Mechanism of Chuanlong Anti-cancer Decoction in treatment of prostate cancer
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摘要:目的 基于网络药理学探讨川龙抑癌汤治疗前列腺癌的作用机制。方法 通过TCMSP数据库筛选灵芝、莪术、红花、三七粉、大青叶的有效成分，利用PubChem、Swiss ADME在线网站筛选川足、地龙的有效成分，并通过SwissTargetPrediction在线网站预测上述中药活性成分的潜在靶点，利用GeneCards、OMIM、PharmGkb数据库检索出前列腺癌的相关靶点，运用Venn在线软件获取川龙抑癌汤与前列腺癌的共同靶点，通过Cytoscape 3.8.2软件构建“主要成分-交集靶点”网络图，使用STRING数据库绘制交集靶点的蛋白互作（PPI）网络，利用Hiplot在线工具对有效作用靶点进行基因本体（GO）功能分析、京都基因和基因组百科全书（KEGG）通路富集分析，运用分子对接技术对主要活性成分与关键靶点进行分子对接。结果 共获得川龙抑癌汤活性成分149个，川龙抑癌汤与前列腺癌的交集靶点486个，关键靶点包括蛋白激酶（AKT1）、甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶-9（MMP9）、细胞肿瘤抗原基因（TP53）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）和血管内皮生长因子A（VEGFA）等，主要成分包括槲皮素、姜黄素和β-谷甾醇等，GO功能分析主要包括转录因子活性、酶活性、受体活性及生物合成过程的调控等方面。KEGG通路分析涉及癌症蛋白聚糖通路、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物及其受体（AGE-RAGE）信号通路、C型凝集素受体信号通路、缺氧诱导因子1（HIF-1）信号通路、TNF信号通路、白细胞介素-17（IL-17）信号通路、程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）通路及前列腺癌等癌症通路，分子对接结果显示主要活性成分与关键靶点之间具有很好的结合性。结论 川龙抑癌汤治疗前列腺癌的作用是多成分、多靶点、多通路的，本研究为后续的分子生物学实验提供了理论基础。Abstract:Objective To explore the action mechanism of Chuanlong Anti-cancer Decoction in treatment of prostate cancer based on network pharmacology.Methods The active components of Lingzhi, Ezhu, Honghua, Sanqi power, Daqingye were screened by TCMSP database. The active components of scolopendra and lumbricus were screened by PubChem and Swiss ADME, and the potential targets of the above active components were predicted by SwissTargetPrediction online website. GeneCards, OMIM and PharmGkb databases were used to retrieve the related targets of prostate cancer. Venn online software was used to obtain the common targets of Chuanlong Anti-cancer Decoction and prostate cancer. Cytoscape 3.8.2 software was used to construct the network diagram of "main component-intersection target". The protein interaction (PPI) network of intersection targets was plotted using STRING database. Hiplot online tool was used to analyze effective targets based on gene ontology(GO) function and KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) pathway enrichment, and molecular docking technology was used to conduct molecular docking between main active ingredients and key targets.Results A total of 149 active components of Chuanlong Anti-cancer Decoction and 486 intersection targets of Chuanlong Anti-cancer Decoction and prostate cancer were obtained. The key targets included protein kinase B (AKT1), glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), tumor necrosis factor (TNF), interleukin-6 (IL-6), matrix metalloproteinase-9 (MMP9), cell tumor antigen gene (TP53), prolandin endoperoxidase synthase 2 (PTGS2) and vascular endothelial growth factor A (VEGFA), etc., and the main components included quercetin, curcumin and β-sitosterol, etc. GO function analysis mainly included transcription factor activity, enzyme activity, receptor activity and regulation of biosynthesis process. KEGG pathway analysis involved in cancer proteoglycan pathway, advanced glycation end product (AGE)-receptor for AGE (RAGE) signaling pathway in late-stage complications of diabetes, C-type lectin receptor signaling pathway, hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) signaling pathway, tumor necrosis factor (TNF) signaling pathway, interleukin-17 (IL-17) signaling pathway, programmed cell death protein-1/programmed death ligand 1 (PD-1/PD-L1) pathway and prostate cancer pathways, etc. Molecular docking results showed good binding between the main active ingredients and key targets.Conclusion The effect of Chuanlong Anti-cancer Decoction involves in multi-components, multi-targets and multi-pathways during treatment of prostate cancer, which provides a theoretical basis for subsequent molecular biology experiments.
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前列腺癌是威胁男性生命健康的常见疾病之一，发病例数在全球新发癌症病例中位列第4，其发病率与病死率在男性最常见癌症类型中仅次于肺癌，且发病率仍在持续上升[1-2]。研究[3]发现，中医药治疗有助于改善晚期前列腺癌患者的相关症状，延长生存期，对放化疗等治疗造成的不良反应有一定减轻作用，可提高患者生活质量。前列腺癌在中医学中归于“癃闭”“症瘕积聚”等范畴，基本病机为正虚导致膀胱气化不利，湿热痰浊瘀毒阻滞[4]。川龙抑癌汤[5]是近代医家在PC-SPES[6]基础上总结临床经验，根据中医辨证论治理论加减所得，全方组成包括灵芝孢子、地龙、莪术、川足、三七粉、红花、大青叶，具有扶正益气、活血化瘀的功效。研究[7-8]表明，川龙抑癌汤联合抗雄激素治疗或经尿道前列腺切除(TURP)术治疗晚期前列腺癌均取得了显著效果，可改善患者临床症状，且具有较高安全性。但目前关于川龙抑癌汤治疗前列腺癌作用机制的研究较少，缺乏细胞及分子水平上的系统阐述。网络药理学[9]是基于系统生物学、多向药理学、基因组学等学科理论，运用高通量筛选、网络分析等技术，反映“中药成分-靶点-疾病”作用关系的综合性研究方法，有利于解析中药复方的配伍规律及作用机制。本研究采用网络药理学方法分析川龙抑癌汤治疗前列腺癌的潜在活性成分、作用靶点及机制，旨在为后期实验研究提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 药物活性成分及作用靶点的筛选
通过TCMSP数据库检索灵芝、红花、三七、莪术、大青叶的化学成分，以口服生物利用度(OB)≥30%和药物相似性(DL)≥0.18为条件进行筛选，获取有效成分。川足、地龙为动物药，尚未被TCMSP数据库收录，需在中国知网、维普、万方、PubMed等数据库进行检索，通过PubChem平台查询成分的简化分子线性输入规范(SMILES)结构，将SMILES结构输入Swiss ADME[10]网站进行筛选，筛选条件包括药代动力学和类药性相关参数，即胃肠道吸收(GI absorption)结果为“High”, 5种类药性(Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge)结果中有2个及以上为“Yes”, 以此作为具有较好口服生物利用度和类药性。将筛选得到的活性成分SMILES结构输入SwissTargetPrediction[11]网站，设置“Homo Sapiens”, 以“probability>0.1”为筛选条件，预测潜在靶点。
1.2 前列腺癌相关靶点筛选
通过GeenCards、OMIM及PharmGkb数据库检索“Prostate Cancer”, 得到前列腺癌相关靶点，构建前列腺癌靶点数据库。
1.3 中药成分-疾病靶点网络构建及可视化分析
为明确川龙抑癌汤成分与前列腺癌潜在靶点间的相互作用，利用Hiplot在线工具将成分靶点与疾病靶点取交集，通过Venn图展现交集靶点，运用Cytoscape 3.8.2软件进行可视化分析，构建中药成分-交集靶点网络图。
1.4 蛋白互作(PPI)网络构建及关键靶点验证
将筛选得到的川龙抑癌汤-疾病共同靶点上传至STRING在线平台，选择“Homo Sapiens”, 设置置信度0.4, 构建PPI网络模型，下载TSV文件，导入Cytoscape 3.8.2, 通过Cytohubba插件筛选排名前30的关键靶点蛋白并输入GEPIA数据库，验证其在前列腺癌组织中的表达是否存在意义。
1.5 基因富集分析
将川龙抑癌汤与前列腺癌的交集靶点上传Hiplot在线平台，以P < 0.05为筛选条件进行基因本体(GO)功能分析，了解川龙抑癌汤的主要作用过程，采用京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析观察靶点分布的通路情况，探讨川龙抑癌汤治疗前列腺癌的生物学过程及信号通路。
1.6 主要活性成分与关键靶点的分子对接
选取川龙抑癌汤中3个主要活性成分(槲皮素、β-谷甾醇、姜黄素)与3个关键靶点[基质金属蛋白酶-9(MMP9)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、血管内皮生长因子A(VEGFA)]进行分子对接，通过PubChem在线网站获取活性成分的2D结构保存为SDF格式，将其导入Chem3D, 经计算后获得mol2格式。利用PDB数据库下载关键靶点的3D结构，通过PyMOL软件去水及小分子配体后，利用AutoDockTools 1.5.6软件获取成分与靶点的pdbqt文件，最后运用Vina进行分子对接，并通过PyMOL软件对结果进行可视化展现，一般以结合自由能 < -5 kcal/mol为具有较好结合性。
2. 结果
2.1 川龙抑癌汤的有效成分及作用靶点
通过TCMSP数据库按照条件筛选得到成分数为灵芝61个、莪术3个、红花22个、三七8个、大青叶10个，手动搜索并通过PubChem、Swiss ADME筛选得到川足[12]成分19个(见表 1)、地龙[13]成分26个，经SwissTargetPrediction预测并筛重后共得到575个靶点。
表 1 中药川足的活性成分药物 ID号 成分 川足 178762-28-2 3, 8-dihydroxyquinoline 川足 879-37-8 indole-3-acetamide 川足 877-95-2 N-acetyl-2-phenylethylamine 川足 96-17-3 2-methylbutanal 川足 110-43-0 2-heptanone 川足 821-55-6 2-nonanone 川足 110-93-0 6-methyl-5-hepten-2-one 川足 693-54-9 2-decanone 川足 464-49-3 (R)-camphor 川足 2373-98-0 3, 3′-dihydroxybenzidine 川足 13222-85-0 4-methylbenzoic acid anhydride 川足 3777-69-3 2-pentylfuran 川足 109-08-0 2-methylpyrazine 川足 123-32-0 2, 5-dimethylpyrazine 川足 14667-55-1 2, 3, 5-trimethylpyrazine 川足 1124-11-4 Chuanxingzine 川足 13360-65-1 2, 5-dimethyl-3-ethylpyrazine 川足 90-05-1 2-methoxyphenol 川足 91-16-7 1, 2-dimethoxybenzene 2.2 前列腺癌靶点检索及获取交集靶点
在Genecards、OMIM及PharmGkb数据库中检索关键词“Prostate cancer”, 筛重后共获得10 207个前列腺癌疾病靶点，利用Hiplot在线工具获得川龙抑癌汤与疾病靶点交集Venn图，显示共有486个交集靶点，见图 1。
2.3 川龙抑癌汤成分-靶点网络构建及可视化分析
通过Cytoscape 3.8.2软件计算川龙抑癌汤中药成分与交集靶点的相互作用关系，其中共包含656个节点、1 641条边, Dgree结果显示，川龙抑癌汤治疗前列腺癌的主要成分包括槲皮素、β-谷甾醇、亚油酸、二氢辣椒素(DHC)和姜黄素等。
2.4 PPI网络构建及关键靶点基因的验证
将筛选得到的486个共同靶点上传至STRING在线平台，选择“Homo Sapiens”, 设置置信度0.4, 构建PPI网络，下载TSV文件，经Cytoscape 3.8.2分析，显示有563个节点发生相互作用，同时产生11 740条边。通过Cytohubba插件筛选排名前30的关键靶点蛋白(图 2), 将其输入至GEPIA数据库进行验证，设置|Log2FC|的截断值为1, P-value的截断值为0.01, 显示PTGS2、VEGFA、MMP9等靶点基因在前列腺癌组织与正常组织中的表达差异有统计学意义，见图 3。
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图 3 部分靶点基因在前列腺癌组织(n=492)与正常组织(n=152)中的表达A: PTGS2基因在不同组织中的表达; B: VEGFA基因在不同组织中的表达; C: MMP9基因在不同组织中的表达。红色*表示差异有统计学意义。2.5 GO功能富集分析
通过Hiplot在线工具对486个靶点进行GO功能富集分析，以P < 0.05为筛选标准，获得GO生物学过程及功能，主要涉及受体活性、转录因子活性、酶活性以及生物合成过程调控等方面，列举生物学功能排名前20的条目，主要是核受体的活动、配体激活的转录因子活性、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、RNA聚合酶Ⅱ特异性DNA结合转录因子结合、DNA结合转录因子结合、蛋白质酪氨酸激酶活性、G蛋白偶联胺受体活性、前列腺素类受体活性、神经递质受体活性等，见图 4。
2.6 KEGG通路富集分析
通过Hiplot在线工具对486个靶点进行KEGG通路富集分析，以P < 0.05为筛选标准，经校正排序后对位于前20的细胞信号通路进行气泡图展示(图 5)，川龙抑癌汤治疗前列腺癌的主要细胞信号通路包括癌症蛋白聚糖通路、糖尿病并发症中的晚期糖基化终产物及其受体(AGE-RAGE)信号通路、C型凝集素受体信号通路、缺氧诱导因子1(HIF-1)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、白细胞介素-17(IL-17)信号通路、程序性细胞死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1(PD-1/PD-L1)通路以及前列腺癌等癌症通路。
2.7 分子对接结果
运用分子对接技术将主要成分槲皮素、β-谷甾醇、姜黄素与关键靶点蛋白MMP9、PTGS2、VEGFA分别进行分子对接，结果显示，槲皮素、β-谷甾醇、姜黄素均与关键靶点有较好的结合性，见表 2。以姜黄素为例，其分子对接图见图 6。
表 2 川龙抑癌汤主要活性成分与关键靶点蛋白的分子对接结果kcal/mol 成分 MMP9 PTGS2 VEGFA 姜黄素 -7.5 -8.3 -8.5 槲皮素 -8.3 -9.0 -8.6 β-谷甾醇 -7.0 -9.9 -7.6 3. 讨论
目前，前列腺癌正成为影响中国老年男性健康的重要疾病之一，且发病率仍在上升[14]。川龙抑癌汤方中的灵芝孢子为君药可扶正益气，灵芝孢子中的三萜类及多糖类等成分具有明显的免疫调节作用，可增强患者免疫力，发挥抗肿瘤作用[15]。川足、地龙共为臣药攻毒通络，并可助灵芝扶益正气，对肿瘤增殖具有明显抑制作用[16]。三七、红花、莪术、大青叶共为佐药，具有活血散瘀解毒之功。三七总皂苷具有抑制肿瘤细胞信号传导等抗肿瘤作用[17]; 红花中的活性成分红花多糖可通过增强巨噬细胞吞噬能力等作用调节免疫系统[18]; 莪术醇是莪术中的重要药效物质，可通过多种作用机制抗肿瘤，如抑制原癌基因、抑制肿瘤细胞核酸合成等[19]。川龙抑癌汤全方用药符合现代药理学研究结果，兼顾标本，共奏益气扶正解毒之功效，符合前列腺癌正气虚损，膀胱气化不利，瘀毒阻络的病机。吕水林等[20]研究发现，川龙抑癌汤联合前列腺绿激光切除术治疗前列腺癌与单纯手术治疗相比，可减轻患者相关临床症状，提高患者生存质量。
本研究结果显示，川龙抑癌汤中有效活性成分共149个，对应靶点575个，其中与前列腺癌相关的共同作用靶点486个，通过网络图发现姜黄素、β-谷甾醇、槲皮素、亚油酸、DHC等是川龙抑癌汤治疗前列腺癌的主要活性成分。姜黄素作为天然化合物，具有良好的抗癌、抗炎特性，但存在一定缺陷，如低吸收与代谢快等, RUTZ J等[21]发现小剂量姜黄素联合光照能显著增强对体外前列腺癌细胞增殖、迁移的抑制作用。PAN L等[22]研究发现，姜黄素通过调控miR-30a-5p/PCLAF轴抑制前列腺癌细胞增殖、侵袭。AWAD A B等[23]发现, β-谷甾醇通过增加活性氧(ROS)和基础前列腺素的释放促使人前列腺癌PC-3细胞凋亡来抑制肿瘤生长。槲皮素是一种生物黄酮，在抑制前列腺癌细胞增殖、迁移和促进凋亡、逆转前列腺癌耐药性方面均有显著效果[24]。共轭亚油酸(CLA)是亚油酸的异构体混合物，可通过内质途径、核途径等多方面抑制肿瘤细胞的生长与增殖[25], 如CLA拮抗前列腺素过氧化物合成酶的转化，影响前列腺素合成，从而促进前列腺癌细胞凋亡。DHC是辣椒素的主要成分之一，对多种恶性肿瘤如乳腺癌、结直肠癌等均有一定抗癌作用, SHI S M等[26]发现经DHC处理后的黑色素瘤A375和MV3细胞株，通过下调β-Catenin表达表现出对黑色素瘤细胞的显著抑制作用。
本研究PPI网络显示，川龙抑癌汤治疗前列腺癌的关键靶点包括蛋白激酶(AKT1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、TNF、白细胞介素-6(IL-6)、MMP9、细胞肿瘤抗原基因(TP53)、PTGS2、VEGFA等，排名前30的靶点经GEPIA数据库验证显示, MMP9、PTGS2、VEGFA在前列腺癌的发生发展中具有重要意义。MMP9是一种蛋白酶，在前列腺癌、乳腺癌、肝癌等多种癌症中均过度表达，在细胞迁移、增殖和凋亡等过程中发挥抗肿瘤作用[27]。研究[28]表明, L-茶氨酸通过下调MMP9抑制前列腺癌的转移。TONG W H等[29]研究发现，姜黄素可通过激活5′-磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)显著降低MMP9、p65等的表达，从而抑制结肠癌细胞的迁移与侵袭。PTGS2是前列腺素生物合成中的关键酶, ZHANG Z L等[30]发现miR-124-3p通过灭活PTGS2抑制蛋白激酶/核因子κB(AKT/NF-κB)通路，促进前列腺癌细胞凋亡并抑制其增殖与侵袭。MU H Q等[31]研究发现, VEGFA通过与miR-130b/TNF-α/NF-κB信号通路之间的负反馈循环衰减前列腺癌细胞中的miR-130b表达，从而促进前列腺癌的血管生成。LIU Y等[32]发现，槲皮素通过下调VEGFA、MMP9等蛋白水平抑制胶质母细胞瘤细胞迁移和血管生成。
本研究通过GO功能分析和KEGG富集分析发现，潜在活性靶点参与多种生物学过程来促进前列腺细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞增殖与侵袭，主要包括癌症蛋白聚糖通路、糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、HIF-1信号通路、TNF信号通路、IL-17信号通路、PD-L1通路以及癌症通路等。研究[33]发现，AGE与RAGE结合后激活PI3K/AKT信号通路，可能通过调控视网膜母细胞瘤蛋白促进前列腺癌细胞增殖。HIF-1信号通路在多种肿瘤发病机制中发挥重要作用, SONG J K等[34]分析HIF-1信号通路，对免疫基因组前列腺癌子集进行分类研究，发现HIF-1_H可被定义为早期前列腺癌标志物，对前列腺癌的治疗及预后均有潜在临床意义。IL-17是一种促炎细胞因子，可促进血管生成和肿瘤细胞迁移，也能促进免疫应答发挥抑制肿瘤作用，其在前列腺癌组织中的表达水平显著高于正常组织[35]。多项研究[36-37]表明, PD-1/PD-L1和PD-1/PD-L1免疫治疗在多种肿瘤治疗中发挥重要作用, PD-L1与Gleason评分密切相关，提示其可能与前列腺癌的发展有一定联系，但还需进一步开展相关临床试验进行验证。
本研究采用网络药理学方法分析川龙抑癌汤治疗前列腺癌的潜在活性成分、作用靶点及机制，尽管存在一定局限性(例如未对前列腺癌进行中医辨证分型，未明确药物剂量，对动物药成分的检索可能不够全面)，但从整体上分析了潜在靶点并探索了可能的作用机制，为后续的分子生物学实验设计及更深层次的药理学探索奠定了一定基础。
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图 3 部分靶点基因在前列腺癌组织(n=492)与正常组织(n=152)中的表达
A: PTGS2基因在不同组织中的表达; B: VEGFA基因在不同组织中的表达; C: MMP9基因在不同组织中的表达。红色*表示差异有统计学意义。
表 1 中药川足的活性成分
药物 ID号 成分 川足 178762-28-2 3, 8-dihydroxyquinoline 川足 879-37-8 indole-3-acetamide 川足 877-95-2 N-acetyl-2-phenylethylamine 川足 96-17-3 2-methylbutanal 川足 110-43-0 2-heptanone 川足 821-55-6 2-nonanone 川足 110-93-0 6-methyl-5-hepten-2-one 川足 693-54-9 2-decanone 川足 464-49-3 (R)-camphor 川足 2373-98-0 3, 3′-dihydroxybenzidine 川足 13222-85-0 4-methylbenzoic acid anhydride 川足 3777-69-3 2-pentylfuran 川足 109-08-0 2-methylpyrazine 川足 123-32-0 2, 5-dimethylpyrazine 川足 14667-55-1 2, 3, 5-trimethylpyrazine 川足 1124-11-4 Chuanxingzine 川足 13360-65-1 2, 5-dimethyl-3-ethylpyrazine 川足 90-05-1 2-methoxyphenol 川足 91-16-7 1, 2-dimethoxybenzene 
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表 2 川龙抑癌汤主要活性成分与关键靶点蛋白的分子对接结果
kcal/mol 成分 MMP9 PTGS2 VEGFA 姜黄素 -7.5 -8.3 -8.5 槲皮素 -8.3 -9.0 -8.6 β-谷甾醇 -7.0 -9.9 -7.6
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