射用七叶皂苷钠、长春西汀注射液(润坦)、注射用骨瓜提取物(益骨泰)、注射用盐酸川芎嗪、脑苷肌肽注射液、脱氧核苷酸注射液，使用率较高的是注射用七叶皂苷钠和脑苷肌肽注射液，占77.02%, 联合使用2种或2种以上辅助药物的患者31例，占所有使用辅助用药患者的25.41%。
表 1 2018年8月份静脉药物具体使用情况药物类型 药品 规格 用药人次/次 用法用量 溶媒 给药时间/d 平均疗程/d 重点监控辅助用药 注射用七叶皂苷钠 5 mg/瓶 81 15~20 mg, 每日1次 0.9%生理盐水, 250或500 mL 1.00~15.00 5.30±3.30 长春西汀注射液(润坦) 10 mg/支 8 30 mg, 每日1次 0.9%生理盐水, 250或500 mL 2.00~43.00 12.20±12.60 注射用骨瓜提取物(益骨泰) 25 mg/瓶 7 100 mg, 每日1次 0.9%生理盐水或5%葡萄糖水, 250 mL 2.00~67.00 16.90±23.50 脑苷肌肽注射液 5 mL/支 43 5~10 mL, 每日1次 0.9%生理盐水或5%葡萄糖水, 250 mL 2.00~27.00 6.90±5.60 注射用盐酸川芎嗪 0.12 g/支 11 0.24~0.48 g, 每日1次 0.9%生理盐水, 250 mL 1.00~6.00 3.80±1.40 脱氧核苷酸钠注射液 50 mg/支 11 250 mg, 每日1次 0.9%生理盐水, 250 mL 3.00~12.00 6.00±2.90 镇痛剂 氟比洛芬酯注射液(凯纷) 50 mg/支 72 50 mg, 每日2次, 静脉滴注 0.9%生理盐水, 100 mL 0.50~26.00 4.70±4.50 42 50 mg, 每日2次, 静脉推注 0.9%生理盐水, 2 mL或10 mL 注射用帕瑞昔布钠(特耐) 40 mg/瓶 15 40 mg, 每日2次, 静脉推注 0.9%生理盐水, 2 mL或10 mL 0.50~11.50 4.40±3.40 质子泵抑制剂 注射用泮托拉唑钠(韦迪) 40 mg/瓶 43 40 mg, 每日2次 0.9%生理盐水, 100 mL 1.00~25.50 4.90±3.80 注射用奥美拉唑(奥西康) 40 mg/瓶 12 40 mg, 每日2次 0.9%生理盐水, 100 mL 0.50~13.00 4.30±2.80 注射用兰索拉唑 30 mg/瓶 58 30 mg, 每日2次 0.9%生理盐水, 100 mL 1.50~4.50 2.80±0.90 骨科术后镇痛方案多选择氟比洛芬酯注射液(凯纷)，少数使用注射用帕瑞昔布钠(特耐)。静脉给予镇痛药时，近1/3患者偶有口服或者外用镇痛药作为补充剂，口服镇痛药包括非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)、盐酸曲马多缓释片(奇曼丁)、盐酸羟考酮缓释片(奥施康定)及外用丁丙诺非透皮贴剂。
3. 讨论
近年来，国内报道[3-5]静脉用药不适宜医嘱的类型主要由配伍禁忌药物转变为配伍后浓度不适宜、超剂量和溶媒选择不当。以上调研数据分析表明，本院骨科静脉用药在浓度、剂量及溶媒的选择上严格按照说明书进行使用，但主要存在以下几点的问题: ①静脉给药率高，所有手术患者均使用静脉给药治疗。②静脉给药疗程长。最长静脉给药患者使用静脉输液67 d, 住院过程中至少一半时间进行静脉给药治疗。③静脉给药组数多。平均每位患者每天输8组左右的静脉药物，四分之一患者同时静脉给予抗菌药物、PPI、镇痛剂、辅助用药及晶体/胶体液[6-8]。
氟比洛芬酯注射液(凯纷)作为非选择性NSAIDs, 应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用，骨科绝大部分需要镇痛剂的患者都给予了静脉给药方式，疗程大于3 d的患者占50.88%。注射用帕瑞昔布钠(特耐)为选择性COX-2抑制剂，用于手术后疼痛的短期治疗，一般本品的使用不应超过3 d, 本研究中8月份使用帕瑞昔布钠(特耐)疗程大于3 d的患者占46.67%。2014年版《成人手术后疼痛处理专家共识》[9]认为，所有的口服NSAIDs镇痛药物均可用于意识清醒、非胃肠手术和术后胃肠功能良好患者的术后轻中度疼痛的控制及大手术后静脉镇痛后的延续及补充，静脉注射给药适用于门诊手术和短小手术。由于药物血浆浓度峰谷比大，镇痛效应不稳定，对术后持续痛者需按时给药。2016年版《美国术后疼痛管理指南》[10]认为，应用NSAIDs类镇痛药物口服或静脉用药差别不大。
骨科术后使用PPI主要包括注射用泮托拉唑钠(韦迪)、注射用兰索拉唑及注射用奥美拉唑，使用目的主要是预防术后发生急性胃黏膜损伤。注射用兰索拉唑说明书中明确适应证是“口服疗法不适用”的伴有出血的十二指肠溃疡，疗程不超过7 d, 且经本品治疗前3 d止血后应改用口服用药。注射用泮托拉唑钠(潘妥洛克)说明书中也明确本品仅短期(一般不超过7 d)用于不宜口服药物的患者，一旦患者可以口服药物，则不可继续使用。《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则(试行)》[11]中有关围术期预防性使用质子泵抑制剂的规范中明确指出，一般手术术后(无术后禁食)，非应激性溃疡(SU)高危人群患者不建议术后预防性使用注射用PPI，即使是SU高危人群，临床出血风险降低且经口进食满足所需营养时，也建议停止使用注射用PPI, 术后使用不超出24 h。本院骨科患者术后预防性使用注射用质子泵抑制剂的疗程超过24 h的患者占所有使用PPI患者的83.20%。《湖南省质子泵抑制剂的临床应用指导原则(试行)》[11]对预防性使用质子泵抑制剂的剂量也做出了明确规定，推荐兰索拉唑标准日剂量30 mg、泮托拉唑40 mg、奥美拉唑40 mg。
根据说明书中适应证，长春西汀注射液(润坦)、注射用盐酸川芎嗪和脱氧核苷酸注射液都不适用于骨科患者，属于超说明书用药。超疗程用药中，注射用七叶皂苷钠占12.35%, 脑苷肌肽注射液占9.30%, 注射用骨瓜提取物(益骨泰)占28.57%, 以上3种辅助用药的用法用量全部为日极限使用量。根据《国家抗微生物治疗指南(第2版)》[12], 术前预防性使用抗菌药物的给药途径大多为静脉给药，极少数为口服给药。术后仍持续使用抗菌药物的患者76例，占患者总数的48.72%。用药疗程为0.50~28.50 d, 平均使用(6.20±6.10) d。接受注射用药的感染患者经初始注射治疗病情好转并能口服时，应及时尽早转为口服用药。术后用药患者中选择抗菌药物除万古霉素、阿米卡星、亚胺培南西司他丁及头孢西丁无口服制剂外，而其他一代、二代和三代头孢覆盖的抗菌谱如头孢呋辛、头孢唑啉等都有口服制剂可以替代。
综上所述，骨科患者术后麻醉复苏后均意识清醒，无呕吐、腹泻等胃肠道吸收障碍，未禁食，可普通饮食。因此应严格遵守世界卫生组织(WHO)提倡的“能不用则不用、能少用不多用、能口服不肌注、能肌注不输液”的给药原则，如需提高生物利用度，静脉给药治疗迅速达到有效浓度，且临床治疗效果好转后应尽早改为口服用药，以降低静脉给药比率，缩短静脉给药疗程及减少用药种类，减少开通静脉通路带来的不良反应，提高患者诊疗效果及生活质量。
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表 1 3组mSEPT9、GDF15、CA199表达情况比较(x±s)[n(%)]
组别 n mSEPT9阳性 GDF15/(ng/mL) CA199/(U/mL) 癌症组 106 85(80.19)*# 1.42±0.28*# 102.49±25.33*# 腺瘤组 112 11(9.82)* 0.43±0.11* 46.21±11.87* 对照组 100 1(1.00) 0.24±0.09 15.39±4.11 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15;
CA199: 糖类抗原199。
与对照组比较, * P＜0.05; 与腺瘤组比较, #P＜0.05。
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表 2 mSEPT9、GDF15、CA199在不同临床病理特征结直肠癌患者中的表达(x±s)[n(%)]
临床病理特征 n mSEPT9 χ2 P GDF1/(ng/mL) t P CA199/(U/mL) t P 年龄 ＜50岁 38 30(78.95) 11.943 0.419 1.38±0.27 8.051 0.887 101.21±20.73 9.565 0.859 ≥50岁 68 55(80.88) 1.44±0.31 103.20±30.01 性别 男 59 48(81.36) 14.132 0.371 1.43±0.33 9.754 0.869 102.99±20.63 11.766 0.813 女 47 37(78.72) 1.40±0.29 101.86±27.14 肿瘤部位 结肠 40 31(77.50) 12.453 0.444 1.39±0.26 13.375 0.545 101.34±20.73 14.322 0.530 直肠 66 54(81.82) 1.44±0.32 103.19±30.00 肿瘤直径 ＜5 cm 61 48(78.69) 9.322 0.398 1.45±0.34 11.097 0.754 102.08±20.61 10.703 0.401 ≥5 cm 45 37(82.22) 1.39±0.30 103.02±23.88 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 72 54(75.00) 23.267 ＜0.001 1.30±0.21 25.453 ＜0.001 92.62±18.33 28.783 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ期 34 31(91.18) 1.62±0.33 123.40±30.11 浸润深度 浆膜层以下 58 52(89.66) 21.850 ＜0.001 1.60±0.31 33.432 ＜0.001 119.57±27.94 39.042 ＜0.001 浆膜或以外 48 33(68.75) 1.20±0.22 81.85±18.31 分化程度 高分化 70 52(74.29) 28.113 ＜0.001 1.30±0.25 29.135 ＜0.001 93.09±19.13 29.785 ＜0.001 低分化 36 33(91.67) 1.64±0.35 120.78±27.03 淋巴结转移 有 56 51(91.07) 19.221 ＜0.001 1.62±0.36 32.132 ＜0.001 114.26±27.11 30.544 ＜0.001 无 50 34(68.00) 1.20±0.20 89.31±16.71 远处转移 有 48 44(91.67) 25.769 ＜0.001 1.69±0.40 29.145 ＜0.001 126.77±29.09 27.573 ＜0.001 无 58 41(70.69) 1.19±0.21 82.40±15.78 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 3 mSEPT9、GDF15、CA199与结直肠癌不同病理特征的相关性分析
临床病理特征 mSEPT9 GDF15 CA199 r P r P r P TNM分期 0.503 ＜0.001 0.621 ＜0.001 0.578 ＜0.001 浸润深度 0.469 ＜0.001 0.501 ＜0.001 0.653 ＜0.001 分化程度 -0.394 ＜0.001 -0.421 ＜0.001 -0.511 ＜0.001 淋巴结转移 0.432 ＜0.001 0.513 ＜0.001 0.624 ＜0.001 远处转移 0.365 ＜0.001 0.377 ＜0.001 0.411 ＜0.001 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 4 影响结直肠癌患者预后的单因素回归分析[n(%)]
因素 n 5年生存 χ2 P 年龄 ＜50岁 38 26(68.42) 0.643 0.786 ≥50岁 68 46(67.65) 性别 男 59 40(67.80) 0.737 0.688 女 47 32(68.09) 肿瘤部位 结肠 40 27(67.50) 0.874 0.809 直肠 66 45(68.18) 肿瘤直径 ＜5 cm 61 42(68.85) 3.069 0.332 ≥5 cm 45 30(66.67) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 72 52(72.22) 13.562 ＜0.001 Ⅲ~Ⅳ期 34 20(58.82) 浸润深度 浆膜层以下 58 35(60.34) 16.063 0.013 浆膜或以外 48 37(77.08) 分化程度 高分化 70 56(80.00) 23.407 0.006 低分化 36 16(44.44) 淋巴结转移 有 56 28(50.00) 17.369 ＜0.001 无 50 44(88.00) 远处转移 有 48 23(47.92) 21.345 ＜0.001 无 58 49(84.48) mSEPT9 阳性 85 54(63.53) 28.075 ＜0.001 阴性 21 18(85.71) GDF15 阳性 83 52(62.65) 25.673 ＜0.001 阴性 23 20(86.96) CA199 阳性 76 46(60.53) 30.013 ＜0.001 阴性 30 26(86.67) mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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表 5 影响结直肠癌患者预后的多因素回归分析
因素 β s χ2 HR 95%CI P 临床分期 0.622 0.215 4.733 2.554 1.433~2.930 0.011 分化程度 0.769 0.268 3.654 3.449 3.056~6.784 0.023 浸润深度 1.022 0.447 4.761 2.168 2.024~5.469 0.108 淋巴结转移 1.533 0.621 7.083 4.049 2.834~6.576 ＜0.001 远处转移 1.437 0.570 6.637 2.675 1.587~4.845 ＜0.001 mSEPT9 0.869 0.452 5.667 2.438 1.631~3.775 ＜0.001 GDF15 0.682 0.411 6.047 2.458 1.479~4.049 ＜0.001 CA199 0.458 0.582 5.326 2.034 1.542~5.054 ＜0.001 mSEPT9: SEPT9基因甲基化; GDF15: 生长分化因子15; CA199: 糖类抗原199。
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