Clinical significance of ticagrelor in treatment of patients with high inflammatory response after emergency percutaneous coronary intervention
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摘要:目的
探讨替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后高炎症反应患者的临床意义。
方法选择100例行急诊PCI术的急性下壁心肌梗死且超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高的患者为研究对象, 根据服药方法不同将其分为2组。对照组PCI术后予以氯吡格雷抗血小板治疗12个月, 观察组PCI术后予以替格瑞洛抗血小板治疗12个月。比较2组术前和术后1个月血清炎症因子含量; PCI术后12个月, 复查冠状动脉造影及冠状动脉超声, 观察支架内再狭窄和新发冠状动脉病变患者的占比。
结果术后, 2组hs-CRP、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和糖基化终末产物(AGEs)水平均较术前下降, 且观察组以上指标低于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。与对照组比较, 观察组患者支架内再狭窄、新发右侧冠状动脉病变和其他新发冠状动脉病变占比较低, 差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗12个月后, 冠状动脉病变与PCI术后1个月hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平显著相关(P < 0.05)。2组治疗期间不良反应发生情况比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。
结论替格瑞洛较氯吡格雷可有效降低急诊PCI术后高炎症反应患者的炎症因子水平, 减少远期冠状动脉病变的发生。
Abstract:ObjectiveTo investigate clinical significance of ticagrelor in treatment of patients with high inflammatory response after emergency percutaneous coronary intervention (PCI).
MethodsA total of 100 patients diagnosed with acute inferior myocardial infarction and high levels of hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP) who underwent emergency PCI were selected as study objects.These patients were randomly divided into two groups according to different medication methods.The control group was given antiplatelet therapy by clopidogrel for 12 months after PCI, while the observation group was given antiplatelet therapy byticagrelor for 12 months after PCI.The levels of serum inflammatory factors of two groups were compared before operation and 1 month after operation.Twelve months after PCI, coronary angiography and coronary ultrasound were reviewed to observe the proportion of patients with in-stent restenosis and new coronary artery disease.
ResultsThe levels of hs-CRP, interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor-α(TNF-α), and advanced glycation end products (AGEs) after operation in the two group were lower than those before treatment, and were significantly lower in the observation group than those in the control group (P < 0.05).Compared with the control group, the proportions of stent restenosis, new right coronary artery disease and other new coronary artery disease in the observation group were lower, and the differences were statistically significant (P < 0.05).After 12 months of treatment, coronary artery lesions was significantly correlated with the levels of hs-CRP, IL-6, TNF-α and AGEs 1 month after PCI (P < 0.05).There was no significant difference in occurrence of adverse reactions between two groups during treatment (P>0.05).
ConclusionTicagrelor can effectively reduce the levels of inflammatory factors in patients with high inflammation response after emergency PCI, and reduce occurrence of long-term coronary events compared with clopidogrel.
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近年来，脑卒中患者治疗效果显著提升，生存率提高，但遗留的神经障碍、认知异常、肢体残疾等并发症成为影响患者生活质量的常见危险因素[1-2]。抑郁症是脑卒中患者常见精神障碍，以情绪低落、兴趣降低、睡眠障碍等为主要表现，但无典型临床表现，临床缺乏特异性指标及诊断指标，影响临床治疗效果。血清皮质醇是调节机体物质代谢、免疫及生理功能的重要指标，在垂体分泌的促肾上腺皮质激素作用下，其水平显著提高[3]。血清皮质醇可作为评价焦虑、失眠等情绪的关键性指标，但对脑卒中后抑郁中的应用价值鲜有报道。本研究对脑卒中后抑郁患者行血清皮质醇检测，对其与抑郁的相关性进行分析，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
随机选取本院2017年1月—2018年12月收治的56例脑卒中后抑郁患者作为观察组，男34例，女22例; 年龄35~76岁，平均(58.49±6.13)岁。选取同期收治的56例脑卒中未合并抑郁患者作为对照组，男36例，女20例；年龄35~75岁，平均(59.02±6.24)岁。2组基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 可进行对比。本研究开展前经医学伦理委员会审批标准通过。纳入标准: ①与中华医学会神经病学分会制定的中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[4]中脑卒中诊断标准相符; ②患者或家属对研究相关事宜知情，签署了研究同意书; ③无血管性痴呆、沟通障碍。排除标准: ①脑卒中发病前伴精神性疾病、认知障碍者; ②无法配合检查者; ③伴失语、智力障碍、痴呆者; ④合并多脏器功能衰竭者。
1.2 检测方法
2组患者于入院次日晨起空腹抽取静脉血4 mL, 静置分离5 min, 以3 000转/min的速度分离血清，置于-70 ℃环境内保存。采用北京东亚免疫技术研究所提供的免疫试剂盒对血清标本行放射免疫法检测，所有操作均按照说明书进行。
1.3 治疗方法
2组患者入院后均行常规神经内科治疗，观察组患者恢复期服用抗抑郁药物盐酸文拉法辛(国药准字J20160078), 每次25 mg, 每日2次，连续用药21 d。2组患者恢复期常规进行功能锻炼及心理干预。
1.4 观察指标
对比2组患者治疗前后血清皮质醇表达水平; 采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)[5-6]评价观察组患者抑郁程度。量表评分标准: HAMD评分 < 7分为精神正常; HAMD评分在7~17分为可能存在抑郁; HAMD评分>17~24分为肯定有抑郁; HAMD评分>24分为严重抑郁。量表评分与抑郁程度呈正相关。
1.5 统计学方法
采用SPSS 20.0统计学软件包处理本研究相关数据。计量资料以(x±s)表示，采取t检验; 计数资料以百分比表示，行χ2检验; 采用Logistic线性回归分析血清皮质醇与脑卒中后抑郁的相关性; P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者治疗前后血清皮质醇表达水平比较
治疗前，观察组患者血清皮质醇表达水平为(945.24±134.39) μmol/L, 高于对照组的(432.15±124.54) μmol/L, 差异有统计学意义(P < 0.05); 治疗后, 2组患者血清皮质醇表达水平下降，但观察组血清皮质醇表达水平为(642.58±38.43)μmol/L, 依然高于对照组的(315.48±59.87)μmol/L, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.2 观察组患者治疗前后抑郁程度比较
观察组患者治疗前HAMD评分为(25.43±2.58)分，治疗后为(13.75±2.18)分，差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.3 血清皮质醇与脑卒中后抑郁的相关性
Logistic线性回归析表明，血清皮质醇与脑卒中后抑郁呈正相关(回归系数=1.243, 标准误=0.418, 标准回归系数=1.458, Wald=5.438, P=0.034)。
3. 讨论
脑卒中后抑郁症患者多见情绪低落、注意力不集中、兴趣减低等表现，若抑郁程度加重则会出现食欲下降、体质量减轻、思维迟缓，严重者甚至出现自杀、自残等行为。神经生物学学说认为，脑卒中后抑郁症始发机制是由神经病理改变导致神经递质活动异常，脑内整合调节功能降低所致[10-12]。脑卒中后抑郁症分为两类，一类为原发性脑卒中后抑郁症，通常在脑卒中发病4周内出现抑郁情绪，发病1~2周内抑郁情绪最为明显；另一类为继发性脑卒中后抑郁症，多在脑卒中发病1~24个月内出现抑郁情绪。
研究[13-15]发现，脑卒中后抑郁症的发生，与血清皮质醇有一定关系，其水平可能影响着脑卒中后抑郁症的发生、发展过程。血清皮质醇是调节机体神经内分泌系统的重要因子，与负性情绪关系密切。血清皮质醇在脑卒中后抑郁中的作用尚未明确，可能是脑卒中恢复期患者尚处于高度应激状态，促进机体交感神经的兴奋性，刺激机体儿茶酚胺的分泌，提高机体糖皮质激素水平，使血清皮质醇水平明显升高[16]。同时，血清皮质醇通过作用于海马相关受体促进海马区缝核-海马系统5-羟色胺神经元的活性，血清皮质醇表达水平提高，加重抑郁程度。
本研究中，观察组治疗前后血清皮质醇表达水平均高于对照组; 观察组治疗后HAMD评分低于治疗前。由此说明脑卒中后抑郁症患者普遍存在血清皮质醇升高现象，而经相应抗抑郁药物治疗后，血清皮质醇表达水平显著下降，抑郁程度显著缓解。Logistic线性回归析表明，血清皮质醇与脑卒中后抑郁呈正相关，若血清皮质醇表达水平越高，脑卒中后抑郁程度越重。因此，临床应尽早检测脑卒中后抑郁患者的血清皮质醇表达水平，对早期识别脑卒中后抑郁症起到积极意义，同时有利于促进患者神经功能康复。
检测血清皮质醇表达水平可有效判断患者是否合并抑郁。对脑卒中患者进行血清皮质醇检测时，采血前需嘱咐患者安静休息30 min, 以免因肾上腺素过度活跃，致血清皮质醇增加; 检测血清皮质醇时无需使用抗凝剂或肝素，尽快在短时间内进行血浆分离，若长期保存，需尽量冰冻以提高血清皮质醇测定的准确性。同时，对血清皮质醇表达水平过高患者，可采取抗抑郁药物盐酸文法拉辛治疗，通过抑制脑内去甲肾上腺素的分泌途径，阻断5-羟色胺再摄取过程，以缓解患者抑郁程度。本次研究缺乏大宗病例，仍需进一步开展大样本研究对血清皮质醇水平动态变化进行检测，以确定血清皮质醇水平在脑卒中后抑郁症的价值。
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图 1 冠状动脉病变情况与术后1个月hs-CRP、IL-6、TNF-α和AGEs水平的相关性分析
A: 冠状动脉病变情况与术后1个月hs-CRP水平的相关性; B: 冠状动脉病变情况与术后1个月IL-6水平的相关性; C: 冠状动脉病变情况与术后1个月TNF-α水平的相关性; D: 冠状动脉病变情况与术后1个月AGEs水平的相关性。
表 1 2组一般资料比较(x±s)
一般情况 对照组(n=50) 观察组(n=50) t/χ2 P 年龄/岁 69.26±8.37 67.49±9.35 0.997 0.321 男性/例 36 35 0.049 0.826 体质量指数/(kg/m2) 26.73±4.56 25.46±5.12 1.310 0.193 既往史/例 高血压 32 28 0.667 0.414 糖尿病 11 13 0.219 0.408 高血脂 19 22 0.372 0.342 吸烟 8 10 0.271 0.398 冠心病家族史 3 2 — 0.500 用药史/例 他汀类药物 35 33 0.184 0.668 β受体阻滞剂 27 30 0.367 0.545 达格列净 2 3 — 0.999 ACEI或ARB 31 26 1.020 0.313 胰岛素 6 8 0.332 0.564 血脂水平 总胆固醇/(mmol/L) 5.37±1.54 4.98±1.26 1.386 0.169 甘油三酯/(mmol/L) 2.48±0.83 2.23±0.75 1.580 0.117 高密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 1.15±0.53 1.21±0.49 -0.588 0.558 低密度脂蛋白胆固醇/(mmol/L) 2.85±0.82 2.67±0.56 1.282 0.203 合并其他冠状动脉病变/例 前降支病变 22 24 0.161 0.421 回旋支病变 8 10 0.271 0.398 支架分类 支架长度/mm 31.46±5.83 32.63±6.15 1.001 0.319 支架直径/mm 2.96±0.53 2.84±0.46 1.209 0.230 雷帕霉素洗脱支架/例 34 40 1.435 0.151 依维莫司洗脱支架/例 19 12 1.435 0.151 ARB: 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂; ACEI: 血管紧张素转化酶抑制剂。 
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表 2 2组手术前后炎症因子水平变化比较(x±s)
组别 hs-CRP/(mg/L) IL-6/(ng/L) TNF-α/(ng/L) AGEs/(ng/L) 术前 术后1个月 术前 术后1个月 术前 术后1个月 术前 术后1个月 对照组 10.85±1.56 9.87±1.15* 21.57±4.63 13.79±3.25* 18.35±4.26 13.57±2.65* 116.42±22.58 82.75±14.62* 观察组 11.24±1.75 6.12±1.32*# 22.49±5.31 10.58±4.72*# 17.22±3.55 10.68±2.33*# 118.65±19.47 76.38±10.27*# hs-CRP: 超敏C反应蛋白; IL-6: 白细胞介素-6; TNF-α: 肿瘤坏死因子-α; AGEs: 糖基化终末产物。与术前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。
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期刊类型引用(1)
1. 郭英惠，代红燕，姚雪萍，任芳，尹娜，左晓婷. Klotho蛋白对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的作用机制探究. 现代生物医学进展. 2024(19): 3616-3618+3644 . 
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