应激性溃疡是重症高血压脑出血患者常见的并发症和重要的致死原因^[1-2]。胃黏膜保护功能削弱和胃黏膜损伤因素的作用相对增强等多种因素均可导致应激性溃疡的发生^[3]。此外，胃酸在应激性溃疡发生中的作用亦不容忽视^[4-5]。一旦发生应激性溃疡，患者病情会加重，严重时甚至可导致死亡^[6-7]。本课题组既往研究^[8]证实，脑干出血、脑出血量>20 mL、颅内压增高、血清胃肠激素(胃泌素、胃动素、生长抑素、胆囊收缩素、血管活性肠肽)水平变化均为重症高血压脑出血患者并发应激性胃溃疡的影响因素。本研究探讨重症高血压脑出血患者发生应激性溃疡的影响因素，分析胃液pH值和潜血因素是否与患者发生应激性溃疡具有相关性，以期准确预测应激性溃疡的发生。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

收集桂林市第二人民医院神经外科2017年5月—2020年9月收治的368例重症高血压脑出血患者的临床资料。患者年龄45~80岁，平均(55.2±9.1)岁，男246例，女122例，病程4~20年，平均(11.2±3.6)年，格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分4~10分，平均(6.1±3.6)分。该研究经桂林市第二人民医院医学伦理委员会审核批准。

纳入标准: ①符合《高血压性脑出血中国多学科诊治指南》^[9]中的重症高血压脑出血诊断标准者; ②入院时经头颅CT检查证实有明确颅内血肿，并有确切高血压病史者; ③于发病6 h内入院者; ④入院时无应激性溃疡者，入院后接受重症高血压脑出血常规治疗者(发生应激性溃疡者则在常规治疗基础上加用酸抑制剂或质子泵抑制剂治疗); ⑤入院后各项指标检测顺序一致者; ⑥患者或家属对本研究知情同意并签署知情同意书者。排除标准: ①入院3 d内死亡者; ②重症脑出血、颅内肿瘤卒中、颅内动脉瘤及动静脉畸形所致颅内血肿者; ③严重器官脏器衰竭者; ④既往有胃切除手术史者; ⑤肿瘤患者; ⑥食管静脉曲张者。

1.2   方法

1.2.1   标本收集及保存

入院时和入院后3 d, 抽取患者静脉血5 mL置于冰箱4 ℃下至出现血凝块，再放入普通离心机(转速 > 2 000转/min)离心5 min后吸出血清(不能混有红细胞)，迅速放入-10 ℃或-20 ℃冰箱内保存待检。在取血的同时从胃管中抽取胃液5 mL, 并在标本采集后2 h内进行胃液潜血试验及pH值测定。

1.2.2   血清胃肠激素水平检测

入院时和入院后3 d, 分别采用发光免疫法检测血清胃肠激素水平，发光免疫法试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供，所有检测步骤严格按试剂盒说明书要求执行，检测血清胃泌素、胃动素、生长抑素、胆囊收缩素和血管活性肠肽水平。

1.2.3   胃液指标检测

采用胃管收集患者胃液进行pH值和胃液潜血检测。检测过程中一旦出现应激性溃疡出血，立即停止胃液pH值监测及干预，应用制酸药、止血药等治疗。

1.2.4   应激性胃溃疡结局评估

在重症高血压脑出血患者发病2周内，从其胃管内抽出咖啡样胃内容物或肉眼可见血、呕血、黑便并隐血试验强阳性(†††)即可诊断应激性胃溃疡。记录重症高血压脑出血患者应激性胃溃疡发生情况，同时记录患者的性别、年龄、脑出血部位、GCS评分等临床数据。所有患者入院后均接受常规治疗。

1.3   观察指标

收集患者年龄(是否≥60岁)、性别、消化道溃疡病史、颅内感染、脑干出血、失血性休克、胃液pH值(是否≤6)、胃液潜血、GCS评分(是否≥8分)、应用大剂量糖皮质激素(> 250 mg/d氢化可的松)、手术时间(≥4 h)和血清胃泌素、胃动素、生长抑素、胆囊收缩素、血管活性肠肽水平的数据作为自变量，观察其与因变量(应激性胃溃疡)的关系，评估重症高血压脑出血患者入院后发生应激性胃溃疡的危险因素。

1.4   统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，血清胃肠激素指标数据采用(x±s)表示(数据经正态性检测后符合正态分布)，其他分类变量结果指标均以例数或百分比表示，分别采用两样本t检验和Pearson χ²检验比较组间数据的差异。采用多因素Logistic回归分析筛选重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡的危险因素，对回归模型进行AIC、BIC法校正以剔除混杂因素，最后得出校正后的比值比(OR)、95%可信区间(95%CI)和P值，检验水准α=0.05(双侧), P < 0.05为差异有统计学意义。

2.   结果

2.1   应激性胃溃疡发生情况

368例重症高血压脑出血患者入院时均未发生应激性溃疡，住院治疗期间发生应激性胃溃疡者85例(发生率为23.1%), 将其纳入应激性胃溃疡组，并将未出现应激性胃溃疡的283例患者纳入无应激性胃溃疡组。

2.2   各组患者血清胃肠激素水平差异

入院时, 2组患者血清各胃肠激素水平比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。入院后3 d, 应激性胃溃疡组患者血清胃泌素、胃动素、胆囊收缩素和血管活性肠肽水平均高于无应激性胃溃疡组，生长抑素水平低于无应激性胃溃疡组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 1。

表  1  2组患者不同时点血清胃肠激素水平比较(x±s)

组别	时点	胃泌素/(ng/L)	胃动素/(ng/L)	生长抑素/(ng/mL)	胆囊收缩素/(pg/mL)	血管活性肠肽/(pg/mL)
应激性胃溃疡组(n=85)	入院时	160.1±18.5	149.2±25.9	36.8±10.1	154.2±20.2	205.4±35.1
	入院后3 d	175.4±20.1*	208.5±23.5*	25.5±8.6*	175.9±8.7*	225.1±6.9*
无应激性胃溃疡组(n=283)	入院时	159.3±20.1	148.6±24.9	36.7±8.9	153.9±23.4	205.3±33.9
	入院后3 d	159.2±22.1	150.3±25.9	35.9±9.8	157.6±8.3	205.1±9.4
与无应激性胃溃疡组比较, *P < 0.05。

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2.3   单因素分析结果

单因素分析结果显示, 2组患者在年龄≥60岁、性别、消化道溃疡病史、脑干出血、入院后3 d胃液pH值≤6、入院后3 d胃液潜血阳性、手术时间≥4 h方面比较，差异有统计学意义(P < 0.05); 2组患者在颅内感染、失血性休克、GCS评分≥8分、应用大剂量糖皮质激素方面比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。见表 2。

表  2  重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡的单因素分析

因素		应激性胃溃疡组(n=85)	无应激性胃溃疡组(n=283)	t/χ2	P
年龄≥60岁	是	65	180	4.863	0.027
	否	20	103
性别	男	68	178	8.627	0.003
	女	17	105
消化道溃疡病史	有	68	155	46.883	< 0.001
	无	17	128
颅内感染	是	41	158	0.518	0.218
	否	44	125
脑干出血	是	59	135	12.358	< 0.001
	否	26	148
失血性休克	是	55	163	1.368	0.242
	否	30	120
入院后3 d胃液pH值≤6	是	62	68	68.451	< 0.001
	否	23	215
入院后3 d胃液潜血阳性	是	52	101	17.481	< 0.001
	否	33	182
GCS评分≥8分	是	47	182	2.261	0.133
	否	38	101
应用大剂量糖皮质激素	是	28	176	0.667	0.414
	否	57	107
手术时间≥4 h	是	58	158	25.047	< 0.001
	否	27	125
GCS: 格拉斯哥昏迷量表。

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2.4   重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡的危险因素分析

筛选单因素分析结果中组间差异P < 0.1的变量作为自变量，纳入多因素Logistic回归分析模型，变量赋值情况见表 3。选用逐一提出每个变量的方法进行变量筛选，多因素Logistic回归分析结果显示，校正混杂因素后，消化道溃疡病史、入院后3 d胃液pH值≤6、入院后3 d胃液潜血阳性、手术时间≥4 h和入院后3 d胃泌素、胃动素、胆囊收缩素、血管活性肠肽水平升高是应激性胃溃疡发生的危险因素(校正后P < 0.05), 而血清生长抑素水平、脑干出血、年龄、性别与应激性胃溃疡发生无直接关系，见表 4。

表  3  变量赋值表

变量		变量赋值说明
因变量	应激性胃溃疡	是=1, 否=0
自变量	年龄≥60岁	是=1, 否=0
	性别	男=1, 女=0
	消化道溃疡病史	有=1, 无=0
	颅内感染	是=1, 否=0
	脑干出血	是=1, 否=0
	失血性休克	是=1, 否=0
	入院后3 d胃液pH值≤6	是=1, 否=0
	入院后3 d胃液潜血阳性	是=1, 否=0
	GCS评分≥8分	是=1, 否=0
	入院后3 d血清胃泌素	连续变量
	入院后3 d血清胃动素	连续变量
	入院后3 d血清生长抑素	连续变量
	入院后3 d血清胆囊收缩素	连续变量
	入院后3 d血清血管活性肠肽	连续变量
GCS: 格拉斯哥昏迷量表。

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表  4  重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡的多因素分析结果(校正后)

变量	β	SE	χ2	P	OR	95%CI
消化道溃疡病史	1.569	0.452	5.896	0.002	2.145	0.986-4.667
入院后3 d胃液pH值≤6	1.221	0.658	6.874	0.004	1.156	0.456~2.931
入院后3 d胃液潜血阳性	0.985	0.523	0.528	0.001	2.055	1.112~3.798
手术时间≥4 h	1.588	0.789	2.896	0.007	2.886	1.896~4.393
入院后3 d胃泌素	0.956	0.677	1.893	0.013	1.569	0.952~2.586
入院后3 d胃动素	0.893	0.233	3.569	0.009	2.258	1.598~3.191
入院后3 d胆囊收缩素	1.246	0.644	2.358	0.006	1.986	1.214~3.249
入院后3 d血管活性肠肽	0.987	0.378	5.369	0.001	1.233	0.899~1.691

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3.   讨论

应激性溃疡是重症高血压脑出血等各种危重疾病常见且严重的并发症之一，其来势凶险，预后差，是造成患者死亡的重要原因之一^[10]。本研究探讨重症高血压脑出血患者发生应激性溃疡前的血清胃肠激素水平、胃液pH值及潜血改变与应激性溃疡发生的关系，以期针对危险因素做好预防工作，为防治重症高血压脑出血后应激性溃疡提供参考依据。本课题组前期研究^[8]发现，血清胃肠激素水平是重症高血压脑出血患者并发应激性胃溃疡的影响因素，但由于混杂因素的影响，此研究结果还需进一步验证。

一般认为，胃酸并不是导致应激性溃疡发生的主要因素，不同应激状态下胃酸的分泌可增强或减弱。研究^[11]发现，多数应激状态下胃酸分泌呈受抑状态，但因黏膜屏障功能削弱，实际反流到黏膜内的H⁺总量增加，参与了溃疡的发生。因此，胃酸在应激性溃疡发生过程中的作用不容忽视，这可从各种抑酸剂治疗应激性溃疡有确切疗效中得到证实。研究^[12]认为，在重症高血压脑出血并发应激性溃疡的过程中，胃酸的作用更加明显，且可能与深大溃疡的产生有关。本研究探讨了重症高血压脑出血患者入院后3 d胃液pH值、潜血试验结果、胃肠激素水平与应激性胃溃疡结局的关系，结果显示，入院后3 d, 应激性胃溃疡组患者血清胃泌素、胃动素、胆囊收缩素和血管活性肠肽水平均显著高于无应激性胃溃疡组，而生长抑素水平显著低于无应激性胃溃疡组。单因素分析结果显示, 2组患者在年龄≥60岁、性别、消化道溃疡病史、脑干出血、入院后3 d胃液pH值≤6、入院后3 d胃液潜血阳性、手术时间≥4 h方面差异显著，初步提示了重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡的危险因素。

本研究进一步进行多因素回归分析发现，校正混杂因素后，消化道溃疡病史、入院后3 d胃液pH值≤6、入院后3 d胃液潜血阳性、手术时间≥4 h和入院后3 d胃泌素、胃动素、胆囊收缩素、血管活性肠肽水平升高是应激性胃溃疡发生的的危险因素，与本课题组以往研究稍有区别。在调整了观察时点和校正了混杂因素的基础上，本研究得出了相对客观的结论，即发现危险因素还包含消化道溃疡病史、入院后3 d胃液pH值≤6、入院后3 d胃液潜血阳性、手术时间≥4 h, 而血清生长抑素水平并未影响应激性胃溃疡的发生。

应激性溃疡的病理过程十分复杂，目前尚未完全阐明，相关研究^[13-15]已证实神经中枢及神经肽主要通过植物神经系统及垂体-肾上腺素轴作用于靶器官胃肠，引起靶器官病理生理改变，导致应激性溃疡的发生。但关于应激性溃疡过程参与因子的种类、参与方式和作用，目前尚不明确，本研究仅探讨了5种胃肠激素，未来还需开展更全面的研究探讨相关因子对应激性溃疡的影响。

本研究具有一定局限性: ①本研究作为一项观察性研究, 2组患者样本量悬殊较大，故采用多因素分析中逐一提出每个变量的方法进行变量筛选，最终剔除了血清生长抑素水平、脑干出血、年龄、性别等混杂因素。与常规匹配相比，倾向性评分匹配能考虑更多匹配因素，提高研究效率。未来还需进一步扩大样本量，在考虑研究结论的偏倚控制时，进一步采用倾向性评分方法处理2组。②本研究收集患者指标时并未详细收集既往病史、合并症和用药史，而应激性胃溃疡组的既往消化道溃疡史发生率较高(考虑消化道溃疡病史可能是高血压脑出血后发生应激性溃疡的影响因素)，但其是否与用药史等密切相关尚不明确，后续研究需进一步证实风险因素及混杂指标。

综上所述，对重症高血压脑出血患者而言，既往有消化道溃疡病史、脑干出血、手术时间≥4 h、入院后3 d胃液pH值≤6、胃液潜血阳性，血清胃泌素、胃动素、胆囊收缩素和血管活性肠肽水平升高，可增加应激性胃溃疡发病风险。未来临床医师应针对此类危险因素进行提前干预，尽量避免重症高血压脑出血患者发生应激性胃溃疡。