Clinical observation of venetoclax in treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia
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摘要:目的 观察维奈托克(venetoclax)联合低甲基化药物治疗复发/难治急性髓系白血病(AML)的疗效。方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区血液科2020年1月—2021年8月收治的14例复发/难治AML患者的临床资料并进行随访。10例患者采用venetoclax联合阿扎胞苷治疗，另4例患者采用venetoclax联合地西他滨治疗。结果 疗效达完全缓解(CR)或形态学CR而血小板计数未完全恢复(CRi)共5例，部分缓解(PR) 3例，未缓解(NR) 6例。所有患者治疗后出现不同程度的骨髓抑制，发生肺部感染6例。结论 复发/难治AML患者预后差，venetoclax联合低甲基化药物治疗对部分患者效果显著，可达到CR, 且耐受性较好。Abstract:Objective To observe the efficacy of venetoclax combined with hypomethylated drugs in the treatment of relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML).Methods Clinical materials of 14 patients with relapsed or refractory AML in the Department of Hematology of the Northern Branch of Ruijin Hospital Affiliated to the Medical College of Shanghai Jiaotong University from January 2020 to August 2021 were analyzed retrospectively and followed up. Ten patients were treated with venetoclax and azacytidine, and the other four patients were treated with venetoclax and decitabine.Results There were 5 cases with curative effect of complete remission (CR) or morphological CR with incomplete recovery of platelet count (CRi), 3 cases with partial remission (PR) and 6 cases with no remission (NR). Bone marrow suppression occurred in all the patients after treatment, and pulmonary infection was observed in 6 cases.Conclusion The prognosis of patients with relapsed or refractory AML is poor. Venetoclax combined with hypomethylated drugs has a significant effect in some patients, which can achieve the CR result, and has better tolerance.
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急性脑梗死(ACI)后认知功能障碍是ACI患者常见并发症，会对后续的神经功能恢复带来不利影响，血清尿酸(BUA)与帕金森患者认知功能的相关性已被研究[1-3]证实。因此推测血清BUA可能在ACI合并认知功能障碍患者中也有特殊表达。血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)是一种急性炎症反应应激蛋白，是对组织损伤敏感的炎症性标志物[4]。研究[5]发现，血清CRP水平的升高会增高患者认知功能损害风险，推测血清hs-CRP可能参与了ACI患者认知功能障碍的发生。认知功能障碍一旦发生将快速进展，影响ACI患者神经功能的恢复，因此探讨可能与ACI患者早期神经功能障碍发生相关的因子尤为必要。本研究分析血清BUA、hs-CRP与ACI后轻度认知功能障碍的相关性，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性纳入2019年12月—2020年12月住院治疗的150例ACI患者为研究对象，其中男79例，女71例; 年龄37~80岁，平均(55.17±12.11)岁; 体质量45~84 kg, 平均(62.02±6.51) kg; 受教育年限10~18年，平均(14.50±1.50)年; 患病时间1~6 h, 平均(4.52±0.11) h。根据认知功能障碍情况将患者分为认知功能障碍组(n=66)和非认知功能障碍组(n=84)。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[6]ACI相关诊断标准: 患者突发肢体功能缺损症状，如患者突发偏瘫、言语功能障碍; 部分患者出现偏盲、偏身感觉障碍，或出现严重头晕、呕吐等颅内高压的症状。纳入标准: 经颅脑CT、MRI确诊的患者; 患者符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中ACI相关诊断标准; 患者入院时接受核磁共振弥散加权像确定存在梗死病灶，并于入院时接受相关实验室指标检查。排除标准: ①血管性痴呆或假性痴呆患者; ②吸毒者和酗酒者; ③脑部外伤史者; ④长时间使用抗精神病药物治疗者; ⑤患者合并可能对认知功能产生影响的疾病，如精神疾病、肿瘤等; ⑥受教育年限≤9年的患者[7]。
1.2 方法
1.2.1 血清学指标检测
主要血清学指标包括BUA、hs-CRP。入院时，采集患者晨起后空腹状态下外周静脉血5 mL, 经3 000转/min离心15 min后取上清液。使用罗氏公司提供的全自动生化分析仪、仪器配套试剂盒、酶联免疫吸附法检测BUA水平; 采用免疫透射比浊法检测hs-CRP水平。
1.2.2 认知功能评价
患者在接受治疗且病情稳定1周后，进行认知功能评估。首先，采用简易智能精神状态量表(MMSE)[8]评估患者的认知功能, MMSE评分结束后3 h再次使用蒙特利尔认知评估量表(MoCA)进行评价[9]。MMSE量表共包含认知域6个，分别为时间与地点定向、即刻记忆、计算力、短时记忆、语言、图形执行力，分值< 27分认定为存在认知功能障碍。MoCA量表包含认知域8个，分别为视空间及执行能力、命名、记忆、注意力、计算力、语言、抽象及定向力，分值< 26分提示存在认知功能障碍。符合其中1个量表认定的认知功能障碍标准或同时符合标准均为存在认知功能障碍。
1.3 统计学处理
应用SPSS 20.0统计学软件处理数据，采用率表示计数资料，行X2检验; 全部数据均接受正态性分布检验，检验方法为Kolmogorov-Smirnov正态性检验法; 符合正态分布的数据以(x±s)表示，组间采用独立样本t检验; 不符合正态分布的数据以M(P25, P75)表示；非正态分布的数据组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验(两独立样本); 相关性分析采用Kendall′s tau-b相关分析, P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 ACI患者认知功能障碍发生情况
150例ACI患者MMSE、MoCA评分分别为28.20分(24.20, 28.50)、27.15分(25.20, 27.70)。认知功能障碍评估结果表明，认知功能障碍组发生轻度认知功能障碍66例，发生率为44.00%(66/150), MMSE评分为24.05分(2340, 24.80), MoCA评分为25.10分(24.60, 25.60)。非认知功能障碍组MMSE、MoCA评分分别为28.50分(28.30, 28.65)、27.70分(27.40, 28.00)。
2.2 2组患者基线资料情况比较
2组患者性别、年龄、体质量、受教育年限、患病时间比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组基线资料比较(x±s)组别 性别/例 年龄/岁 体质量/kg 受教育年限/年 患病时间/h 男 女 非认知功能障碍组(n=84) 46 38 54.50±9.55 62.55±6.60 14.35±1.45 4.12±0.23 认知功能障碍组(n=66) 33 33 56.02±10.50 61.75±7.50 14.69±1.35 4.03±0.28 2.3 血清BUA、hs-CRP水平比较
认知功能障碍组血清BUA水平、hs-CRP水平高于非认知功能障碍组，差异有统计学意义(P < 0.05)。见表 2。
表 2 2组血清BUA、hs-CRP水平比较[M(P25, P75)]组别 n BUA/(μmol/L) hs-CRP/(mg/L) 非认知功能障碍组 84 297.56(282.92, 308.26) 9.22(6.95, 11.86) 认知功能障碍组 66 369.65(342.29, 390.53)* 17.39(13.42, 20.07)* BUA: 血清尿酸; hs-CRP: 血清超敏C反应蛋白。与非认知功能障碍组比较, *P < 0.05。 2.4 血清BUA、hs-CRP水平与ACI后轻度认知功能障碍相关性分析
经Kendall′s tau-b相关系数检验发现, ACI患者MMSE评分及MoCA评分均与血清BUA、hs-CRP呈负相关(rs < 0, P < 0.05)。见表 3。
表 3 血清BUA、hs-CRP水平与ACI后轻度认知功能障碍相关性分析血清指标 MMSE评分 MoCA评分 rs P rs P BUA -0.454 < 0.001 -0.495 < 0.001 hs-CRP -0.419 < 0.001 -0.472 < 0.001 BUA: 血清尿酸; hs-CRP: 超敏C反应蛋白。 3. 讨论
认知功能障碍是ACI患者常见并发症，可发生在一个或多个认知领域，以执行能力损害为主要表现。ACI患者一旦合并认知功能障碍，病情将呈阶梯状发展，最终进展为血管性痴呆[10]。因此早期预测并发现ACI患者认知功能障碍发生的可能意义重大。
MMSE与MoCA均是常用的认知功能障碍评估量表。本研究结果显示, 150例ACI患者中, 66例发生认知功能障碍，发生率为44.00%, 略低于国外研究[11]结果，但发生率仍较高，提示ACI患者梗死后发生认知功能障碍的风险较高，早期评估与防治尤为必要。BUA是核酸与嘌呤碱代谢终产物，正常状态下, BUA能够产生抗氧化效果，一旦表达异常升高，将使机体处于微炎症状态，产生氧化应激反应，诱发小动脉玻璃样变、微血管病变及大血管硬化，使脑组织缺氧情况加重，从而增高认知功能损害风险，诱发认知功能障碍[12-13]。本研究结果显示，认知功能障碍组BUA水平高于非认知功能障碍组, 2组相关性分析发现，血清BUA水平与MMSE、MoCA评分呈负相关，提示血清BUA水平表达异常变化可能参与了ACI患者认知功能损害过程，可考虑将其作为ACI患者认知功能损害的预测因子。但值得注意的是，这一结论尚未得到较多的循证医学依据支持，结论真实性仍待进一步明确。
血清hs-CRP是一种急性炎症反应应激蛋白，是敏感且重要的炎症标志物。血清hs-CRP水平一旦增高，将减少一氧化氮的合成和释放，促进单核细胞的聚集，促进血管平滑的增生及移行，激活补体系统，从而导致内皮功能失调，诱发脑大小血管病变，对脑额叶皮质下环路完整性造成破坏，损害认知功能，从而增高认知功能障碍发生风险[14-15]。本研究结果显示，认知功能障碍组血清hs-CRP高于非认知功能障碍组; 相关性分析结果发现，血清hs-CRP水平与ACI患者MMSE、MoCA评分均呈负相关，即随着血清hs-CRP水平升高, ACI患者认知功能障碍发生风险越高。该结果提示, hs-CRP所介导的炎症反应可能参与了ACI患者的认知功能障碍，可考虑将该指标水平的动态监测作为预测ACI患者认知功能损害的主要指标。
综上所述，血清BUA、hs-CRP水平与ACI后轻度认知功能障碍明显相关，可考虑将血清BUA、hs-CRP表达水平作为ACI患者认知功能障碍预测指标，动态监测对指导早期ACI认知功能损害防治有积极意义。但值得注意的是，急性脑梗死患者认知功能障碍还被证实与梗死部位有关[16], 但本次研究因重点分析的是血清相关指标与患者认知功能的关系，因此对2组患者梗死情况、不同梗死部分患者认知功能障碍发生情况及不同梗死部位患者血清BUA、hs-CRP水平的差异未进行比较，因此研究仍有一定的局限性，还需要进一步对比急性脑梗死患者梗死部位占比情况，分析梗死部位、血清BUA和hs-CRP水平与认知功能之间的相互关系，使研究更为清楚，结果更为充分可靠。
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表 1 14例复发/难治AML患者的临床特征及治疗方案
编号 年龄/岁 性别 诊断 联合的低甲基化药物 1 73 女 AML(MDS转化) 阿扎胞苷 2 56 女 AML(MDS转化) 阿扎胞苷 3 57 男 AML(MDS转化) 阿扎胞苷 4 62 男 AML(MDS转化) 阿扎胞苷 5 69 男 AML(M5) 阿扎胞苷 6 71 女 AML(M5b) 阿扎胞苷 7 63 男 AML(MDS转化) 地西他滨 8 63 男 AML 地西他滨 9 60 女 AML(MDS转化) 阿扎胞苷 10 69 男 AML(M4) 阿扎胞苷 11 72 女 AML(MDS转化) 地西他滨 12 66 女 AML(M2) 阿扎胞苷 13 63 女 AML(CMML转化) 阿扎胞苷 14 51 女 AML(M5) 地西他滨 
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表 2 14例复发/难治AML患者的染色体核型
编号 染色体 1 46, XX 2 47, XX, +8, inv(9)(p12q13), del(18)(p11) 3 46, XY 4 46, XY 5 46, XY, t(8; 14)(q23; q31) 6 46, XX 7 46, XY 8 46, XY 9 43~47, XX, +8[cp3]/46, XX 10 47, XY, +8/46, XY 11 46, XX 12 46, XX, del(20q11) 13 46, XX 14 46~49, XX, i(1q), +del(1q), +8, der(10)t(3; 10)(q11; p11), t(10; 11)(p12; q21)[cp6]/46, XX
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表 3 14例复发/难治AML患者的基因突变情况及疗效
编号 基因突变 最佳疗效 达到最佳疗效的疗程 1 NRAS、SF3B1、IDH2、NPM1突变 CR 1 2 CEBPA、TET2、U2AF1突变 CRi 2 3 DNMT3A、DDX41、TP53、ZRSR2突变 PR 2 4 TET2、ASXL1、SRSF2、BCOR、STAG2突变 PR 1 5 AML1-ETO突变 NR 6 N-RAS、BCOR、ETV6、RUNX1、WT1突变 CR 1 7 FLT3-TKD、CEBPA-N端、DNMT3A突变 NR 8 IDH2、TET2、DNMT3A突变 NR 9 阴性 CR 2 10 TET2、BCOR、KRAS、RUNX1、BCORL1突变 CR 1 11 IDH1、ASXL1突变 PR 2 12 WT1、CEBPA双等位突变 NR 13 JAK2、TET2、SRSF2突变 NR 14 K-RAS突变 NR
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