Correlations between levels of serum cholyglycine, soluble growth stimulating gene 2 and viral load in patients with chronic hepatitis B
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摘要:目的 探讨血清甘胆酸（CG）、可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）水平与慢性乙型肝炎（CHB）患者病毒载量的相关性。方法 选择2019年3月—2020年3月在本院接受抗病毒治疗的83例CHB患者，根据就诊时的乙型肝炎病毒（HBV）-DNA病毒载量将患者分为高病毒载量组（n=32）、低病毒载量组（n=21）以及阴性组（n=30）。测定并比较3组血清CG、sST2水平，分析血清CG、sST2水平与CHB患者病毒载量的关系。结果 高病毒载量组总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、CG、sST2水平高于低病毒载量组、阴性组，差异有统计学意义（P < 0.05）。经Kendall's tau-b相关评价结果显示，TBIL、DBIL、AST、ALT、CG、sST2表达与CHB患者病毒载量呈显著正相关（Kendall's tau-b=0.485、0.476、0.523、0.624、0.665、0.598，P均 < 0.001）。一般线性双变量Pearson直线相关性分析检验结果显示，CHB患者血清CG、sST2表达呈显著正相关（r=0.818，P < 0.001）。结论 CHB患者血清CG、sST2水平与病毒载量相关，可能是促进患者病情进一步进展的重要原因。Abstract:Objective To investigate the correlations between levels of serum cholyglycine (CG), soluble growth stimulating gene 2 (sST2) and the viral load in patients with chronic hepatitis B (CHB).Methods A total of 83 CHB patients with antiviral treatment in authors'hospital from March 2019 to March 2020 were selected, and they were divided into high viral load group (n=32), low viral load group (n=21) and negative group (n=30) according to viral load of hepatitis B virus (HBV)-DNA at visit. Serum CG and sST2 levels were measured and compared in the three groups, and the relationships between levels of serum CG, sST2 and the viral load in patients with CHB were analyzed.Results Levels of total bilirubin (TBIL), direct bilirubin (DBIL), aspartate aminotransferase (AST), glutamate aminotransferase (ALT), CG and sST2 in the high viral load group were significantly higher than those in the low viral load group and the negative group (P < 0.05). Kendall's tau-b relevant evaluation showed that the expressions of TBIL, DBIL, AST, ALT, CG and sST2 were positively correlated with the viral load in CHB patients (Kendall's tau-b=0.485, 0.476, 0.523, 0.624, 0.665, 0.598, P < 0.001). General linear bivariate Pearson linear correlation analysis showed that there was a positive correlation between the expressions of serum CG and sST2 in patients with CHB (r=0.818, P < 0.001).Conclusion The levels of serum CG and sST2 in patients with CHB are related to the viral load, which may be an important reason to promote the further progress of the disease.
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目前，中国慢性乙型肝炎(CHB)的发病率较高，据统计数据[1]显示, 2016年中国有2 000万名CHB患者以及1亿名乙型肝炎病毒(HBV)携带者。积极采用抗病毒治疗以控制病情是目前CHB患者主要的治疗方式[2]。CHB患者病情进展与HBV持续感染密不可分，相关研究[3]证实, HBV病毒载量与CHB患者肝纤维化、炎症活动度有关。CHB患者病情的发展伴随肝功能的损害，肝功能指标则能反映肝功能的状态，其中血清甘胆酸(CG)预测肝脏损伤的灵敏度较高。研究[4]证实，血清CG水平可作为判断肝细胞损害及严重程度的重要指标。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)是白细胞介素(IL)-33的受体，已被研究[5]证实在CHB患者中过表达，与CHB患者的肝纤维化进展及病情严重程度密切相关。上述研究均指出CG、sST2与CHB患者病情有关，但均未证实其与病毒载量的关系。本研究比较不同病毒载量患者的血清CG、sST2水平，分析血清CG、sST2水平与CHB患者病毒载量的关系，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性纳入2019年3月—2020年3月本院83例确诊CHB患者作为研究对象，患者及家属均对本研究知情，自愿参与研究，签署研究知情同意书。83例CHB患者中，男46例，女37例; 年龄30~57岁，平均(40.45±3.48)岁; 体质量指数为18.16~25.45 kg/m2, 平均(21.97±0.49) kg/m2; 病程1~12年，平均(5.05±0.70)年。本研究获得本院伦理委员会审核批准。
纳入标准: ①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]中CHB诊断标准者; ②除肝脏外的重要脏器功能正常者; ③均参照指南接受抗病毒治疗者。排除标准: ①合并其他病毒性肝炎者; ②合并血吸虫性肝硬化或酒精性肝炎等其他肝脏疾病者; ③合并药物性肝损伤者; ④并发全身感染性病变者; ⑤研究前1个月内使用免疫制剂者。
1.2 方法
1.2.1 基线资料
包括性别、年龄、体质量指数、病程。
1.2.2 血清学相关指标
采集患者就诊当日5 mL空腹静脉血, 3 000转/min离心10 min, -20 ℃保存待测，采用德国罗氏COBAS8000全自动生化分析仪以及重氮法检测总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL), 采用比色法检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酸氨基转移酶(ALT), 采用乳胶增强免疫比浊法检测CG, 采用sST2试剂盒(美国Bio Rad公司，生产批号20190122)以及酶联免疫吸附法测定血清sST2水平。
1.2.3 分组方法
就诊当天，测定患者HBV-DNA病毒载量以评估病情严重程度，并据此将患者分为高病毒载量组(HBV DNA载量≥106 copies/mL)、低病毒载量组(HBV DNA载量103~ < 106 copies/mL)以及阴性组(HBV DNA载量<103 copies/mL)。HBV-DNA载量采用EDTA抗凝血法检测，仪器为实时荧光定量基因扩增仪(罗氏LightCycler480)。
1.3 统计学方法
采用SPSS 24.0软件进行数据处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，呈正态分布时以(x±s)表示，多组间采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q分析; 计数资料采用百分比表示，比较采用χ2检验; 各主要血清指标水平与CHB患者病毒载量的关系分析采用Logistic回归分析检验; 变量之间的相关性采用一般线性双变量Pearson直线相关性分析检验; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 病毒载量情况及基线资料
经检测，本研究纳入的83例CHB患者中, 32例属于高病毒载量(38.55%), 21例属于低病毒载量(25.30%), 30例HBV DNA检测结果呈阴性(36.14%)。3组患者性别、年龄、体质量指数、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05); 高病毒载量组TBIL、DBIL、AST、ALT、CG、sST2表达水平高于低病毒载量组、阴性组，差异有统计学意义(P < 0.05), 低病毒载量组与阴性组TBIL、DBIL、AST、ALT、CG、sST2表达水平的差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 3组患者基线资料比较(x±s)[n(%)]基线资料 高病毒载量组(n=32) 低病毒载量组(n=21) 阴性组(n=30) 性别 男 18(56.25) 12(57.14) 16(53.33) 女 14(43.75) 9(42.86) 14(46.67) 年龄/岁 40.72±3.25 40.15±3.66 40.38±2.74 体质量指数/(kg/m2) 21.89±0.47 22.12±0.51 21.95±0.43 病程/年 5.08±0.84 5.11±0.63 4.98±0.72 TBIL/(μmol/L) 23.88±1.72 22.11±1.40* 21.19±1.97* DBIL/(μmol/L) 7.96±1.37 7.08±0.81* 6.79±0.67* AST/(U/L) 163.87±11.12 151.90±7.40* 147.16±5.78* ALT/(U/L) 246.64±12.59 217.55±11.50* 211.95±9.66* CG/(mg/L) 34.53±1.79 29.02±1.96* 27.97±2.18* sST2/(ng/mL) 25.88±1.28 18.73±1.19* 19.04±2.47* TBIL: 总胆红素; DBIL: 直接胆红素; AST: 天冬氨酸氨基转移酶; ALT: 谷氨酸氨基转移酶; CG: 甘胆酸; sST2: 可溶性生长刺激表达基因2蛋白。与高病毒载量组比较, *P < 0.05。 2.2 血清指标与CHB患者病毒载量的关系
Kendall′s tau-b相关评价结果显示, TBIL、DBIL、AST、ALT、CG、sST2表达与CHB患者病毒载量呈显著正相关(Kendall′s tau-b=0.485、0.476、0.523、0.624、0.665、0.598, P均 < 0.001)。
2.3 CHB患者血清CG、sST2水平的相关性
一般线性双变量Pearson直线相关性分析显示, CHB患者血清CG、sST2表达呈显著正相关(r=0.818, P < 0.001)。见图 1。
3. 讨论
HBV病毒载量反映HBV在CHB患者体内的复制情况，与病情恶化速度相关，但HBV基因检测无法体现CHB病情程度的影响因素[7]。CG分泌、合成于肝细胞，并由肝细胞重新摄取和贮存。一般情况下血液内CG含量较低，当肝细胞受损时, CG无法被有效摄取，造成血清CG含量升高[8]。sST2联合IL-33能通过介导细胞内信号传导而激活炎性反应，相关研究[9]表明sST2在不同病情HBV感染患者中的表达不同，可能与HBV感染后病情的进展有关。
本研究结果显示, TBIL、DBIL、AST、ALT、CG、sST2表达与CHB患者病毒载量呈显著正相关，其中TBIL、DBIL、AST、ALT为常见的肝功能指标，而肝功能损伤与病毒载量的相关性已有较多研究证实，本研究重点分析CG、sST2与CHB患者病毒载量相关的可能机制。CG由胆酸与甘氨酸结合，合成于肝细胞，肠肝循环是正常的CG代谢路径[10]。通常情况下, CG以蛋白结合的形式存在于人体血清中，血清CG含量较低，当肝脏细胞受损时，对CG摄取能力下降, CG可释放入血[11]。HBV病毒载量较高的CHB患者, HBV侵袭力较强，病情发展快，肝脏受损程度更严重，更大程度上造成肝细胞摄取CG的能力降低，从而增加血清CG含量[12-13]。CG过度表达会引起胆汁酸代谢紊乱，对肝细胞产生刺激，诱导内结缔组织增生，造成肝纤维化或加重肝纤维化，导致CHB病情恶化[14]。当CHB患者肝脏组织持续受到HBV侵犯后，可造成肝内炎症，导致组织坏死，刺激IL-33分泌[15]。IL-33可通过诱导T淋巴细胞与自然杀伤细胞加速肝纤维化进程，从而加重CHB患者病情[16]。sST2作为IL-33受体，与IL-33结合后可启动细胞内信号转导，使炎性反应系统被激活，释放IL-4、IL-13等炎性因子，进一步导致CHB病情加重[17]。
研究[18]发现, IL-33结合sST2还可启动一系列炎症反应。炎症反应的加重对CHB病情影响较大，炎症可以引起或加重Th1/Th2失衡，加重CHB。若监测CHB患者CG、sST2指标升高，可能提示病情加重，应该强化抗病毒治疗并结合其他对改善CG、sST2水平有意义的方法。本研究证实CHB患者血清CG、sST2表达呈正相关，原因可能是sST2与IL-33水平升高并结合后，将促进炎症反应进一步进展，导致肝脏损伤程度加重，造成肝细胞摄取CG能力降低而增高血清CG水平。
综上所述, CHB患者血清CG、sST2水平与病毒载量相关，可能是促进患者病情进一步进展的重要原因。
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表 1 3组患者基线资料比较(x±s)[n(%)]
基线资料 高病毒载量组(n=32) 低病毒载量组(n=21) 阴性组(n=30) 性别 男 18(56.25) 12(57.14) 16(53.33) 女 14(43.75) 9(42.86) 14(46.67) 年龄/岁 40.72±3.25 40.15±3.66 40.38±2.74 体质量指数/(kg/m2) 21.89±0.47 22.12±0.51 21.95±0.43 病程/年 5.08±0.84 5.11±0.63 4.98±0.72 TBIL/(μmol/L) 23.88±1.72 22.11±1.40* 21.19±1.97* DBIL/(μmol/L) 7.96±1.37 7.08±0.81* 6.79±0.67* AST/(U/L) 163.87±11.12 151.90±7.40* 147.16±5.78* ALT/(U/L) 246.64±12.59 217.55±11.50* 211.95±9.66* CG/(mg/L) 34.53±1.79 29.02±1.96* 27.97±2.18* sST2/(ng/mL) 25.88±1.28 18.73±1.19* 19.04±2.47* TBIL: 总胆红素; DBIL: 直接胆红素; AST: 天冬氨酸氨基转移酶; ALT: 谷氨酸氨基转移酶; CG: 甘胆酸; sST2: 可溶性生长刺激表达基因2蛋白。与高病毒载量组比较, *P < 0.05。 
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