Correlations of severity of coronary artery disease with levels of interleukin-6 and interleukin-17 in rheumatoid arthritis patients complicated with coronary heart disease
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摘要:目的 探讨类风湿关节炎(RA)合并冠心病(CHD)患者冠状动脉病变程度与白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)水平的相关性。方法 选取RA合并CHD患者30例为RA合并CHD组, 选取单纯CHD患者30例为CHD组，选取单纯RA患者30例作为RA组。采用流式荧光法检测3组患者IL-6、IL-17水平，分析IL-6、IL-17与Gensini评分的关系。结果 RA合并CHD组患者冠状动脉Gensini评分为(42.63±27.30)分，高于CHD组患者的(29.17±22.07)分，差异有统计学意义(P < 0.05)。RA合并CHD组患者IL-6、IL-17水平高于RA组、CHD组, RA组患者IL-6、IL-17水平高于CHD组，差异均有统计学意义(P < 0.05)。Pearson相关性分析结果显示, Gensini评分与IL-6、IL-17水平呈正相关(r=0.351、0.545, P=0.006、0.001)。结论 在RA病程以及活动性无差异的情况下, RA合并CHD患者外周血IL-6、IL-17水平以及冠状动脉病变程度高于单纯RA以及单纯CHD患者。Abstract:Objective To investigate the correlations of the severity of coronary artery disease with the levels of interleukin-6 (IL-6) and interleukin-17 (IL-17) in rheumatoid arthritis (RA) patients complicated with coronary heart disease (CHD).Methods A total of 30 RA patients complicated with CHD were selected as RA combined with CHD group, 30 patients with simple CHD were selected as CHD group, and 30 patients with simple RA were selected as RA group. The levels of IL-6 and IL-17 in the three groups were detected by flow cytometry, and the relationships between IL-6, IL-17 and Gensini score were analyzed.Results Gensini score of coronary artery in the RA combined with CHD group was (42.63±27.30) points, which was significantly higher than (29.17±22.07) points in the CHD group (P < 0.05). The levels of IL-6 and IL-17 in the RA combined with CHD group were significantly higher than those in the RA group and the CHD group, and the levels of IL-6 and IL-17 in the RA group were significantly higher than those in the CHD group (P < 0.05). Pearson correlation analysis showed that Gensini score was positively correlated with IL-6 and IL-17 levels (r=0.351, 0.545, P=0.006, 0.001).Conclusion Based on no differences in the course and activity of RA, the levels of IL-6 and IL-17 in peripheral blood and the severity of coronary artery disease in RA patients with CHD are higher and greater than those in single RA patients and single CHD patients.
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Keywords:
- rheumatoid arthritis /
- coronary heart disease /
- coronary artery /
- interleukin-6 /
- interleukin-17 /
- correlation
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类风湿关节炎(RA)作为一种慢性广泛性炎症疾病，全球发病率为0.5%~1.0%, 该病具有病程长、累及组织多、致残率高等特点，严重威胁患者健康[1]。RA患者自身免疫功能紊乱，全身血管受到大量炎症因子浸润，导致其主要不良心血管事件发生率是普通人群的1.5~2.0倍[2]，因此积极研究RA合并冠心病(CHD)的发病机制并寻找干预靶点是目前研究的热点。本研究探讨RA合并CHD患者冠状动脉病变程度以及白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)的水平，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2020年12月苏北人民医院和扬州大学附属医院门诊及住院诊治的RA合并CHD患者30例为RA合并CHD组，其中男14例，女16例，平均年龄(63.97±8.81)岁。选取单纯CHD患者30例为CHD组，其中男13例，女17例，平均年龄(66.43±7.89)岁。2组患者均经冠状动脉造影术确诊，并行Gensini评分分级。选取单纯RA患者30例作为RA组，其中男12例，女18例，平均年龄(65.33±6.95)岁。本研究通过医院伦理委员会审核，所有患者均知情同意。
纳入标准: ①确诊CHD患者行冠状动脉造影术需提示左前降支(LAD)、左回旋支(LCX)、左主干(LM)、右冠状动脉(RCA)以及其他分支中，存在1支及以上血管狭窄≥50%; ② RA诊断符合《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》中相关标准，且均为初诊患者; ③近3个月内未进行手术治疗者; ④自愿参加本研究者。排除标准: ①有急性或慢性感染性疾病等患者; ②合并心脏瓣膜病、风湿性心脏病、肥厚型心肌病、扩张型心肌病等其他器质性心脏病患者; ③合并其他风湿免疫系统疾病、重度心肺功能不全、恶性心律失常、肝肾功能不全、肿瘤、外伤、结核等疾病患者; ④无法配合本研究及中途退出研究者。
1.2 研究方法
1.2.1 冠状动脉病变分级及评分
将病变血管狭窄程度评分与对应病变节段对应赋值相乘后，为该病变节段评分，所有评分相加即为该患者的Gensini积分。狭窄程度分为 < 25%、25%~ < 50%、50%~ < 75%、75%~ < 90%、90%~ < 100%、100%, 分别对应的分值为1、2、4、8、16、32分。不同病变节段赋值不同分数，包括左主干为5.0分，左前降支或回旋支近端为2.5分，左前降支中段为1.5分，左前降支远端、左回旋支中及远段、右冠状动脉均为1.0分，其他小分支为0.5分。
1.2.2 RA活动性评价
采用关节疾病活动度评分表(DSA28)评估[3], 通过患者初次确诊时C反应蛋白、红细胞沉降率、肿胀关节数量、关节压痛数量计算得出。
1.2.3 IL-6、IL-17检测
入院后次日空腹抽血，离心后取血浆标本, -80 ℃冰箱冻存待测。检测时采用流式荧光法，在不同荧光强度的微球表面使用IL-6、IL-17特异性抗体进行包被，包被后的抗体先分别与血浆样本中的抗原结合，再与PE标记的荧光检测试剂结合，最后通过测定此双抗夹心复合物荧光强度获得样本中IL-6、IL-17的含量。
1.3 统计学分析
采用SPSS 26.0软件完成数据分析，计量资料采用(x±s)表示，组间均数比较行方差分析或t检验，样本比例使用卡方检验; 采用双变量Pearson相关分析统计病变与指标相关性，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 3组患者一般资料比较
3组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、合并症等一般资料比较，差异均无统计学意义(P > 0.05), 具有可比性，见表 1。
表 1 3组患者一般资料比较(x±s)一般资料 CHD组(n=30) RA组(n=30) RA合并CHD组(n=30) 男 13 12 14 年龄/岁 66.43±7.89 65.33±6.95 63.97±8.81 吸烟 11 9 12 酗酒 10 9 12 高血压 21 18 20 高血脂 9 7 10 糖尿病 10 8 11 DSA28评分/分 — 3.05±0.91 3.38±1.38 RA病程/年 — 2.32±1.13 2.10±1.05 CHD: 冠心病; RA: 类风湿关节炎; DSA28: 关节疾病活动度评分表。 2.2 RA合并CHD组与CHD组患者Gensini评分比较
RA合并CHD组患者冠状动脉Gensini评分为(42.63±27.30)分，高于CHD组患者的(29.17±22.07)分，差异有统计学意义(P < 0.05), 提示RA合并CHD组患者冠状动脉病变程度更严重。
2.3 3组患者外周血IL-6、IL-17水平比较
RA合并CHD组患者IL-6、IL-17水平高于RA组、CHD组, RA组患者IL-6、IL-17水平高于CHD组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 3组患者外周血IL-6、IL-17水平比较(x±s)pg/mL指标 CHD组(n=30) RA组(n=30) RA合并CHD组(n=30) IL-6 1.36±0.58 1.72±0.61* 3.07±0.82*# IL-17 0.49±0.29 0.62±0.29* 1.50±0.58*# IL-6: 白细胞介素-6; IL-17: 白细胞介素-17。与CHD组比较, *P < 0.05; 与RA组比较, #P < 0.05。 2.4 Gensini评分与IL-6、IL-17水平的相关性分析
Pearson相关性分析结果显示, Gensini评分与IL-6、IL-17水平呈正相关(r=0.351、0.545, P=0.006、0.001), 患者冠状动脉病变程度会随着IL-6、IL-17水平升高而加重。
3. 讨论
RA作为一种自身免疫性疾病，易造成关节、骨骼、结缔组织、心血管系统等多脏器损伤[4]。在长期的随访中[5]发现, RA患者罹患心血管疾病的风险更高，其中急性心肌梗死已成为RA患者的主要死亡原因(占死亡病例数的10%~30%)。既往研究[6]通过比较RA合并CHD患者严重病变冠状动脉血管与RA患者循环T细胞，发现两者相似，证明了RA与冠状动脉的病变拥有相似的特定免疫反应。
炎症因子作为RA以及冠状动脉粥样硬化的共同病理基础，是重要的致病因素，尤其是白细胞介素家族的成员[7]。IL-6作为一种多功能细胞因子，在急性炎症反应、血管生成、B细胞和T细胞分化等方面发挥了重要作用[8]。IL-17则是由CD4+T辅助细胞亚群Th17产生的促炎细胞因子，是不同于Th1和Th2亚群的一种新型细胞谱系，参与T细胞活化和炎症因子网络联系[9]。正常情况下，外周循环中的IL-6、IL-17均维持在较低水平，而在RA患者中，由于免疫功能紊乱，外周循环以及滑膜组织中IL-6明显增高。研究[10]发现，瘦素可以通过信号传导子和转录活化子1(STAT1)和信号传导子和转录活化子3(STAT3)的激活来增加IL-6的表达，促进后者在滑膜成纤维细胞中的分泌，高浓度的IL-6也提高了CD4+CXCR5+ICOS+T细胞的数量(一类T辅助细胞)，导致RA的活动度提高。除此之外, IL-6可以通过CD4+T细胞的转录因子RORγt以及STAT3和IL-17发生联动，促进CD4+T细胞向Th17转化以及IL-17释放[11]。IL-17作为炎症通路的“中转站”，触发核因子κB(NF-κB)通路，刺激B细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞，释放对应炎症及破坏性细胞因子，包括基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和IL-6等。MMP是软骨破坏的“致命凶手”，可降解细胞外基质的所有成分，加重病变关节的破坏[12]。
在冠状动脉粥样硬化中, IL-6的作用贯穿病程始终。在早发CHD患者中发现, IL-6的水平与动脉内径、右心室舒张容积表现呈负相关性[13]。在针对冠状动脉不稳定斑块的研究[14]中发现，易破裂斑块的纤维帽胶原纤维上血管平滑肌细胞减少是多种炎症因子不断侵袭导致的，其中IL-6和IL-17能增强对应炎症的细胞黏附蛋白、趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCL10)表达，进而导致炎症细胞粘连，促使MMP高表达，从而导致斑块不稳定等心血管不良事件。此外, IL-17还可以通过激活caspase-3和caspase-9, 增加Bax与Bcl-2比值诱导血管内皮细胞凋亡，加重内皮功能损伤，炎症持续化导致冠状动脉病变程度和范围扩大[15-16]。冠状动脉粥样硬化病变与血管壁的局部炎症有关，各种炎症介质降低内皮屏障功能，从而触发了炎症因子释放的多种联级反应，导致冠状动脉粥样硬化、冠状动脉钙化甚至急性心肌梗死的出现。在RA患者外周循环中，高水平的炎症因子恰巧成为了冠状动脉粥样硬化病变的“温床”，这种系统性炎症增加了冠状动脉局部炎症的发生概率[17-18], 并且可能导致RA合并CHD患者主要不良心血管事件的发生，出现致死率、致残率居高不下的情况。
综上所述，在RA病程以及活动性无差异的情况下, RA合并CHD患者外周血IL-6、IL-17水平以及冠状动脉病变程度高于单纯RA以及单纯CHD患者，且两者存在正相关性。因此IL-6联合IL-17检测有助于评估RA合并CHD患者的冠状动脉病变程度，为尽早临床干预提供新靶标。
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表 1 3组患者一般资料比较(x±s)
一般资料 CHD组(n=30) RA组(n=30) RA合并CHD组(n=30) 男 13 12 14 年龄/岁 66.43±7.89 65.33±6.95 63.97±8.81 吸烟 11 9 12 酗酒 10 9 12 高血压 21 18 20 高血脂 9 7 10 糖尿病 10 8 11 DSA28评分/分 — 3.05±0.91 3.38±1.38 RA病程/年 — 2.32±1.13 2.10±1.05 CHD: 冠心病; RA: 类风湿关节炎; DSA28: 关节疾病活动度评分表。 
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表 2 3组患者外周血IL-6、IL-17水平比较(x±s)pg/mL
指标 CHD组(n=30) RA组(n=30) RA合并CHD组(n=30) IL-6 1.36±0.58 1.72±0.61* 3.07±0.82*# IL-17 0.49±0.29 0.62±0.29* 1.50±0.58*# IL-6: 白细胞介素-6; IL-17: 白细胞介素-17。与CHD组比较, *P < 0.05; 与RA组比较, #P < 0.05。
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