Correlations of serum hypoxia inducible factor-1α, pro-adrenomedullin and glycocholic acid levels with progress of lung function injury in elderly patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease
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摘要:目的 探讨血清缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、肾上腺髓质素前体（pro-ADM）、甘胆酸（CG）水平与老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者肺功能损伤进展的相关性。方法 前瞻性选取91例AECOPD患者为研究对象。入院时检测患者的血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平，治疗后随访1年。统计患者肺功能损伤情况，将其分为肺功能损伤加重组（n=23）和肺功能损伤未加重组（n=68）。分析血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平与AECOPD患者肺功能损伤加重的相关性。结果 AECOPD患者肺功能损伤加重患者占25.27%；肺功能损伤加重组血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平高于肺功能损伤未加重组，差异有统计学意义（P < 0.05）。血清HIF-1α、pro-ADM、CG表达水平高是AECOPD患者肺功能损伤加重的影响因素（OR>1，P < 0.05）。血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平预测AECOPD患者肺功能损伤加重风险的曲线下面积（AUC）均>0.80。结论 血清HIF-1α、pro-ADM、CG表达水平高可能与老年AECOPD患者肺功能损伤加重相关。早期检测血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平可预测老年AECOPD患者肺功能损伤情况。
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关键词:
- 慢性阻塞性肺疾病急性加重期 /
- 血清缺氧诱导因子-1α /
- 肾上腺髓质素前体 /
- 甘胆酸 /
- 老年患者 /
- 相关性
Abstract:Objective To investigate the correlations of serum hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α), pro-adrenomedullin (pro-ADM) and glycocholic acid (CG) levels with progress of lung function injury in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD).Methods Ninety-one patients with AECOPD were prospectively selected as research subjects. Serum HIF-1α, pro-ADM and CG levels were detected on admission, and followed up for one year after treatment. Patients with lung function injury were counted and divided into lung function injury exacerbation group (n=23) and lung function injury without exacerbation group (n=68). The correlations of serum HIF-1α, pro-ADM and CG levels with exacerbation of lung function injury in patients with AECOPD were analyzed.Results The proportion of exacerbation of lung function injury in AECOPD patients was 25.27%; the serum HIF-1α, pro-ADM and CG levels of the lung function injury exacerbation group were significantly higher than those of the lung function injury without exacerbation group (P < 0.05). The high expression levels of serum HIF-1α, Pro-ADM and CG were the influencing factors for the exacerbation of lung function injury in patients with AECOPD (OR>1, P < 0.05). The area under the curve (AUC) of serum HIF-1α, pro-ADM and CG levels predicting the risk of exacerbating lung function injury in AECOPD patients were all greater than 0.80.Conclusion The high expression levels of serum HIF-1α, pro-ADM and CG may be associated with the exacerbation of lung function injury in elderly patients with AECOPD. Early detection of serum HIF-1α, pro-ADM and CG levels can predict lung function injury in elderly patients with AECOPD. -
2型糖尿病(T2DM) 是临床常见慢性代谢紊乱综合征，可累及全身各重要器官引起多种并发症，包括大血管病变等。研究[1]证实, T2DM大血管病变主要由动脉粥样硬化(AS)形成。T2DM大血管病变是一种慢性炎症疾病，患者局部组织缺血缺氧，导致内皮因子产生，加速血管内皮斑块内新生血管生成[2]。慢性炎症和内皮功能障碍都加重了血管病变的发生。目前，大血管并发症诊断金标准为冠状动脉造影，费用昂贵且对髂动脉等受体壁厚度影响较大的大血管误诊率较高。近年来，研究[3]发现内皮细胞特异分子-1 (Endocan-1)和脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)均可作为内皮功能障碍的新型标志物。本研究探讨Endocan-1和Vaspin在T2DM大血管疾病中的诊断价值，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 一般材料
选取2019年1—12月在黑龙江省佳木斯中心医院治疗的72例T2DM患者为研究对象，均符合WHO糖尿病标准诊断。根据是否合并大血管疾病，分为T2DM组36例和T2DM大血管病变(MVC)组36例; 此外，选同期36例健康者作为对照组。MVC组男17例，女19例，年龄(57.75±5.20)岁; T2DM组男19例，女17例，年龄(44.65±4.56)岁; 对照组男16例，女20例，年龄(53.28±3.48)岁。
糖尿病患者中大血管病变诊断标准: 经物理诊断确定大血管病变患者。排除标准: ①孕妇; ②肿瘤、结核、肝损伤、自身免疫疾病、糖尿病其他急慢性并发症者; ③患有其他内分泌代谢疾病者; ④服用抗纤维化的药物及近期应用糖皮质激素者; ⑤具有急性感染、近期手术、创伤等应激情况者。
1.2 方法
收集研究对象的性别、年龄以及身高、体质量，计算体质量指数(BMI)。采用酶标仪测定标本血清Endocan-1、Vaspin数值(芬兰Labsystems Multiskan MS公司)，酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒购于上海信帆生物科技有限公司，严格按照说明书操作。
1.3 观察指标
分析血清Endocan-1、Vaspin水平与糖尿病合并大血管病变相关性。
1.4 统计学分析
采用SPSS 21.0统计软件对结果进行分析，符合正态分布的数据以(x±s)表示，组间计量资料比较采用独立样本t检验，采用受试者工作特征(ROC)曲线分别判断Endocan-1、Vaspin水平对T2DM合并大血管疾病的预测诊断价值, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组一般资料及血清Endocan-1、Vaspin水平比较
3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。T2DM组和MVC组血清Endocan-1水平均高于对照组，且MVC组高于T2DM组，差异有统计学意义(P < 0.05)。MCV组Vaspin水平低于T2DM组和对照组, T2DM组高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。
表 1 3组一般资料和血清Endocan-1、Vaspin水平比较(x±s)指标 对照组(n=36) T2DM组(n=36) MVC组(n=36) 年龄/岁 53.28±3.48 44.65±4.56 57.75±5.20 性别 男 16 19 17 女 20 17 19 BMI/(kg/m2) 21.45±3.08 26.14±3.81 33.87±4.22 病程/年 - 2.49±4.76 9.54±3.86 吸烟/例 12 12 25 饮酒/例 5 8 4 Endocan-1/(pg/mL) 798.45±176.59 935.77±156.39* 1 141.17±148.14*# Vaspin/(pg/mL) 996.76±86.90 1 090.91±173.24* 879.58±130.30*# Endocan-1: 内皮细胞特异分子-1; Vaspin: 脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂。
与对照组比较, *P < 0.01; 与T2DM组比较, #P < 0.05。2.2 血清Endocan-1、Vaspin水平与糖尿病合并大血管病变相关性
在MVC组中, Endocan-1与T2DM合并大血管疾病呈正相关; Vaspin与T2DM合并大血管疾病呈负相关。
2.3 血清Endocan-1、Vaspin在T2DM合并大血管疾病中诊断价值
MVC组血清Endocan-1和Vaspin的ROC曲线下面积分别为0.910%、0.720%, 截断值分别为1 410 pg/mL、890 pg/mL, 敏感度分别为81%、85%, 特异度分别为76%、73%。见图 1、图 2。
3. 讨论
Endocan-1由内皮细胞分泌，其合成和分泌受炎性因子调控，可促进新生血管形成[4], 可作为反映血管内皮功能变化的潜在血清学指标。本研究结果表明, MVC组血清Endocan-1水平显著高于T2DM组和对照组，与相关研究[5]中Endocan-1水平随心肌梗死严重程度而升高相符，说明Endocan-1在糖尿病大血管病变中发挥了重要作用。Endocan-1与T2DM及大血管病变等内皮功能障碍疾病密切相关，随着Endocan-1的升高，炎症因子水平上升，内皮功能进一步降低，促使大血管并发症发生发展。本研究表明，血清Endocan-1水平增高是T2DM大血管病变的影响因素, ROC曲线显示检测Endocan-1水平可提高T2DM大血管病的检出率，表明Endocan-1与T2DM大血管病变有关。
血清Vaspin是一种参与糖脂代谢新型脂肪因子，具有增强胰岛素敏感性的作用[6], 且Vaspin具有抗炎作用，可能是炎症标记物[7]。本研究表明, MCV组Vaspin水平显著低于T2DM组和对照组, T2DM组显著高于对照组，可能是因为Vaspin对血管内皮具有保护机制，促使其在血清的含量增多。一项荟萃分析[8]中，单纯2型糖尿病患者血清Vaspin水平明显增高，其原因可能是Vaspin抑制了激肽释放酶7的活性，进而增加胰岛素水平，对T2DM发挥代偿作用。研究[9-11]发现，机体伴随着T2DM病程的延长、大血管病变的发生，其分泌Vaspin的代偿能力会逐渐降低，与本研究结果相似。当Vaspin水平降低时，其抑制促炎介质分泌和抗内皮细胞凋亡作用减弱，活性氧产生增多，加剧内皮功能紊乱，促炎介质分泌增加，加重内皮功能的障碍，导致T2DM大血管病变的发生发展。血清中Vaspin水平降低是T2DM大血管病变的影响因素, ROC分析显示Vaspin水平检测T2DM大血管病特异度高，表明Vaspin与T2DM大血管病变有关。
血清中Endocan-1和Vaspin水平在MCV组中呈负相关，提示在多种因素影响下, Endocan-1和Vaspin可能相互作用、相互抑制。分析原因可能为当T2DM大血管发生病变时，血管内皮细胞炎症反应较单纯T2DM重，且血管内粥样斑块的形成与破裂进一步促进血管内皮炎症反应，使Endocan-1水平升高，Vaspin水平下降。血清Endocan-1和Vaspin水平ROC分析显示曲线下面积分别为0.910%和0.720%, 截断值分别为1140 pg/mL、890 pg/mL, 敏感度分别为81%、85%, 特异度分别为76%、73%, 说明检测Endocan-1和Vaspin的水平可有效提高T2DM合并大血管疾病的确诊率，对其早期诊断、治疗和预后评估具有一定的指导意义。
T2DM大血管病变从发病机制角度可以被定义为一种由糖脂代谢紊乱引发的慢性低度炎症性疾病, T2DM通过多种因子协同促使血管内皮炎症反应，可以加速大血管并发症的发生发展[12]。因此，炎症反应也是T2DM大血管并发症持续发展的关键因素。既往研究表明，急性冠状动脉综合征患者血清Endocan-1水平显著高于对照组，升高水平与冠状动脉病变严重程度正相关，是阻塞性冠状动脉疾病的独立预测因子。低水平Vaspin是冠心病的独立危险因素，参与冠心病的发生和发展过程。Vaspin作为新型脂肪因子，全程参与了机体胰岛素和血糖水平的调节，在T2DM发生发展过程中发挥重要作用。
综上所述，血清Endocan-1和Vaspin表达与T2DM大血管病变紧密相关, Endocan-1和Vaspin有望成为早期预测T2DM大血管病变的新标志物，为预防治疗提供新的靶点。但本研究仍有不足之处，样本量较小，且未进行纵向干预和随访，采用血清为研究载体，缺乏T2DM大血管病发生发展过程中的具体作用机制及分子基因水平相关数据支持，仍需进一步进行研究。
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表 1 2组基线资料和肺功能损伤加重情况比较(x±s)
资料 肺功能损伤加重组(n=23) 肺功能损伤未加重组(n=68) 性别 男 15 41 女 8 27 年龄/岁 72.00±6.78 71.84±6.59 体质量指数/(kg/m2) 21.24±1.72 21.11±1.71 肺功能Gold分级 1级 6 15 2级 13 43 3级 4 10 吸烟史 11 30 出院后急性发作次数/次 1.52±0.52 1.29±0.55 再入院次数/次 0.96±0.21 0.88±0.32 HIF-1α/(ng/mL) 1.66±0.22* 1.35±0.20 pro-ADM/(nmol/L) 4.82±1.03* 2.95±0.67 CG/(mg/L) 16.50±2.01* 12.75±1.66 HIF-1α: 血清缺氧诱导因子-1α; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体;
CG: 甘胆酸。与肺功能损伤未加重组比较, * P < 0.05。
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表 2 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影响AECOPD患者肺功能损伤加重的Logistic回归分析
变量 B SE WaId P OR 95% CI HIF-1α 6.192 1.385 19.977 < 0.001 488.780 32.352~7 384.505 pro-ADM 1.978 0.402 24.148 < 0.001 7.227 3.284~15.904 CG 0.786 0.156 25.541 < 0.001 2.195 1.618~2.977 HIF-1α: 血清缺氧诱导因子-1α; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; CG: 甘胆酸。
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表 3 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平影响AECOPD患者肺功能损伤加重的多元回归分析结果
因素 B SE WaId P OR 95% CI 常量 -12.875 7.681 2.81 0.094 - - 性别 -0.412 2.037 0.041 0.840 0.662 0.012~35.866 年龄 -0.107 0.113 0.903 0.342 0.898 0.720~1.121 体质量指数 -0.139 0.319 0.191 0.662 0.870 0.466~1.624 肺功能Gold分级 1.321 1.296 1.039 0.308 3.745 0.296~47.467 吸烟史 -0.862 2.026 0.181 0.670 0.422 0.008~22.368 出院后急性发作次数 0.42 0.826 0.259 0.611 1.522 0.302~7.675 再入院次数 0.735 2.811 0.068 0.794 2.085 0.008~515.305 HIF-1α 5.022 2.123 5.594 0.018 151.743 2.364~9 739.878 pro-ADM 1.148 0.454 6.401 0.011 3.151 1.295~7.667 CG 0.596 0.261 5.225 0.022 1.815 1.089~3.025 HIF-1α: 血清缺氧诱导因子-1α; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; CG: 甘胆酸。
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表 4 血清HIF-1α、pro-ADM、CG水平对AECOPD患者肺功能损伤加重的预测效能
检验变量 AUC 95% CI 标准误 P 最佳阈值 特异度 灵敏度 约登指数 HIF-1α 0.834 0.727~0.941 0.055 < 0.001 1.590 0.838 0.783 0.621 pro-ADM 0.907 0.814~1.000 0.048 < 0.001 3.870 0.971 0.870 0.841 CG 0.903 0.828~0.979 0.039 < 0.001 14.330 0.897 0.870 0.767 HIF-1α: 血清缺氧诱导因子-1α; pro-ADM: 肾上腺髓质素前体; CG: 甘胆酸。
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