Construction of a postoperative survival nomogram for breast cancer based on ultrasound and cancer indicators
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摘要:目的
探讨乳腺癌患者无进展生存期（PFS）的预后因素，构建并验证基于临床病理特征、术前癌症指标及超声图像特征的预后列线图模型。
方法回顾性分析2011年11月-2015年12月南通大学附属医院经手术治疗的260例乳腺癌患者的临床病理特征、术前癌症指标及超声资料，通过Cox风险比例模型逐步确定乳腺癌患者PFS的独立预后因素，建立预测模型并进行内部验证。
结果多因素Cox风险比例分析结果显示，肿块最大径、淋巴结转移、雌激素受体（ER）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原153（CA153）及生长方向是PFS的独立预测因素（P < 0.05）。根据以上指标构建列线图预测模型，验证结果表明，5年PFS的受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积为0.844，一致性指数为0.793（95% CI为0.736~0.850），其3、5年校正曲线接近参考线，显示出良好的一致性。
结论本研究构建了综合乳腺癌患者临床病理特征、术前癌症指标及超声图像特征的预后预测列线图模型，为乳腺癌患者提供可视化的生存评估。
Abstract:ObjectiveTo investigate the prognostic factors of progression free survival (PFS) in patients with breast cancer, and to construct and validate prognosis nomogram model based on clinicopathological features, preoperative cancer indicators and ultrasound features.
MethodsClinicopathological features, preoperative cancer indicators and ultrasound data of 260 breast cancer patients in the Affiliated Hospital of Nantong University from November 2011 to December 2015 after surgical treatment were analyzed retrospectively, and the Cox risk model was used to gradually determine the independent prognostic factors of PFS in breast cancer patients. A prediction model was established and conducted with internal validation.
ResultsThe results of multivariate Cox analysis showed that the largest diameter of tumor, lymph node metastasis, estrogen receptor (ER), carbohydrate antigen 125 (CA125), carbohydrate antigen 153 (CA153) and growth direction were the independent predictors of PFS (P < 0.05). A nomogram model was established based on the above indicators, and the validation results showed that the area under the curve of the receiver operating characteristic (ROC) curve for 5-year PFS was 0.844, and the C-index was 0.793 (95%CI, 0.736 to 0.850), and the 3- and 5-year calibration curves of the nomogram was close to the reference line and showed a good consistency.
ConclusionIn this study, we construct a prognostic prediction nomogram model that combines the clinicopathological features, preoperative cancer markers and ultrasonographic features to provide a visual survival assessment for breast cancer patients.
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Keywords:
- breast cancer /
- ultrasound /
- prognosis /
- nomogram model /
- progression free survival /
- clinicopathological features
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研究[1]指出, 2020年中国骨质疏松症患者已达2亿人。骨质疏松性椎体压缩骨折是骨质疏松症的主要并发症之一, 7%~37%的患者会出现椎体骨折骨不连[2]。陈旧性椎体骨折骨不连由德国脊柱外科医生于1885年进行报道，也称之为Kummell病。Ⅲ期Kummell病是一种特殊类型的椎体骨折骨不连，椎体压缩程度高且伴有后壁缺损，极度压缩的椎体裂隙导致行椎体强化术的穿刺难度较Ⅰ、Ⅱ期Kummell病明显提高，如骨折出现周壁硬化，骨水泥将难以通过硬化面与骨小梁结合，可能发生骨水泥脱出[3]。经皮椎体成形术(PVP)及经皮椎体后凸成形术(PKP)已被广泛应用于Ⅰ、Ⅱ期Kummell病的治疗且疗效确切，但治疗伴有周壁硬化的Ⅲ期Kummell病的报道较少。本研究比较PVP与PKP治疗伴有周壁硬化的Ⅲ期Kummell病的临床疗效，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2015年1月—2019年12月苏州大学附属第一医院收治的PVP治疗周壁硬化型Ⅲ期Kummell病患者11例(PVP组)以及PKP治疗的患者66例(PKP组)为研究对象，所有患者均经药物治疗后顽固性腰背痛无法缓解，并结合相关影像学检查符合断端硬化型Ⅲ期Kummell病诊断标准。PKP组胸椎32例(T6者1例, T7者3例, T8者5例, T9者1例, T10者3例, T11者3例, T12者16例)，腰椎34例(L1者26例, L2者6例, L3者1例, L4者1例); PVP组胸椎6例(T7者1例, T10者1例, T12者4例)，腰椎5例(L1者4例, L3者1例)。PKP组年龄74.00(67.75, 79.25)岁, 骨密度T值为-3.10 (-3.40, -2.70) SD; PVP组年龄73.00(68.00, 75.00)岁, 骨密度T值为-3.30(-3.70, -2.90) SD。2组年龄、骨密度、术前椎体高度、视觉模拟评分法(VAS)评分、腰椎Oswestry功能障碍指数(ODI)比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。PVP组中4例患者发生骨水泥渗漏，其中3例渗漏至椎间盘, 1例渗漏至椎体前方; PKP组中9例患者发生骨水泥渗漏，其中渗漏至椎间盘6例，渗漏至椎体前方2例，渗漏至椎体旁侧1例。所有患者经过保守治疗均无明显症状。9例患者随访期间新发骨质疏松性椎体压缩骨折, 6例再次接受手术治疗，术后疼痛均明显减轻; 3例患者选择保守治疗，未选择再次手术。本研究患者及家属均知情同意并签署相关告知书。纳入标准: ①确诊Ⅲ期Kummell病且行手术治疗的患者; ②患者术前腰椎/双髋骨密度T值≤-2.5 SD, 确诊为骨质疏松性椎体压缩骨折; ③影像学检查提示患者存在骨不连周壁硬化; ④病椎后凸畸形，但无神经损伤症状者; ⑤术后均行抗骨质疏松治疗者。排除标准: ①双侧椎弓根骨折患者; ②病理性椎体骨折患者，如多发性骨髓瘤、脊柱转移癌等患者; ③有脊髓神经受压症状的患者; ④病例资料缺失的患者; ⑤合并严重器官功能障碍、无法耐受手术的患者。
1.2 手术方法
所有患者均采用全身麻醉方案，俯卧于Jackson碳素床，于胸骨与髂骨凸起处放置软垫，防止压疮形成。常规行麻醉后X线透视确认手术节段，过伸体位牵拉前纵韧带以部分恢复椎体高度，随后通过调整透视角度使椎体上下缘为“一线影”，两侧椎弓根投影对称。于椎弓根体表投影处行穿刺点标记，标记穿刺部位后消毒铺巾。根据患者情况酌情选择单侧或双侧穿刺，X线透视下逐步穿刺，穿刺时边锤击边进针，同时根据实时X线透视结果调整进针角度，直至穿刺针进入病椎裂隙，穿刺完毕后拔除穿刺针针芯，置入工作套管。PKP组置入椎体扩张球囊，边扩张球囊边通过实时X线结果观察椎体高度恢复程度，适度恢复椎体高度后，停止扩张并取出球囊，置入PKP专用刮匙，沿扩张路径点状处理刮除部分裂隙上下端硬化瘢痕，处理完毕后退出刮匙。调制骨水泥，待水泥处于团块状态时，于透视下分步灌注骨水泥进入骨折裂隙，待骨水泥弥散至椎体周壁时，停止灌注，等待1~2 min。当水泥凝固后，采用拉丝后期形态骨水泥继续予以灌注，直至水泥填满椎体裂隙腔，退出工作管道的同时向椎弓根内继续灌注水泥，直至椎弓根内水泥填充一半或一半以上时，彻底退出骨水泥推杆。旋转拔除工作套管及穿刺针。PVP组无需行球囊扩张与刮匙处理步骤。最后于穿刺点体表缝合1针，完成手术。术后1 d即下床活动。
1.3 评价指标
比较2组患者手术相关指标，包括骨水泥注入量，手术时间，术前、术后1 d及末次随访时VAS评分和ODI，以及椎体高度和局部后凸角。
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0软件行数据分析，计数资料采用[P50(P25, P75)]表示，术前、术后1 d及末次随访时VAS评分、ODI、椎体高度及局部Cobb角等数据的组间比较采用Wilcoxon秩和检验, P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2组均顺利完成手术，术中未出现穿刺损伤椎管内神经、球囊爆裂、骨水泥渗漏至椎管导致肺栓塞、死亡等并发症。患者均获得随访, PVP组随访16.00(14.50, 18.00)个月, PKP组随访16.00(14.00, 18.00)个月。PVP组术中骨水泥注入量为3.00(2.00, 3.00) mL, PKP组为4.00(4.00, 5.00) mL, 差异有统计学意义(Z=-4.63, P < 0.01); PVP组手术时间为30.00(27.00, 33.00) min, PKP组为50.00(45.00, 57.00) min, 差异有统计学意义(Z=-4.91, P < 0.01)。术后1 d及末次随访时, 2组患者VAS评分及ODI均较术前降低，差异有统计学意义(P < 0.01), 但组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表 1。术后1 d及末次随访时, 2组椎体高度均高于同组术前, Cobb角均低于术前，且PKP组椎体高度大于PVP组, Cobb角小于PVP组，差异均有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01), 提示在治疗周壁硬化型Ⅲ期Kummell病时, PKP组在恢复椎体高度以及矫正病椎角度方面均优于PVP组，改善后凸畸形的效果更好。见表 2、图 1。
表 1 2组手术前后VAS评分及ODI比较[P50(P25, P75)]组别 n VAS评分/分 ODI/% 术前 术后1 d 末次随访 术前 术后1 d 末次随访 PVP组 11 7.00(7.00, 8.00) 2.00(2.00, 3.00)** 2.00(2.00, 3.00)** 74.00(72.00, 76.00) 24.00(22.00, 26.00)** 24.00(22.00, 24.00)** PKP组 66 7.00(7.00, 8.00) 3.00(2.00, 3.00)** 2.00(2.00, 3.00)** 74.00(72.00, 78.00) 24.00(24.00, 26.00)** 24.00(22.00, 24.00)** VAS: 视觉模拟评分法; ODI: Oswestry功能障碍指数。与术前比较, **P < 0.01。 表 2 2组手术前后椎体高度及Cobb角比较[P50(P25, P75)]组别 n 椎体高度/cm Cobb角/° 术前 术后1 d 末次随访 术前 术后1 d 末次随访 PVP组 11 0.68(0.56, 0.74) 0.88(0.74, 0.99)** 0.83(0.71, 0.92)** 23.96(16.56, 28.31) 20.08(11.89, 24.43)** 21.22(12.75, 25.64)** PKP组 66 0.71(0.60, 0.83) 1.22(1.10, 1.39)**## 1.18(1.02, 1.32)**## 23.86(21.63, 28.58) 13.34(10.86, 14.66)**# 14.84(12.36, 17.46)**# 与术前比较, **P < 0.01; 与PVP组比较, #P < 0.05, ##P < 0.01。 ![]()
图 1 1例83岁的T12椎体压缩伴骨不连女性患者的伤椎恢复情况A: 术前数字X线摄影(DR)提示椎体压缩骨折伴骨不连，病椎Cobb角为45 °; B: 患者术前CT可见清晰的椎体内裂隙征; C: 术前磁共振成像(MRI)提示T12椎体陈旧性骨折伴骨不连, L1椎体新鲜骨折; D: 术后1 d时DR显示病椎骨水泥充填良好并恢复部分椎体高度; E: 术后3个月DR显示骨水泥位置良好，未见明显移位及椎体高度再塌陷; F: 术后1年DR显示骨水泥位置良好，病椎Cobb角为31 °。3. 讨论
3.1 Kummell病的特点及治疗难点
随着影像学诊断技术的进步与疾病筛查措施的普及, Kummell病的患病率与确诊率逐渐升高。目前, Kummell病的发病机制尚未阐明，椎体内裂隙征被认为是Kummell病的特征性影像学表现，可能是由于椎体内动脉血管机械性损伤而导致骨缺血性坏死引起[4]。LI K C等[5]于2004年提出将Kummell病分为3期: Ⅰ期，即椎体结构完整或仅限前柱压缩，椎体压缩程度≤20%, 影像学表现可见MRI病椎T1低信号、T2高信号，伴或不伴椎体内裂隙征，临床表现为无明显症状或顽固性背痛; Ⅱ期，即椎体结构不完整，椎体压缩程度>20%, 椎体结构及稳定性受损，但未累及椎体后壁, MRI可见病椎T2高低信号混杂，伴有椎体内裂隙征，典型表现为胸壁痛、腰背痛及椎体后凸畸形; Ⅲ期，即椎体重度压缩，椎体不稳定，骨折累及椎体后壁, 磁共振成像(MRI)可见病椎椎体后壁骨折块轻度移位，后凸畸形，伴或不伴脊髓压迫所致的神经症状。通过卧床休息、药物治疗及功能康复锻炼等保守方案治疗，只有约60%的患者疼痛状况可以得到改善，但长期卧床会导致下肢静脉血栓形成、骨质疏松程度进一步加重、呼吸功能下降等并发症的发生率升高[6]。同时因无法恢复椎体高度，患者脊柱冠状面与矢状面失平衡问题无法得到解决，脊柱未获得稳定性重建，椎体进行性压缩致后凸畸形加重。PVP与PKP的创伤较小，可立刻缓解疼痛，恢复部分椎体高度，改善后凸畸形程度，目前已被广泛应用于Ⅰ、Ⅱ期Kummell病的治疗[7]。由于Ⅲ期Kummell病椎体压缩严重，后凸畸形且伴有后壁骨折，选择开放手术还是微创手术一直是具有争议的难题。HUANG Y S等[8]研究发现，经皮椎体成形术联合椎弓根螺钉短节段固定治疗具有神经症状的Kummell病，患者术后因假关节导致的椎间不稳定依旧存在。李伟等[9]报道采用经椎弓根椎体截骨(PSO)联合后路长节段内固定治疗Kummell病伴脊柱后凸畸形，通过楔形截骨使上下骨不连硬化面成为新鲜创面，消除椎体内裂隙征，促进病椎上下骨面骨性融合，长节段固定可降低内固定失败概率，获得满意的后凸矫正效果。开放手术往往创伤较大，且大部分患者为老年人，血管舒张能力较差，术中出血量多，术后切口疼痛严重，恢复进程慢。因此，应根据患者的临床症状及影像学检查结果分析预后，谨慎选择开放手术。
3.2 微创治疗Ⅲ期Kummell病的进展
因Ⅲ期Kummell病的特殊性，椎体压缩程度较高, PVP与PKP治疗此病的效果一直未明确。PVP可立刻改善患者腰背部疼痛，但对改善后凸畸形、恢复患者矢状序列的效果有限，同时因骨不连周壁滑膜组织形成，骨水泥无法渗透至周围骨小梁中，导致椎体仍旧存在不稳定性[10]。唐永超等[11]指出，通过对32例Kummell病患者行椎体强化术，经过2年以上的随访发现, 18.8%的患者病椎高度进一步降低, Cobb角增大，另有25.0%的患者在骨水泥团块周围出现透亮线，可能与骨水泥不能维持与周围松质骨的长期稳定结合有关。刘义杰等[12]研究认为，通过优化术前准备，提高穿刺精准度，并通过适度球囊扩张(球囊压力 < 200 psi或接触终板时停止扩张)，结合二次封堵与温度梯度灌注技术，可获得满意的椎体高度恢复及后凸畸形矫正效果，术后随访椎体高度维持良好，后凸角未见明显改变。CHEN L等[13]认为PKP相较于短节段椎弓根螺钉内固定，在创伤减小的同时仍可以取得相同的临床效果。
3.3 PKP治疗周壁硬化型Ⅲ期Kummell病的优点及操作要点
本研究发现, PKP与PVP在治疗伴有周壁硬化的Ⅲ期Kummell病时，在缓解患者顽固性腰背部疼痛方面无显著差异; 比较末次随访时患者椎体高度及Cobb角, PKP组较PVP组在恢复椎体高度及改善Cobb角方面更优。Ⅲ期Kummell病患者椎体压缩严重，但仍旧存有部分裂隙，穿刺难度相对Ⅰ、Ⅱ期Kummell病更高，术前的影像学评估尤为重要。术前仔细在CT片上定位裂隙，测量裂隙大小及病椎压缩程度，预估患者恢复椎体高度，才能更好地提高术中穿刺至病椎裂隙内的精准度。麻醉后使用过伸体位复位，使椎间盘及韧带得到牵拉，部分恢复椎体高度，扩大裂隙，调整穿刺针角度以便穿刺至裂隙内[14]。球囊扩张后裂隙进一步增大，后纵韧带被动牵拉，使椎体后壁突出的骨折块回缩。扩张完毕后，椎体内空腔可置入PKP专用刮匙，点状处理断端纤维瘢痕或硬化面，刮除部分周壁纤维包膜及硬化组织，刮除后形成的新鲜骨创面可使后续注入的骨水泥更好地与骨小梁相锚合。因球囊扩张使椎体内空腔增大，可在负压状态下注入更多骨水泥，提高骨水泥弥散程度，低压灌注也可规避骨水泥通过损伤椎体静脉丛而导致渗漏的风险。因椎体后壁缺损的存在，为防止骨水泥沿后壁裂隙渗透至椎管，需在骨水泥灌注过程中采用分次灌注及温度梯度灌注技术[15]。首先使用早期团块状的骨水泥灌注，灌注过程中X线实时监测，当水泥弥散至病变椎体周壁边缘时停止灌注，等待数分钟，期间可调整手术室室温至20 ℃左右，与人体体温形成温度梯度，待体内水泥凝固封堵缺损后，使用拉丝后期骨水泥继续灌注。灌注过程中，采用渐退式水泥注入法，直至骨水泥填满整个裂隙，水泥沿点状处理的新鲜创面与骨小梁实现充分锚合，可消除假关节的微动，稳定椎体。裂隙填充完毕后，于椎弓根内行骨水泥灌注，形成椎弓根骨水泥拖尾[16]，以进一步锚定裂隙内水泥团块。联合使用PKP刮匙处理骨不连周壁硬化面及椎弓根拖尾技术，可更好地增强骨水泥在椎体内的稳定度。本研究为回顾性病例分析，样本量较少，随访时间较短，后续有待进行大样本量的随机对照研究观察其临床效果。
综上所述, PVP与PKP均可迅速且有效缓解周壁硬化型Ⅲ期Kummell病患者腰背部疼痛症状, PKP通过球囊扩张与刮匙处理骨不连断端，能够更好地使骨水泥弥散在骨小梁内并充分与之锚合，可更有效地改善患者后凸畸形，恢复椎体高度的效果更好。
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图 1 基于PFS的乳腺癌患者Kaplan-Meier生存曲线
A: 基于脉管浸润的PFS生存曲线; B: 基于肿块最大径的PFS生存曲线 C: 基于淋巴结转移的PFS生存曲线; D: 基于TNM分期的PFS生存曲线; E: 基于ER的PFS生存曲线; F: 基于CEA的PFS生存曲线; G: 基于CA125的PFS生存曲线; H: 基于CA153的PFS生存曲线; I: 基于生长方向的PFS生存曲线。
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图 3 乳腺癌患者术后3年、5年及10年PFS列线图预测模型及校准曲线
A: 联合肿块最大径、淋巴结转移、ER、CA125、CA153和生长方向预测乳腺癌术后3、5、10年PFS的列线图; B: 乳腺癌术后3年PFS的校准曲线; C: 乳腺癌术后5年的PFS校准曲线。B、C图中黑色实线代表实际预测模型，红色线代表理想预测模型; 垂直竖线代表 95%置信区间。
表 1 乳腺癌患者临床病理参数与5年PFS的单因素Cox回归分析
临床病理参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% 年龄 ≤55岁 101 50.8 29 47.5 0.770 >55岁 98 49.2 32 52.5 病灶象限 内上 39 19.6 12 19.7 0.886 内下 15 7.5 4 6.6 中央 35 17.6 9 14.8 外下 22 11.1 10 16.3 外上 88 44.2 26 42.6 组织分级 Ⅰ~Ⅱ级 113 56.8 35 57.4 0.551 Ⅲ级 69 34.7 25 41.0 NA 17 8.5 1 1.6 病理类型 浸润性导管癌 160 80.4 53 86.9 0.255 其他类型 39 19.6 8 13.1 脉管浸润 否 180 90.5 49 80.3 0.035 是 19 9.5 12 19.7 肿块最大径 ≤2 cm 109 54.8 16 26.2 < 0.001 >2 cm 90 45.2 45 72.8 淋巴结转移 否 123 61.8 20 32.8 < 0.001 是 76 38.2 41 67.2 TNM分期 0~Ⅱ期 160 80.4 37 60.7 0.001 Ⅲ期 39 19.6 24 39.3 ER 阴性 52 26.1 24 39.3 0.037 阳性 147 73.9 37 60.7 PR 阴性 73 36.7 28 45.9 0.197 阳性 126 63.3 33 54.1 HER-2 阴性 139 11.6 36 59.0 0.060 阳性 37 69.8 18 29.5 NA 23 18.6 7 11.5 Ki-67 ≤14 35 17.6 5 8.2 0.083 >14 164 82.4 56 91.8 ER: 雌激素受体; PR: 孕激素受体; HER-2: 人类表皮生长因子受体2; NA: 缺失数据。 
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表 2 乳腺癌患者癌症指标与5年PFS的单因素Cox回归分析
癌症指标参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% CEA ≤2.1 ng/mL 130 65.3 31 50.8 0.035 >2.1 ng/mL 60 30.2 27 44.3 NA 9 4.5 3 4.9 CA199 ≤5.1 U/mL 84 42.2 20 32.8 0.186 >5.1 U/mL 103 51.8 37 60.6 NA 12 6.0 4 6.6 CA125 ≤7.0 U/mL 62 31.2 8 13.1 0.008 >7.0 U/mL 127 63.8 49 80.3 NA 10 5.0 4 6.6 CA153 ≤18.7 U/mL 179 89.9 44 72.1 0.001 >18.7 U/mL 17 8.6 15 24.6 NA 3 1.5 2 3.3 CEA: 癌胚抗原; CA: 糖类抗原; NA: 缺失数据。
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表 3 乳腺癌患者超声参数与PFS的单因素Cox回归分析
超声参数 否(n=199) 是(n=61) P n 比率/% n 比率/% 形态 规则 18 9.0 2 3.3 0.152 欠规则 181 91.0 59 96.7 生长方向 平行 188 94.5 38 62.3 < 0.001 垂直 11 5.5 23 37.7 边界 清晰 64 32.2 15 24.6 0.235 模糊 135 67.8 46 75.4 边缘 光滑/分叶 21 10.6 10 16.4 0.206 成角/毛刺 178 89.4 51 83.6 后方回声 不变 99 49.8 27 44.3 0.650 增强 47 23.6 14 22.9 衰减 53 26.6 20 32.8 钙化 无 89 44.7 27 44.3 0.952 有 110 55.3 34 55.7 声晕 无 153 76.9 49 80.3 0.578 有 46 23.1 12 19.7 内部回声 高回声/等回声 11 5.5 3 4.9 0.899 低回声 183 92.0 56 91.8 极低回声 5 2.5 2 3.3
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