Mechanism of long non-coding RNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 in the regulation of hepatocellular carcinoma progression and chemoresistance
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摘要:目的 探讨长链非编码RNA (LncRNA)肺腺癌转移相关转录本1(MALAT1)在调控肝细胞癌(HCC)的进程和化疗耐药中的潜在机制。方法 从接受手术的患者中收集20对HCC组织和邻近的非癌组织(距离癌组织 > 5 cm)。采用荧光定量PCR(qRT-PCR)检测MALAT1、miR-618和MAEL在肿瘤组织和HCC细胞系中的表达。采用生物信息学预测并通过荧光素酶测定法鉴定miR-618的上游和下游靶标。通过细胞活力分析MALAT1在HCC增殖中的功能, 通过侵袭和划痕实验分析MALAT1在HCC细胞侵袭和迁移中的作用。通过qRT-PCR和蛋白质印迹法分析MALAT1、miR-618和MAEL对HCC细胞上皮间质转化(EMT)的影响。通过MTT法和克隆形成试验验证MAEL的化疗耐药性。结果 与癌旁组织和肝细胞系比较, MALAT1和MAEL在肿瘤组织和HCC细胞系中呈高表达, miR-618呈低表达(P < 0.05)。双荧光素酶测定确定miR-618的上游和下游靶标分别是MALAT1和MAEL。沉默MALAT1、过表达miR-618或沉默MAEL的细胞增殖、侵袭和迁移能力降低，差异有统计学意义(P < 0.05)。MALAT1通过靶向miR-618/MAEL调控肿瘤EMT过程。MAEL促进了肝癌对表阿霉素的耐药性。结论 LncRNA MALAT1可以通过竞争性结合miR-618调控MAEL的表达，从而影响HCC的进展和耐药性。EMT过程在LncRNA MALAT1调控HCC生物学功能中发挥重要作用，因此MALAT1可能是HCC的潜在治疗靶点。Abstract:Objective To explore the potential mechanism of long non-coding RNA (LncRNA) metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1(MALAT1) in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC) and chemotherapy resistance.Methods This study included 20 pairs of tissues including HCC tissues and adjacent non-cancerous tissues (> 5 cm from cancerous tissues) from patients who underwent surgeries. The expressions of MALAT1, miR-618 and MAEL in tumor tissues and HCC cell lines were detected by fluorescence quantitative PCR (qRT-PCR). The upstream and downstream targets of miR-618 were predicted by bioinformatics and identified by luciferase assay. The function of MALAT1 in the proliferation of HCC was analyzed by cell viability, and the function of MALAT1 in HCC cell invasion and migration were studied by the analysis of invasion and scratch experiments. The effects of MALAT1, miR-618 and MAEL on the epithelial-mesenchymal transition (EMT) of HCC cells were analyzed by qRT-PCR and western blotting. MAEL's chemotherapy resistance research was verified by MTT method and clone formation assay.Results Compared with adjacent tissues and liver cell lines, MALAT1 and MAEL were highly expressed in tumor tissues and HCC cell lines, and miR-618 was lowly expressed (P < 0.05). The dual luciferase assay determined that the upstream and downstream targets of miR-618 were MALAT1 and MAEL, respectively. The proliferation, invasion and migration of cells silencing MALAT1, overexpression of miR-618 or silencing MAEL decreased, the difference was statistically significant (P < 0.05). BMALAT1 regulated tumor EMT process by regulating miR-618/MAEL. MAEL promoted HCC resistance to epirubicin.Conclusion LncRNA MALAT1 can regulate the expression of MAEL by competitively binding miR-618 to affect HCC progression and drug resistance. The EMT process plays an important role in the regulation of HCC biological functions by LncRNA MALAT1, which suggests that MALAT1 may be a potential therapeutic target for HCC treatment.
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随着社会经济的发展，人们的生活习惯与饮食结构发生了改变，与膳食高度相关的高脂血症则影响着心脑血管疾病的发生和转归[1-2]。《灵枢·五癃津液别篇》[3]曰: “五谷之津液合和而为膏。”《类经》[4]曰: “膏者，脂膏也，津液和合而为膏。”这说明膏脂为正常津液的一部分，是由脾产生并有赖于脾气运输周身。脾失健运可致膏脂囤积过多、输送失常，或可引发疾病。现代中医学认为脾虚失于传运，使膏脂困于营中，故形成高脂血症。因此，高脂血症的形成是痰浊阻遏、湿盛困脾的重要体现。薏苡仁又称薏米、米仁，是禾本科薏苡属植物薏米的成熟种仁[5]。《中华本草》[6]有载: “薏苡仁味甘、淡，性微寒，归脾、胃、肺经，具有健脾泄湿、除痹止泻、清热排脓之功效。”五指毛桃是桑科榕属植物粗叶榕的干燥根茎[7], 又称土黄芪、五爪龙，其味甘、微苦，性平(一说微温)[8], 具有健脾补肺、行气化湿之功效，为粤、滇、闽、桂、黔等地区习用药食同源药物[9]。本研究采用高脂饲料及潮湿垫料构建高脂血症脾虚湿盛证模型大鼠，观察薏米水制剂(由薏苡仁和五指毛桃制成)对模型大鼠血脂调控及健脾利湿效果的影响，现报告如下。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
无特定病原体(SPF)级健康成年雄性SD大鼠60只, 8周龄，体质量(210±20) g, 由北京斯贝福生物技术有限公司提供，实验动物生产许可证为SCXK(京)202-0001。大鼠饲养于SPF级动物实验室内，室内温度(23±2) ℃, 相对湿度(50±5)%, 自然光照，环境安静。适应性喂养1周后，采用计算机随机数字法将60只大鼠随机分为6组，即空白对照组、模型组、薏米水低剂量组、薏米水中剂量组、薏米水高剂量组、阳性药物对照组，每组10只，每5只分至同一笼中饲养。各组大鼠体质量、摄食量、摄水量等情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有大鼠自由摄食摄水。本实验研究通过北京中医药大学伦理委员会审查合格(伦理编号: BUCM-1-2024120501-0034)。
1.2 实验用药及试剂
薏米水制剂由上海肆望饮料有限公司(批号为20240608LY)提供; 辛伐他汀片[Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd, 国药准字HJ71161, 规格为每盒20 mg×14片]; 戊巴比妥钠(cat #0894-5 g, Sigma)、醛固酮(ALD)、抗利尿激素(ADH)、血管活性肠肽(VIP)的ELISA检测试剂盒(酶标生物，批号: MB-2096A、MB-7305A、MB-1986A)。
1.3 实验主要仪器
Neofuge3R高速冷冻离心机(上海申力科学仪器有限公司); CPA225D电子分析天平(Sartorius Scientific Instrument Co. Ltd, ); 全自动生化分析仪(Beckman Coulter, Brea, CA, United States); 酶标仪(上海美谷分子仪器有限公司，型号CMax Plus); 大鼠行为学分析系统(荷兰Nodule公司，型号EthovVision XT); 大鼠抓力测试仪、旷场箱(北京众实迪创科技发展有限公司)。
1.4 实验方法
1.4.1 造模方法
采取高脂饲料喂养结合潮湿垫料环境的造模方法构建高脂血症脾虚湿盛证模型大鼠[11-13]。空白对照组以普通维持饲料日常喂养; 模型组、薏米水低剂量组、薏米水中剂量组、薏米水高剂量组、阳性药物对照组均以高脂动脉粥样硬化(AS)饲料[成分为83.75%基础饲料+15%猪油+1.25%胆固醇，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司]日常喂养。空白对照组采用普通大鼠刨花垫料，每次添加约70 g木刨花垫料，隔日更换1次; 模型组、薏米水低剂量组、薏米水中剂量组、薏米水高剂量组、阳性药物对照组均采用潮湿垫料，通过对普通大鼠刨花垫料浇水制备潮湿垫料，每70 g垫料约浇水350 mL, 保证笼内湿度(60±5)%, 隔日更换1次垫料。连续造模21 d。
1.4.2 干预方法
空白对照组与模型组大鼠于每日18: 00采用蒸馏水灌胃。薏米水制剂干预组的给药浓度参考《中国药典》中记载方法[9], 制剂主要成分薏苡仁的最大用量30 g作为制剂的人体标准用药量，并根据体表面积折算的等效计量比值[10], 运用等效剂量换算公式: 每千克大鼠使用制剂浓度(mg/kg)=成人用药量(30 g)/成人标准体质量(70 kg)×6.17, 得出大鼠的等效剂量用药量约为2 644.29 mg/kg。使用蒸馏水配置出此用药量的1/4、1/2及1倍的干预用制剂，形成低浓度[0.07 g/(kg·d)]、中浓度[0.13 g/(kg·d)]、高浓度[0.26 g/(kg·d)]各组的灌胃制剂浓度。阳性药物对照组采用0.4 mg/mL的辛伐他汀溶液灌胃。灌胃组给药体积均为10 mL/kg。从造模第7天后开始，每日18: 00给药，连续给药14 d。
1.4.3 一般情况观察
整个实验期间，每日观察大鼠的活动状态、精神状态、皮毛色泽、大便情况、死伤情况等。记录各组大鼠每日的体质量。
1.4.4 行为学评估
① 抓握力实验。将大鼠轻放于大鼠抓力测试仪的抓力板上，单手抓住大鼠尾部轻轻匀速向后牵拉，直至大鼠从抓力板最外侧横柱处松爪离开，记录3次测试结果，并取3次测试结果的平均值为最终抓握力检测数据，从而评估各组大鼠的运动机能[11]。②负重力竭游泳实验[12]。将质量约为大鼠体质量10%的铅丝圈用细线系于大鼠尾部1/3~2/3处，强迫大鼠在游泳箱中进行负重游泳，从大鼠进入水中至沉入水面下10 s仍不能浮出水面的时间为力竭时间，根据实验结果评估各组大鼠运动耐力[13]。③旷场实验[14]。将大鼠从同一方向迅速放入旷场箱的正中格内，连续观察大鼠5 min内的自主活动情况，并全程使用摄像机记录，运用大鼠行为学分析平台分析大鼠在观察时间内的总移动距离等必要指标数据，评估各组大鼠自主活动能力与探索欲望[15]。
1.4.5 血清提取及生化检测
造模完成后的大鼠禁食12 h后，以3%戊巴比妥钠溶液对大鼠进行麻醉。麻醉成功后将大鼠置于鼠板上，对大鼠腹部行碘伏棉球消毒后破口解剖，从腹主动脉收集约5 mL全血至不含抗凝剂的采血管中。将收集的血液在采血管中静置至少2 h, 自然分层后置入高速冷冻离心机中，以3 000×g离心10 min分离提取血清。应用全自动生化分析仪测定各组大鼠血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。根据ELISA试剂盒说明操作检测大鼠血清ALD、ADH、VIP水平。
1.5 统计学方法
采用SPSS 29.0统计软件进行数据分析，计量资料采用(Mean±SD)表示。若数据满足正态分布且方差齐，则使用单因素ANOVA检验进行分析; 若方差不齐，则采用塔姆黑尼检验进行数据分析; 若数据不满足正态分布，则采用非参数检验进行数据分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 各组大鼠体质量变化情况
各组大鼠体质量随着造模及给药时间的延长呈升高趋势，高脂血症会对大鼠的生长发育产生一定的影响，但各组体质量在各个时点比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。
表 1 各组大鼠造模不同时点体质量比较(Mean±SD)g 组别 n 造模第1天 造模第7天 造模第14天 造模第21天 空白对照组 10 218.70±2.79 307.00±17.33 344.80±22.00 344.80±22.00 模型组 10 218.10±2.03 295.50±16.70 332.00±24.98 332.00±24.98 薏米水低剂量组 10 218.80±1.03 287.90±10.33 324.10±12.10 324.10±12.10 薏米水中剂量组 10 217.50±2.22 287.10±9.27 337.60±31.15 337.60±31.15 薏米水高剂量组 10 219.40±3.06 287.20±7.60 322.60±17.74 322.60±17.74 阳性药物对照组 10 218.50±1.27 286.70±6.85 322.20±12.47 322.20±12.47 2.2 各组大鼠总移动距离、抓握力及力竭游泳时间比较
与空白对照组相比，模型组大鼠总移动距离、抓握力、力竭游泳时间降低，差异有统计学意义(P < 0.01或P < 0.001); 与模型组相比，阳性药物对照组大鼠力竭游泳时间、总移动距离无显著变化(P>0.05), 而薏米水中剂量组、高剂量组力竭游泳时间提高，差异有统计学意义(P < 0.01或P < 0.001); 与模型组相比，薏米水低剂量组、中剂量组、高剂量组及阳性药物对照组大鼠抓握力均提高，差异有统计学意义(P < 0.01或P < 0.001); 与模型组相比，薏米水低剂量组、中剂量组、高剂量组大鼠总移动距离提高，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01)。见表 2。
表 2 各组大鼠旷场实验总移动距离、力竭游泳、抓握力检测结果(Mean±SD)组别 n 总移动距离/cm 抓握力/N 力竭游泳时间/s 空白对照组 5 3 072.95±221.55 11.70±0.55 123.20±10.43 模型组 5 2 229.96±588.04** 8.10±0.97*** 62.00±16.05*** 薏米水低剂量组 5 2 733.81±400.95# 9.53±0.76## 75.60±6.02 薏米水中剂量组 5 2 883.81±188.22## 9.44±1.04## 88.20±19.94## 薏米水高剂量组 5 2 905.98±418.94## 10.74±0.48### 111.20±11.92### 阳性药物对照组 5 2 610.22±102.40 10.00±0.55### 72.80±5.50 与空白对照组比较, * * P < 0.01, * * * P < 0.001; 与模型组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001。 2.3 各组大鼠血脂指标比较
与空白对照组相比，模型组大鼠TC、TG、LDL-C均升高, HDL-C降低，差异有统计学意义(P < 0.001); 与模型组相比，薏米水中剂量组、高剂量组及阳性药物对照组TC、TG、LDL-C均降低，薏米水低剂量组、中剂量组、高剂量组及阳性药物对照组HLD-C均升高，差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01或P < 0.001)。见表 3。
表 3 各组大鼠血脂指标比较(Mean±SD)mmol/L 组别 n 总胆固醇 甘油三酯 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 空白对照组 5 1.45±0.16 0.59±0.09 1.21±0.14 0.33±0.03 模型组 5 2.21±0.27*** 0.84±0.06*** 0.81±0.06*** 0.72±0.11*** 薏米水低剂量组 5 2.04±0.08 0.83±0.06 0.94±0.10# 0.63±0.07 薏米水中剂量组 5 1.85±0.19## 0.73±0.07# 1.01±0.08## 0.59±0.11# 薏米水高剂量组 5 1.67±0.10### 0.51±0.09### 1.06±0.12### 0.54±0.08## 阳性药物对照组 5 1.76±0.11### 0.57±0.09### 1.05±0.05## 0.53±0.06## 与空白对照组比较, * * * P < 0.001; 与模型组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01, ###P < 0.001。 2.4 各组大鼠血清ADH、ALD、VIP水平比较
与空白对照组相比，模型组大鼠血清ADH、ALD、VIP水平均升高，差异有统计学意义(P < 0.001); 与模型组相比，薏米水低剂量组、阳性药物对照组大鼠血清ADH、ALD、VIP水平无显著变化(P>0.05), 但薏米水高剂量组大鼠血清ADH、VIP水平均降低，薏米水中高剂量组、高剂量组大鼠血清ALD水平均降低，差异有统计学意义(P < 0.001)。见表 4。
表 4 各组大鼠血清抗利尿激素、醛固酮及血管活性肠肽水平比较(Mean±SD)pg/mL 组别 n 抗利尿激素 醛固酮 血管活性肠肽 空白对照组 5 40.08±0.40 217.91±7.02 40.86±9.68 模型组 5 53.81±3.67*** 294.21±33.98*** 65.08±5.00*** 薏米水低剂量组 5 52.41±3.05 269.90±21.29 64.95±3.93 薏米水中剂量组 5 50.50±0.88 244.68±15.12### 55.26±10.58 薏米水高剂量组 5 40.88±8.60### 236.52±20.94### 43.05±8.49### 阳性药物对照组 5 53.85±3.29 269.65±13.54 69.60±9.01 与空白对照组比较, * * * P < 0.001; 与模型组比较, ###P < 0.001。 3. 讨论
本研究发现薏米水制剂对造模大鼠的体质量增长具有一定程度的控制性，但这种影响不具有统计学意义，在参考其他高脂血症疾病动物模型实验后，考虑与高脂饲料暴露在空气中导致质地发生改变，影响了大鼠的取食主动性[16-17], 同时也可能与造模时间未达到构建大鼠肥胖模型[18]的时间有关。本研究成功构建了高脂血症大鼠模型，并发现模型组大鼠HDL-C水平显著降低，TC、TG、LDL-C水平显著升高，脂质代谢或转运功能出现紊乱; 薏米水低剂量组HDL-C水平显著提高，提示薏米水制剂对大鼠脂质代谢或转运功能具有一定的调节作用; 薏米水中剂量组、高剂量组TC、TG、LDL-C水平均显著降低, HDL-C水平均显著升高，提示3种剂量的薏米水制剂均可通过改善血脂代谢途径发挥类似辛伐他汀的降脂作用，维持正常血脂水平。
在行为学评估实验中，本研究发现模型组大鼠运动机能与耐力显著减弱，符合湿邪对人体造成的神疲乏力、精神萎靡等表现[19-21]; 给予薏米水制剂后，高剂量组大鼠运动机能与耐力显著恢复。本研究还根据赵凡等[22]发现的水液代谢与血脂健康的关系，探讨了薏米水制剂对高脂血症脾虚湿盛证大鼠水液代谢能力的影响，检测了各组大鼠外周血清中ADH、ALD、VIP水平。结果显示模型组大鼠血清ADH、ALD、VIP均显著升高，提示存在水钠潴留，水液代谢能力下降; 给予薏米水制剂后，大鼠血清ADH、ALD、VIP有所降低，提示水液代谢能力得到一定的恢复，并从现代药理学角度验证了薏米水制剂对水液代谢功能的调节作用[23-24]。
脾虚湿盛证在临床中还可表现为头重昏沉[25]、疲劳乏力[26]、大便黏滞[27]、记忆力减退[28]、消化不良[29]等，与现代医学对亚健康状态的症状描述相近[30]。本研究采用病证结合的造模方法，尽可能模拟了亚健康人群在外湿及内湿影响下出现的脾虚湿盛相关证候。从生活实际出发，通过薏米水制剂改善动物模型的血脂水平及脾虚湿盛证关联症状，并以此佐证中医对于脾虚湿盛证的诊疗逻辑，揭示习用药食同源药材发挥祛湿作用的现代科学内涵。
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图 1 MALAT1、miR-618和MAEL在HCC组织和细胞系中的表达
A: HCC组织中MALAT1、miR-618和MAEL的相对表达情况(每组20个样本); B: MALAT1、miR-618和MAEL在
肝细胞和不同HCC细胞系中的表达(每组6个样本)。*P < 0.05, **P < 0.01。![]()
图 2 MALAT1显著促进HCC中的细胞增殖
A: QGY-7701和SMMC-7721细胞系中MALAT1的相对表达水平; B: MTT检测用于检测pcDNA-MALAT1或Sh-MALAT1转染的
SMMC-7721和QGY-7701细胞的细胞活力; C: 进行克隆形成测定以阐明QGY-7701和SMMC-7721细胞的生长(每组6个样本)。
*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。![]()
图 3 QGY-7701和SMMC-7721的Transwell侵袭试验和划痕试验
A: QGY-7701和SMMC-7721的Transwell侵袭试验。B: QGY-7701和SMMC-7721的划痕试验(每组6个样本)。
*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。![]()
图 4 MALAT1与miR-618的靶向性关系
A: MALAT1和双荧光素酶报告基因检测上的miR-618结合位点; B: QGY-7701和SMMC-7721细胞系中MALAT1的表达情况;
C: QGY-7701和SMMC-7721的细胞集落数(每组6个样本)。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。![]()
图 5 MiR-618抑制HCC细胞的侵袭和迁移
A: QGY-7701和SMMC-7721的Transwell侵袭试验; B: QGY-7701和SMMC-7721的划痕试验(每组6例样本)。
*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。![]()
图 6 MiR-618与MAEL靶向调控验证
A: 生物信息学预测MAEL和双荧光素酶报告基因检测上的miR-618结合位点; B: QGY-7701和SMMC-7721细胞系中MALAT1的表达; C: 蛋白质印迹分析检测QGY-7701和SMMC-7721细胞系中MALAT1的表达(每组6个样本)。
**P < 0.01, ***P < 0.001, ***P < 0.001。![]()
图 7 MAEL对细胞增殖、迁移和侵袭的作用
A: MTT测定法检测pcDNA-MALAT1或Sh-MALAT1转染的QGY-7701和SMMC-7721细胞的细胞活力;
B: QGY-7701和SMMC-7721细胞集落数; C: QGY-7701和SMMC-7721的侵袭试验;
D: QGY-7701和SMMC-7721的划痕试验(每组6个样本)。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001。![]()
图 8 MALAT1促进HCC的EMT进程
A: QGY-7701和SMMC-7721细胞系中E-钙黏蛋白、波形蛋白和蜗牛蛋白表达情况;
B: 通过蛋白质印迹分析检测QGY-7701和SMMC-7721细胞系中E-钙黏蛋白、波形蛋白和蜗牛蛋白的表达(每组6个样本)。*P < 0.05, **P < 0.01。![]()
图 9 MiR-618通过调控MAEL影响肿瘤EMT进程
A: QGY-7701和SMMC-7721细胞系中E-钙黏蛋白、波形蛋白和蜗牛蛋白的表达情况; B: 通过蛋白质印迹分析检测QGY-7701和SMMC-7721细胞系中E-钙黏蛋白、波形蛋白和蜗牛蛋白的表达(每组6个样本)。
*P < 0.05, **P < 0.01。 -
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