Anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology
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摘要:目的 运用网络药理学探讨准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的作用机制。方法 根据准噶尔乌头与乌头属植物具有化学亲缘性的特点，利用中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）、中药分子机制的生物信息学分析工具（BATMAN-TCM）等数据库并结合文献收集、筛选准噶尔乌头及其炮制品、乌头属植物有效活性成分。利用Swiss、GeneCards、基因表达数据库（GEO）等数据库预测药物和疾病的靶点。采用Draw Venn Diagram软件识别准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌关键靶点，在Cytoscape 3.6.1软件中构建“疾病-药物-成分-靶点”网络。利用String数据库和Cytoscape 3.6.1软件构建关键靶点蛋白互作网络图；利用DAVID和R软件对关键靶点进行富集分析。结果 得到准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌的有效活性成分27个，关键靶点152个。准噶尔乌头碱、脱氧乌头碱、次乌头碱等可能是主要活性成分，其作用于PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、表皮生长因子受体（EGFR）等靶点，参与癌症途径信号通路、PI3K-Akt信号通路、血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号通路等多条信号通路，发挥抗卵巢癌作用。结论 准噶尔乌头炮制品抗卵巢癌具有多成分、多靶点、多通路的特点，为开发具有民族特色的抗卵巢癌新药提供了思路。Abstract:Objective To explore the anti-ovarian cancer mechanism of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. based on network pharmacology.Methods According to the characteristics of chemical phylogeny in Aconitum soongaricum Stapf. and Aconitum, the databases such as Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) and the Bioinformatics Analysis Tool for Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine (BATMAN-TCM) in combination with literatures were used to collect and screen effective active ingredients of Aconitum soongaricum Stapf. and its processed products as well as Aconitum plants. Databases such as Swiss, GeneCards and Gene Expression Omnibus (GEO) were used to predict the targets of drugs and diseases. Draw Venn Diagram software was used to identify the key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer, and a "disease-drug-component-target" network was built in the Cytoscape 3.6.1 software. String database and Cytoscape 3.6.1software were used to construct the key target protein interaction network diagram. DAVID and R software were used to perform enrichment analysis of key targets.Results A total of 27 effective active ingredients and 152 key targets of processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer were obtained. Songorine, deoxyaconitine and hypoaconitine might be the main active ingredients, which acted on PIK3CA, PIK3CB, PIK3CD, PIK3CG, epidermal growth factor receptor (EGFR) and other targets, and participated in cancer pathway signaling pathways, PI3K-Akt signaling pathways, vascular endothelial growth factor (VEGF) signal pathways, hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) signaling pathways and other signaling pathways to play an anti-ovarian cancer effect.Conclusion Processed products of Aconitum soongaricum Stapf. against ovarian cancer have the characteristics of multiple components, multiple targets and multiple pathways, which can provide ideas for the development of new anti-ovarian cancer drugs with national characteristics.
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Keywords:
- Aconitum soongaricum Stapf. /
- processed products /
- ovarian cancer /
- network pharmacology /
- mechanism
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冠状动脉粥样硬化斑块的形成是冠心病(CHD)等心血管疾病发生发展的独立危险因素[1]。adropin可促进脐静脉和冠状动脉内皮细胞增殖、迁移，通过激活PI3K-Akt通路，促进血管内皮生长因子(VEGF)表达，上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，对血管起保护作用。血小板活化因子(PAF)可促进血小板功能活化，影响内皮细胞的黏附、侵袭作用，对微血栓、急性冠状动脉综合征等疾病的发展起促进作用[2], 但其在CHD合并抑郁症患者中的作用尚未明确。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是表达于星形胶质细胞的独特的骨架蛋白，在维持血脑屏障功能、调节神经元功能及认知功能方面发挥着重要作用[3]。本研究探讨CHD合并抑郁症患者血清adropin与PAF、GFAP水平的变化及临床意义，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年6月—2020年3月青海省第三人民医院收治的163例CHD患者作为研究对象，其中男102例，女61例，年龄41~78岁，平均(52.08±4.27)岁。纳入标准: ①符合美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)的CHD诊断标准者; ②经冠状动脉造影检查发现冠状动脉(包括左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉及主要分支)中至少存在1条主支血管狭窄≥50%者; ③临床资料完整者。排除标准: ①合并肝、肾、脾等重要脏器疾病者; ②合并肿瘤或血液系统疾病者; ③既往有心肌梗死或介入治疗史; ④合并心力衰竭者; ⑤合并急性或慢性感染者。根据汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分将CHD患者分为抑郁症组(HAMD评分≥18分)98例和非抑郁症组(HAMD评分＜18分)65例。抑郁症组中，男60例，女38例，年龄43~78岁，平均(51.87±4.12)岁; 非抑郁症组中，男42例，女23例，年龄41~77岁，平均(52.39±4.41)岁。2组患者年龄、性别比较，差异无统计学意义(P＞0.05), 具有可比性。本研究获得青海省第三人民医院伦理委员会审核批准，且研究对象均自愿签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 一般资料收集
于入院当天收集患者的一般资料，包括年龄、性别、体质量指数(BMI)、吸烟史、饮酒史等和常规血清生化指标[空腹血糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]水平。
1.2.2 血样采集及检测
所有患者入院次日清晨抽取空腹静脉血5 mL, 3 000转/min离心10 min, 取上层清液于干净EP管中, -70 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清adropin、PAF、GFAP水平，试剂盒均购自美国R & D公司，仪器为美国Thermo公司Multiskan FC型酶标仪。检测均由检验科经验丰富的同一医师按照试剂盒说明书方法操作。
1.2.3 抑郁程度判定
根据HAMD评分对CHD合并抑郁症患者进行抑郁程度分级，评分＜20分为轻度抑郁, 20~29分为中度抑郁, ＞29分为重度抑郁。比较不同抑郁程度患者的血清adropin、PAF、GFAP水平。
1.3 统计学分析
采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料以[n(%)]表示，比较行卡方检验，计量资料以(x±s)表示, 2组间比较采用t检验, 3组间比较采用单因素分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。采用Pearson相关分析法分析CHD合并抑郁症患者血清adropin水平与PAF、GFAP水平的相关性; 采用Logistic回归分析探讨CHD患者发生抑郁症的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料及生化指标水平比较
2组患者年龄、性别、BMI、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史情况及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05); 抑郁症组患者空腹血糖水平高于非抑郁症组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 1。
表 1 2组患者一般资料及生化指标水平比较(x±s)[n(%)]指标 抑郁症组(n=98) 非抑郁症组(n=65) 年龄/岁 51.87±4.12 52.39±4.41 性别 男 60(61.22) 42(64.62) 女 38(38.78) 23(35.38) BMI/(kg/m2) 23.19±1.27 23.26±1.06 高血压病史 65(66.33) 37(56.92) 糖尿病史 27(27.55) 16(24.62) 吸烟史 30(30.61) 17(26.15) 饮酒史 40(40.82) 25(38.46) 空腹血糖/(mmol/L) 7.34±1.69* 6.32±1.46 TC/(mmol/L) 4.27±1.04 4.56±1.20 TG/(mmol/L) 1.82±0.56 1.76±0.47 HDL-C/(mmol/L) 2.46±0.83 2.53±0.77 LDL-C/(mmol/L) 1.78±0.54 1.80±0.61 BMI: 体质量指数; TC: 总胆固醇; TG: 甘油三酯;
HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇。
与非抑郁症组比较, *P＜0.05。2.2 血清adropin、PAF、GFAP水平比较
抑郁症组血清adropin水平低于非抑郁症组, PAF、GFAP水平高于非抑郁症组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 2。
表 2 2组血清adropin、PAF、GFAP水平比较(x±s)组别 n adropin/(pg/mL) PAF/(pg/mL) GFAP/(ng/mL) 抑郁症组 98 49.36±9.62* 124.47±14.52* 12.79±3.16* 非抑郁症组 65 67.53±15.77 107.58±10.43 8.84±2.37 PAF: 血小板活化因子; GFAP: 胶质纤维酸性蛋白。与非抑郁症组比较, * P＜0.05。 2.3 不同抑郁程度患者血清adropin、PAF、GFAP水平比较
轻度、中度、重度抑郁患者的血清adropin水平逐渐降低, PAF、GFAP水平逐渐升高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表 3。
表 3 不同抑郁程度患者血清adropin、PAF、GFAP水平比较(x±s)抑郁程度 n adropin/(pg/mL) PAF/(pg/mL) GFAP/(ng/mL) 轻度抑郁 47 56.17±10.22 116.58±10.69 10.23±3.14 中度抑郁 31 48.76±9.53* 125.84±10.51* 13.68±3.53* 重度抑郁 20 34.29±7.26*# 140.92±12.37*# 17.34±3.82*# PAF: 血小板活化因子; GFAP: 胶质纤维酸性蛋白。与轻度抑郁相比, * P＜0.05; 与中度抑郁相比, #P＜0.05。 2.4 CHD合并抑郁症患者血清adropin水平与PAF、GFAP水平的相关性
Pearson相关分析结果显示, CHD合并抑郁症患者血清adropin水平与PAF、GFAP水平均呈负相关(r=-0.665、-0.643, P＜0.001)。见图 1、图 2。
2.5 CHD患者发生抑郁症的多因素分析
以CHD患者是否并发抑郁症为因变量(1=是, 0=否)，以患者空腹血糖、血清adropin、PAF、GFAP水平为自变量，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，血清adropin水平＜49.36 pg/mL、PAF水平≥124.47 pg/mL、GFAP水平≥12.79 ng/mL是CHD患者并发抑郁症的独立危险因素(P＜0.05)。见表 4。
表 4 CHD患者发生抑郁症的多因素分析因素 β SE Wald χ2 P OR 95%CI adropin 0.880 0.244 12.996 ＜0.001 2.410 1.494~3.888 PAF 0.868 0.261 11.059 0.001 2.382 1.428~3.973 GFAP 0.861 0.284 9.186 0.002 2.365 1.355~4.126 PAF: 血小板活化因子; GFAP: 胶质纤维酸性蛋白。 3. 讨论
流行病学研究[4]发现, CHD属于冠状动脉慢性炎症性疾病，是全球最常见的死亡原因之一。肥胖、血脂血糖代谢紊乱、胰岛素抵抗等均被认为是CHD发病的独立危险因素[5]。超过40%的CHD患者合并抑郁症，早期发现并采取积极措施可有效改善患者预后。
adropin是由Kumar等于2008年首次发现并描述的一种分泌性蛋白，是一种由能量稳态相关基因编码的内源性生物活性物质[6]。研究[7]发现, adropin主要表达于脐静脉和冠状动脉内皮细胞中，具有非代谢性，通过PI3K-Akt和ERK1/2通路上调eNOS的表达来调节内皮功能，而PI3K-Akt和ERK1/2是再灌注损伤挽救激酶(RISK)途径的主要成分。adropin在改善小鼠后肢缺血灌注损伤中发挥重要作用，可提高小鼠毛细血管密度，改善微血管灌注功能障碍[8]。另有研究[9]称, adropin水平在合并抑郁症CHD患者血清中显著降低，且与抑郁评分呈负相关。本研究中, CHD合并抑郁症患者血清adropin水平显著低于非抑郁症患者，且随着抑郁程度加重，血清adropin水平呈下降趋势，表明血清adropin可反映CHD合并抑郁症患者的病情变化，其水平越低则患者病情越严重。低水平adropin可能对CHD合并抑郁症的发生有一定促进作用，推测原因可能是低水平adropin无法有效激活ERK1/2通路，促进其下游物质脑源性神经营养因子(BDNF)释放，导致BDNF水平较低，对神经发育、突触形成、学习记忆等的保护作用较弱[9]。
既往研究[10]认为，炎症与内皮功能障碍密切相关，是动脉粥样硬化和动脉粥样硬化血栓形成的前导，而抑郁症患者中亦发现了内皮细胞功能障碍，提示炎症-血管性疾病-抑郁症三者之间存在着紧密联系。PAF是一种功能强大的促炎介质，在进展性动脉粥样硬化病变中发挥重要作用，有助于白细胞黏附、趋化进入内皮细胞中，通过促进血小板和中性粒细胞聚集而形成血栓，参与血管内皮局部炎症。PAF主要通过与特异性G蛋白偶联受体血小板活化因子受体(PAFR)结合而在神经炎性疾病中起关键作用[11]。TRAN T V等[12]通过苯环克利丁(PCP)诱导建立一种类似精神分裂症的小鼠模型发现, PAFR及核转录因子-κB (NF-κB)在前额皮质和海马区表达显著增加，提示PAFR可能通过NF-κB依赖机制参与老年精神疾病(精神分裂、抑郁、认知障碍等)的发展进程。本研究发现, CHD合并抑郁症患者血清PAF水平显著高于非抑郁症患者，随着CHD患者抑郁程度加重, PAF水平也逐渐增高，提示高PAF水平的CHD患者病情更严重，这可能是因为PAF高表达促进局部血小板异常活化，冠状动脉内皮受损加重，细胞完整性被破坏，引发炎症反应或氧化应激反应，进一步加重病情。
GFAP主要表达于星形胶质细胞的分支上，而星形胶质细胞同时参与血脑屏障的形成，因此与血管直接接触。研究[13]发现，实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的星形胶质细胞受损，血清GFAP表达增加，这可能由GFAP通过受损血管部分直接进入血液而引发。GFAP水平变化与神经系统疾病的发生发展有关[14], 星形胶质细胞数量减少、功能紊乱是重度抑郁症的病理生理机制之一[15]。本研究结果显示, CHD合并抑郁症患者血清GFAP水平显著高于非抑郁症患者，随着CHD患者抑郁程度加重, GFAP水平逐渐增高，与李涛等[16]研究结果一致，表明血清GFAP在CHD并发抑郁症中起重要作用，可反映患者抑郁症的严重程度。本研究还发现, CHD合并抑郁症患者血清adropin水平与PAF、GFAP水平均呈负相关，且血清adropin、PAF、GFAP水平均是CHD患者并发抑郁症的独立影响因素。
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表 1 数据库、分析平台及软件
名称 网址 版本 中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP) https://lsp.nwu.edu.cn/tcmp.php 2.3 中药综合数据库(TCM-ID) http://www.megabionet.org/tcmid/ 2.03 中药分子机制的生物信息学分析工具(BATMAN-TCM) http://bionet.ncpsb.org/batman-tcm/ 更新于2016.01 治疗靶点数据库(TTD) http://db.idrblab.net/ttd/ 更新于2020.06.01 疾病基因数据库(DisGeNET) https://www.disgenet.org/home/ 更新于2020.05 基因名片数据库(GeneCards) https://www.genecards.org/ 5.0 基因表达数据库(GEO) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ 更新于2020.11.16 靶标预测在线平台(SwissTargetPrediction) http://swisstargetprediction.ch/ 瑞士生物信息研究所-2020 有机小分子生物活性数据(PubChem) https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 更新于2020.10.19 蛋白质数据库(UniProt) https://www.uniprot.org/ 更新于2020.08.03 Cytoscape软件 https://cytoscape.org/ 3.6.1 Draw Venn Diagram在线软件 http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/ — R语言 https://www.r-project.org/ 3.6.3 生物信息数据库(DAVID) https://david.ncifcrf.gov/ 6.8 蛋白质相互作用数据库(String) https://string-db.org/ 11.0b 
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表 2 准噶尔乌头炮制品有效活性成分信息
成分代码 活性成分 MW OB/% DL MOL000131 EIC(亚油酸) 280.50 41.90 0.14 MOL000359 sitosterol(谷甾醇) 414.79 36.91 0.75 MOL000538 hypaconitine(次乌头碱) 615.79 31.39 0.26 MOL001641 methyl linoleate(亚油酸甲酯) 294.53 41.93 0.17 MOL001676 vilmorrianine C(黄草乌碱丙) 627.85 33.96 0.22 MOL002086 1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-hydroxy-10, 13-dimethyl-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-tetradecahydro-1H-cyclopenta (a) phenanthren-17-yl]ethanone {1-[(5R, 8R, 9S, 10S, 12R, 13S, 14S, 17S)-12-羟基-10, 13-甲基l-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17-十四氢-1H-环戊烷(a)菲-17-基]乙酮} 318.55 33.47 0.42 MOL002087 delta4, 16-Androstadien-3-one(4, 16-雄甾烷-3-酮) 270.45 37.63 0.31 MOL002211 11, 14-eicosadienoic acid(11, 14-二十碳二烯酸) 308.56 39.99 0.20 MOL002392 deltoin(石防风素) 328.39 46.69 0.37 MOL002395 deoxyandrographolide(去氧穿心莲内酯) 334.50 56.30 0.31 MOL002397 karakoline(多根乌头碱) 377.58 51.73 0.73 MOL002398 karanjin(水黄皮次素) 292.30 69.56 0.34 MOL002401 neokadsuranic acid B(新南五味子酸B) 452.74 43.10 0.85 MOL002402 senbusine A(川附子碱A) 423.61 22.26 0.71 MOL002410 benzoylnapelline(苯甲酰萘啉) 463.67 34.06 0.53 MOL002416 deoxyaconitine(脱氧乌头碱) 629.82 30.96 0.24 MOL002419 (R)-norcoclaurine(去甲乌药碱) 271.34 82.54 0.21 MOL002420 hokbusine A 603.78 21.74 0.26 MOL002421 ignavine(惰碱) 449.59 84.08 0.25 MOL002417 fuzitine(附子亭) 342.45 25.79 0.54 MOL002423 jesaconitine(结乌头根碱) 675.85 33.41 0.19 MOL002431 songorine(准噶尔乌头碱) 357.54 24.46 0.27 MOL002433 (3R, 8S, 9R, 10R, 13R, 14S, 17R)-3-hydroxy-4, 4, 9, 13, 14-pentamethyl-17-{(E, 2R)-6-methyl-7-【(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-〔[(2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-3, 4, 5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl) oxan-2-yl]oxymethyl〕oxan-2-yl】oxyhept-5-en-2-yl}-1, 2, 3, 7, 8, 10, 12, 15, 16, 17-decahydr 781.10 41.52 0.22 MOL002590 karacolidine(多根乌头定碱) 393.58 60.53 0.71 MOL004749 3-acetylaconitine(3-乙酰乌头碱) 687.86 37.05 0.20 MOL004756 crassicauline A(草乌甲素A) 643.85 34.13 0.21 MOL004757 yunaconitine(滇乌头碱) 659.85 33.56 0.20 MOL004759 napelline(纳哌林) 359.56 34.48 0.72 MOL004763 izoteolin 327.41 39.53 0.51 MOL005257 penniclavin 270.36 48.15 0.31
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