Correlations of highly-expressed purinergic ligand-gated ion channel 7 purine receptor with clinicopathological features and prognosis in patients with resectable non-small cell lung cancer
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摘要:目的
分析嘌呤能型2受体家族X7嘌呤受体(P2X7R)表达与可切除非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床病理特征及预后的关系。
方法选取120例NSCLC患者肿瘤组织标本, 其中67例组织标本包含癌旁正常肺组织。分析P2X7R表达情况与临床病理特征的相关性; 采用Logistic回归模型和Kaplan-Meier生存曲线评估P2X7R表达情况对NSCLC患者生存预后的预测价值。
结果NSCLC组织中P2X7R阳性表达率高于癌旁正常组织, 差异有统计学意义(P < 0.01);TNM分期Ⅲ期、淋巴结状态N1或N2期、肿瘤直径≥3 cm及CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)低密度的NSCLC患者的P2X7R高表达率更高, 差异有统计学意义(P < 0.05或P < 0.01);P2X7R低表达者5年无病生存率和总生存率均高于P2X7R高表达者, 差异有统计学意义(P < 0.01)。Cox回归分析显示, NSCLC组织P2X7R表达是5年无病生存率和总生存率的独立预后影响因子(P < 0.05)。NSCLC组织中P2X7R表达预测5年复发或转移、总生存期的受试者工作特征曲线的曲线下面积分别为0.850(95%CI: 0.770~0.930)、0.780(95%CI: 0.696~0.864)。
结论P2X7R可作为NSCLC可靠的预后指标和潜在的治疗靶点。
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关键词:
- 嘌呤能型2受体家族X7嘌呤受体 /
- 非小细胞肺癌 /
- 临床病理特征 /
- 总生存期 /
- 无病生存率
Abstract:ObjectiveTo analyze the correlations of highly-expressed purinergic ligand-gated ion channel 7 purine receptor (P2X7R) with clinicopathological features and prognosis in patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC).
MethodsA total of 120 specimens of tumor tissue were selected in patients with NSCLC, of which 67 tissue specimens contained adjacent normal lung tissues.The correlation between P2X7R expression and clinicopathological features was analyzed; the Logistic regression model and Kaplan-Meier survival curve were used to evaluate the value of P2X7R expression in predicting the survival and prognosis of NSCLC patients.
ResultsThe positive expression rate of P2X7R in the NSCLC tissues was significantly higher than that in adjacent normal tissues (P < 0.01);the high expression rate of P2X7R was significantly higher in the NSCLC patients with phase Ⅲ of TNM staging, phase N1 or N2 of lymph node status, tumor diameter≥3 cm and low density of CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes (TILs)(P < 0.05 or P < 0.01);the 5-year disease-free survival and overall survival of patients with low expression of P2X7R were significantly higher than those with high expression of P2X7R (P < 0.01).Cox regression analysis showed that the expression of P2X7R in NSCLC tissues was an independent prognostic influencing factor for 5-year disease-free survival and overall survival (P < 0.05).The areas under the curve of the receiver operating characteristic curve of P2X7R expression in NSCLC tissues for prediction of 5-year recurrence or metastasis and overall survival were 0.850(95%CI, 0.770 to 0.930) and 0.780(95%CI, 0.696 to 0.864) respectively.
ConclusionP2X7R can be used as a reliable prognostic index and potential therapeutic target for NSCLC.
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胃癌是全球癌症相关死亡的第3大要因，而中国是全球胃癌发病率最高的国家，每年新发病例约44.5万例，且患者预后较差[1]。辅助化疗是胃癌的重要治疗手段，据研究[2-4]统计70%~80%癌症化疗患者会出现消化道相关症状，严重者甚至无法完成后续治疗方案，影响预后。本课题组前期研究[5]发现，胃癌患者化疗期消化道症状群内稳定症状包括恶心、呕吐、口干、食欲下降，但群内症状存在相互作用，缺乏明确的干预靶点。研究[6]发现前哨症状是症状群中的关键症状，可作为症状群发生发展的预测因子。前哨症状是症状群中起指示和标志作用的症状，可导致其他症状的产生或加重[7]。识别前哨症状可以早期实施精准靶点干预，从而达到综合管理症状群的目的。基于本课题组前期研究的基础，本研究采用便利抽样法，通过SPSS Modeler进行数据挖掘，识别胃癌化疗期患者消化道症状群内前哨症状，并探讨不同特征患者前哨症状的相关影响因素，为早期精准干预、个性化症状管理提供参考。
胃癌是全球癌症相关死亡的第3大要因，而中国是全球胃癌发病率最高的国家，每年新发病例约44.5万例，且患者预后较差[1]。辅助化疗是胃癌的重要治疗手段，据研究[2-4]统计70%~80%癌症化疗患者会出现消化道相关症状，严重者甚至无法完成后续治疗方案，影响预后。本课题组前期研究[5]发现，胃癌患者化疗期消化道症状群内稳定症状包括恶心、呕吐、口干、食欲下降，但群内症状存在相互作用，缺乏明确的干预靶点。研究[6]发现前哨症状是症状群中的关键症状，可作为症状群发生发展的预测因子。前哨症状是症状群中起指示和标志作用的症状，可导致其他症状的产生或加重[7]。识别前哨症状可以早期实施精准靶点干预，从而达到综合管理症状群的目的。基于本课题组前期研究的基础，本研究采用便利抽样法，通过SPSS Modeler进行数据挖掘，识别胃癌化疗期患者消化道症状群内前哨症状，并探讨不同特征患者前哨症状的相关影响因素，为早期精准干预、个性化症状管理提供参考。
1. 对象与方法
1. 对象与方法
1.1 调查对象
本研究采用便利抽样法，选取2022年3月—2023年12月江苏省内4所三级甲等中医院(南京市、无锡市、苏州市、徐州市各1所)肿瘤内外科病区的胃癌化疗患者进行研究。纳入标准: ①病理学检查确诊为原发性胃癌; ②接受化学治疗者; ③具备一定语言沟通能力的18~80岁成年人; ④充分告知信息后自愿参加本研究者。排除标准: ①有严重认知功能障碍或精神疾病者; ②合并严重的重要脏器功能障碍者。剔除标准: ①患者治疗期间死亡; ②患者在研究期间主动或被动退出调查。本研究获得江苏省中医院伦理委员会伦理审查批准(意见号: 2021NL-089-04), 分中心单位遵照各自医院安排管理。根据样本量计算公式n=(Zα×σ/δ)2[8], 结合预试验结果，将标准差定为0.8, 精确程度定为95%, 概率度Zα=1.96, 允许误差范围δ=0.13, 计算得出样本量为146, 考虑到20%的失访率，最终所需样本量约为176例。
1.1 调查对象
本研究采用便利抽样法，选取2022年3月—2023年12月江苏省内4所三级甲等中医院(南京市、无锡市、苏州市、徐州市各1所)肿瘤内外科病区的胃癌化疗患者进行研究。纳入标准: ①病理学检查确诊为原发性胃癌; ②接受化学治疗者; ③具备一定语言沟通能力的18~80岁成年人; ④充分告知信息后自愿参加本研究者。排除标准: ①有严重认知功能障碍或精神疾病者; ②合并严重的重要脏器功能障碍者。剔除标准: ①患者治疗期间死亡; ②患者在研究期间主动或被动退出调查。本研究获得江苏省中医院伦理委员会伦理审查批准(意见号: 2021NL-089-04), 分中心单位遵照各自医院安排管理。根据样本量计算公式n=(Zα×σ/δ)2[8], 结合预试验结果，将标准差定为0.8, 精确程度定为95%, 概率度Zα=1.96, 允许误差范围δ=0.13, 计算得出样本量为146, 考虑到20%的失访率，最终所需样本量约为176例。
1.2 调查工具
1.2 调查工具
1.2.1 一般资料调查表
通过“医院科研数据采集及管理系统”结构化问卷收集一般资料，包括性别、年龄、居住地、文化程度、医疗支付方式、饮酒史、吸烟史、肿瘤分期、化疗方案、证型、体质。
1.2.1 一般资料调查表
通过“医院科研数据采集及管理系统”结构化问卷收集一般资料，包括性别、年龄、居住地、文化程度、医疗支付方式、饮酒史、吸烟史、肿瘤分期、化疗方案、证型、体质。
1.2.2 自制症状首次出现记录表
本研究针对课题组前期研究结果[5]得出的胃癌患者化疗期消化道症状群内稳定症状(即恶心、呕吐、口干、食欲下降4个症状)进行调查，记录接受化疗初期(首次使用化疗药物后的连续7 d)的特定症状的首发时间和评分变化。
1.2.2 自制症状首次出现记录表
本研究针对课题组前期研究结果[5]得出的胃癌患者化疗期消化道症状群内稳定症状(即恶心、呕吐、口干、食欲下降4个症状)进行调查，记录接受化疗初期(首次使用化疗药物后的连续7 d)的特定症状的首发时间和评分变化。
1.2.3 安德森症状测评量表(MDASI)
MDASI由美国德克萨斯州大学安德森肿瘤中心于2000年研制，多用于癌症患者症状评估[9]。WANG XS等[10]于2004年对其进行汉化，量表Cronbach′α系数为0.87。量表采用Likert 11级评分法，涵盖了从“无症状”到“症状最严重”的整个区间，最低分0分，最高分10分，分值与症状严重程度呈正比。该量表用于评估患者过去24 h的症状，具有良好的内部一致性信度(0.84~0.90)[11]。本研究选取MDASI恶心、呕吐、口干、食欲下降4个症状，每天记录在接受化疗初期(首次使用化疗药物后的连续7 d)的特定症状的评分变化。
1.2.3 安德森症状测评量表(MDASI)
MDASI由美国德克萨斯州大学安德森肿瘤中心于2000年研制，多用于癌症患者症状评估[9]。WANG XS等[10]于2004年对其进行汉化，量表Cronbach′α系数为0.87。量表采用Likert 11级评分法，涵盖了从“无症状”到“症状最严重”的整个区间，最低分0分，最高分10分，分值与症状严重程度呈正比。该量表用于评估患者过去24 h的症状，具有良好的内部一致性信度(0.84~0.90)[11]。本研究选取MDASI恶心、呕吐、口干、食欲下降4个症状，每天记录在接受化疗初期(首次使用化疗药物后的连续7 d)的特定症状的评分变化。
1.2.4 中医证型分类
胃癌患者的入院临床症状按照2022版江苏省中医药管理局发布的《中医优势病种诊疗方案》中胃恶性肿瘤(胃癌)的分型标准进行中医辨证分型，共分为6个证型，即脾胃虚弱证、胃热伤阴证、气滞血瘀证、痰湿凝结证、肝胃不和证和气血亏虚证。
1.2.4 中医证型分类
胃癌患者的入院临床症状按照2022版江苏省中医药管理局发布的《中医优势病种诊疗方案》中胃恶性肿瘤(胃癌)的分型标准进行中医辨证分型，共分为6个证型，即脾胃虚弱证、胃热伤阴证、气滞血瘀证、痰湿凝结证、肝胃不和证和气血亏虚证。
1.2.5 中医体质分类
参考《中医体质分类与判定》[12]分类标准，该标准分为9种体质。首先将每个条目分值相加计算出9种中医体质量表的初始得分，再计算转化分数，即转化分数(%)=(原始得分-条目数)×100/(条目数×4), 分数越高的体质倾向性越明显。本研究所有研究对象的中医体质类型均由高年资主治医师进行判定。
1.2.5 中医体质分类
参考《中医体质分类与判定》[12]分类标准，该标准分为9种体质。首先将每个条目分值相加计算出9种中医体质量表的初始得分，再计算转化分数，即转化分数(%)=(原始得分-条目数)×100/(条目数×4), 分数越高的体质倾向性越明显。本研究所有研究对象的中医体质类型均由高年资主治医师进行判定。
1.3 资料收集
本研究涉及4个分中心，进行统一人员培训并结构化调查用语。每个分中心设立1个负责人进行分中心的质控。每个中心由4名调查员在患者化疗第2天向患者说明本研究的目的，取得患者的知情同意后开展调查，患者在医院数据收集平台进行填写。同时，项目组每周通过微信群反馈并总结研究过程中发现的问题，及时分析并解决相关问题，并定期进行质量督查，以检查每个分中心的研究质量和规范性。最终数据从医院临床研究数据采集及管理系统中导出，经2名研究生共同整理，将消化道症状群中的4个症状(恶心、食欲下降、口干、呕吐)数据整理为Excel表格。
1.3 资料收集
本研究涉及4个分中心，进行统一人员培训并结构化调查用语。每个分中心设立1个负责人进行分中心的质控。每个中心由4名调查员在患者化疗第2天向患者说明本研究的目的，取得患者的知情同意后开展调查，患者在医院数据收集平台进行填写。同时，项目组每周通过微信群反馈并总结研究过程中发现的问题，及时分析并解决相关问题，并定期进行质量督查，以检查每个分中心的研究质量和规范性。最终数据从医院临床研究数据采集及管理系统中导出，经2名研究生共同整理，将消化道症状群中的4个症状(恶心、食欲下降、口干、呕吐)数据整理为Excel表格。
1.4 前哨症状判断标准
症状群内前哨症状的判断标准[13-14]: ①在症状群内出现时间最早; ②在症状群通过Apriori算法建模的关联分析中，前项支持度>40%, 置信度>60%, 提升度>1。
1.4 前哨症状判断标准
症状群内前哨症状的判断标准[13-14]: ①在症状群内出现时间最早; ②在症状群通过Apriori算法建模的关联分析中，前项支持度>40%, 置信度>60%, 提升度>1。
1.5 统计学方法
将录入院内科研数据管理系统的数据导出整理后，采用SPSS statistic 22.0和SPSS modeler 18.0进行数据分析。计量资料采用(x±s)或中位数和四分位间距描述; 计数资料采用频数、构成比描述; 前哨症状判定结合恶心、食欲下降、口干、呕吐各症状首发时间，同时运用Apriori算法建模挖掘数据进行关联分析和综合分析以确定前哨症状。针对前哨症状相关影响因素，采用t检验和方差分析先后进行单因素分析、多元线性回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
1.5 统计学方法
将录入院内科研数据管理系统的数据导出整理后，采用SPSS statistic 22.0和SPSS modeler 18.0进行数据分析。计量资料采用(x±s)或中位数和四分位间距描述; 计数资料采用频数、构成比描述; 前哨症状判定结合恶心、食欲下降、口干、呕吐各症状首发时间，同时运用Apriori算法建模挖掘数据进行关联分析和综合分析以确定前哨症状。针对前哨症状相关影响因素，采用t检验和方差分析先后进行单因素分析、多元线性回归分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2. 结果
2.1 调查对象的一般资料
本研究共收集电子问卷486份，因问卷填写不完整剔除23份，共收集问卷463份，问卷有效率为95.3%。患者平均年龄(61.93±10.48)岁; 医疗费用方式多为医保支付，占87.0%(403/463); 多为城市人口，占63.7%(295/463); 学历多为初中及以下，占64.8%(300/463); 肿瘤分期Ⅲ期患者居多，占51.6%(239/463); 化疗方案多含奥沙利铂，占71.5%(331/463); 中医证型多为脾胃虚弱证，占44.7%(207/463); 中医体质多为偏颇体质。
2.1 调查对象的一般资料
本研究共收集电子问卷486份，因问卷填写不完整剔除23份，共收集问卷463份，问卷有效率为95.3%。患者平均年龄(61.93±10.48)岁; 医疗费用方式多为医保支付，占87.0%(403/463); 多为城市人口，占63.7%(295/463); 学历多为初中及以下，占64.8%(300/463); 肿瘤分期Ⅲ期患者居多，占51.6%(239/463); 化疗方案多含奥沙利铂，占71.5%(331/463); 中医证型多为脾胃虚弱证，占44.7%(207/463); 中医体质多为偏颇体质。
2.2 消化道症状的发生率和严重程度
胃癌术后化疗患者消化道症状中，恶心、食欲下降、口干、呕吐的发生率依次为81.0%、87.9%、62.2%、67.6%, 严重程度评分依次为2(1, 3)、2(1, 3)、1(0, 2)、2(0, 3)分，均数依次为2.31、2.58、1.56、1.95分，食欲下降的发生率、严重度均较高。
2.2 消化道症状的发生率和严重程度
胃癌术后化疗患者消化道症状中，恶心、食欲下降、口干、呕吐的发生率依次为81.0%、87.9%、62.2%、67.6%, 严重程度评分依次为2(1, 3)、2(1, 3)、1(0, 2)、2(0, 3)分，均数依次为2.31、2.58、1.56、1.95分，食欲下降的发生率、严重度均较高。
2.3 消化道症状群内前哨症状
在消化道症状群中，口干、恶心、呕吐和食欲下降是常见的、多发的稳定症状，交互出现。其中，口干最早出现在化疗后(22.99±10.70) h, 恶心、食欲下降、呕吐依次出现在化疗后(25.34±10.50)、(27.16±15.33)、(35.38±16.62) h。根据前哨症状判断标准及依据，分析生成以下有效关联规则: 口干-食欲下降支持度为62.2%, 置信度为94.8%, 提升度为1.52; 呕吐-恶心支持度为67.6%, 置信度为100.0%, 提升度为1.48; 口干-恶心支持度为62.2%, 置信度为89.6%, 提升度为1.44; 呕吐-食欲下降支持度为67.6%, 置信度为96.2%, 提升度为1.42; 口干-呕吐支持度为62.2%, 置信度为79.5%, 提升度为1.28; 恶心-食欲下降支持度为81.0%, 置信度为94.7%, 提升度为1.17; 呕吐-口干支持度为67.6%, 置信度为73.2%, 提升度为1.08; 恶心-呕吐支持度为81.0%, 置信度为83.5%, 提升度为1.03。口干作为前项引发群内其他症状的总提升度最高。见表 1。
表 1 消化道症状群内症状关联关系Apriori算法结果(n=463)后项 前项 支持度百分比/% 置信度百分比/% 提升度 食欲下降 口干 62.2 94.8 1.52 恶心 呕吐 67.6 100.0 1.48 恶心 口干 62.2 89.6 1.44 食欲下降 呕吐 67.6 96.2 1.42 呕吐 口干 62.2 79.5 1.28 食欲下降 恶心 81.0 94.7 1.17 口干 呕吐 67.6 73.2 1.08 呕吐 恶心 81.0 83.5 1.03 2.3 消化道症状群内前哨症状
在消化道症状群中，口干、恶心、呕吐和食欲下降是常见的、多发的稳定症状，交互出现。其中，口干最早出现在化疗后(22.99±10.70) h, 恶心、食欲下降、呕吐依次出现在化疗后(25.34±10.50)、(27.16±15.33)、(35.38±16.62) h。根据前哨症状判断标准及依据，分析生成以下有效关联规则: 口干-食欲下降支持度为62.2%, 置信度为94.8%, 提升度为1.52; 呕吐-恶心支持度为67.6%, 置信度为100.0%, 提升度为1.48; 口干-恶心支持度为62.2%, 置信度为89.6%, 提升度为1.44; 呕吐-食欲下降支持度为67.6%, 置信度为96.2%, 提升度为1.42; 口干-呕吐支持度为62.2%, 置信度为79.5%, 提升度为1.28; 恶心-食欲下降支持度为81.0%, 置信度为94.7%, 提升度为1.17; 呕吐-口干支持度为67.6%, 置信度为73.2%, 提升度为1.08; 恶心-呕吐支持度为81.0%, 置信度为83.5%, 提升度为1.03。口干作为前项引发群内其他症状的总提升度最高。见表 1。
表 1 消化道症状群内症状关联关系Apriori算法结果(n=463)后项 前项 支持度百分比/% 置信度百分比/% 提升度 食欲下降 口干 62.2 94.8 1.52 恶心 呕吐 67.6 100.0 1.48 恶心 口干 62.2 89.6 1.44 食欲下降 呕吐 67.6 96.2 1.42 呕吐 口干 62.2 79.5 1.28 食欲下降 恶心 81.0 94.7 1.17 口干 呕吐 67.6 73.2 1.08 呕吐 恶心 81.0 83.5 1.03 2.4 胃癌患者化疗期间前哨症状口干影响因素的单因素分析
将胃癌术后化疗患者按一般资料中各项信息进行分组，针对前哨症状口干症状评分进行单因素分析，结果显示文化程度、居住地、年龄、肿瘤分期、医疗支付方式、化疗方案(部分患者合并用药)等因素对化疗期胃癌患者口干症状评分无显著影响(P>0.05), 吸烟史、饮酒史、中医证型、中医体质(部分患者并存多种体质)等因素对胃癌术后化疗患者口干症状评分有显著影响(P < 0.05)。见表 2。
表 2 胃癌患者化疗期一般资料及前哨症状口干症状得分的单因素分析(n=463)(x±s)[n(%)]变量 分类 数值 t/F P 变量 分类 数值 t/F P 年龄/岁 61.93±10.48 -0.649 0.517 中医证型 脾胃虚弱证 207(44.7) 2.643 0.105 性别 男 334(72.1) 1.364 0.363 胃热伤阴证 21(4.5) 4.526 0.034 女 129(27.9) 痰湿凝结证 21(4.5) 4.526 0.034 居住地 农村 168(36.3) 0.071 0.790 肝胃不和证 23(5.0) 8.118 0.005 城市 295(63.7) 气滞血瘀证 121(26.1) 6.051 0.014 医疗支付 医保 403(87.0) 0.344 0.558 气血亏虚证 70(15.2) 2.243 0.135 其他 60(13.0) 中医体质 平和质 22(4.8) 0.001 0.979 文化程度 小学及以下 152(32.8) 0.763 0.515 气虚质 208(44.9) 1.114 0.292 初中 148(32.0) 阳虚质 55(11.9) 1.292 0.297 高中/中专 111(24.0) 阴虚质 32(6.9) 1.187 0.277 大专及以上 52(11.2) 痰湿质 51(11.0) 4.564 0.033 饮酒史 无 346(74.7) 16.228 < 0.01 湿热质 19(4.1) 0.220 0.639 有 117(25.3) 淤血质 161(34.8) 8.701 0.003 吸烟史 无 340(73.4) 13.940 < 0.01 气郁质 57(12.3) 3.173 0.076 有 123(26.6) 特禀质 3(0.6) 2.131 0.145 肿瘤分期 Ⅰ期 27(5.8) 0.711 0.546 化疗方案 含奥沙利铂 331(71.5) 0.948 0.388 Ⅱ期 112(24.2) 含紫杉醇 83(17.9) Ⅲ期 239(51.6) 其他 53(11.4) Ⅳ期 85(18.4) 2.4 胃癌患者化疗期间前哨症状口干影响因素的单因素分析
将胃癌术后化疗患者按一般资料中各项信息进行分组，针对前哨症状口干症状评分进行单因素分析，结果显示文化程度、居住地、年龄、肿瘤分期、医疗支付方式、化疗方案(部分患者合并用药)等因素对化疗期胃癌患者口干症状评分无显著影响(P>0.05), 吸烟史、饮酒史、中医证型、中医体质(部分患者并存多种体质)等因素对胃癌术后化疗患者口干症状评分有显著影响(P < 0.05)。见表 2。
表 2 胃癌患者化疗期一般资料及前哨症状口干症状得分的单因素分析(n=463)(x±s)[n(%)]变量 分类 数值 t/F P 变量 分类 数值 t/F P 年龄/岁 61.93±10.48 -0.649 0.517 中医证型 脾胃虚弱证 207(44.7) 2.643 0.105 性别 男 334(72.1) 1.364 0.363 胃热伤阴证 21(4.5) 4.526 0.034 女 129(27.9) 痰湿凝结证 21(4.5) 4.526 0.034 居住地 农村 168(36.3) 0.071 0.790 肝胃不和证 23(5.0) 8.118 0.005 城市 295(63.7) 气滞血瘀证 121(26.1) 6.051 0.014 医疗支付 医保 403(87.0) 0.344 0.558 气血亏虚证 70(15.2) 2.243 0.135 其他 60(13.0) 中医体质 平和质 22(4.8) 0.001 0.979 文化程度 小学及以下 152(32.8) 0.763 0.515 气虚质 208(44.9) 1.114 0.292 初中 148(32.0) 阳虚质 55(11.9) 1.292 0.297 高中/中专 111(24.0) 阴虚质 32(6.9) 1.187 0.277 大专及以上 52(11.2) 痰湿质 51(11.0) 4.564 0.033 饮酒史 无 346(74.7) 16.228 < 0.01 湿热质 19(4.1) 0.220 0.639 有 117(25.3) 淤血质 161(34.8) 8.701 0.003 吸烟史 无 340(73.4) 13.940 < 0.01 气郁质 57(12.3) 3.173 0.076 有 123(26.6) 特禀质 3(0.6) 2.131 0.145 肿瘤分期 Ⅰ期 27(5.8) 0.711 0.546 化疗方案 含奥沙利铂 331(71.5) 0.948 0.388 Ⅱ期 112(24.2) 含紫杉醇 83(17.9) Ⅲ期 239(51.6) 其他 53(11.4) Ⅳ期 85(18.4) 2.5 胃癌患者化疗期间口干症状影响因素的多因素分析
筛选出单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量，以化疗期口干症状评分为因变量，进一步开展多元线性回归分析，结果显示饮酒史、痰湿质、胃热伤阴证为口干症状严重程度得分的影响因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 胃癌术后化疗患者口干症状得分的多因素分析自变量 B SE β t P 常数项 0.290 0.336 — 0.780 0.938 饮酒史 0.593 0.234 0.150 2.534 0.012 痰湿质 -1.302 0.249 -0.237 -5.219 < 0.01 胃热伤阴证 0.891 0.379 0.108 2.348 0.019 R2=0.141, 调整R2=0.120; F=6.706, P < 0.01。无饮酒=0, 有饮酒=1; 无痰湿质=0, 痰湿质=1; 无胃热伤阴证=0, 胃热伤阴证=1。 2.5 胃癌患者化疗期间口干症状影响因素的多因素分析
筛选出单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量，以化疗期口干症状评分为因变量，进一步开展多元线性回归分析，结果显示饮酒史、痰湿质、胃热伤阴证为口干症状严重程度得分的影响因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 胃癌术后化疗患者口干症状得分的多因素分析自变量 B SE β t P 常数项 0.290 0.336 — 0.780 0.938 饮酒史 0.593 0.234 0.150 2.534 0.012 痰湿质 -1.302 0.249 -0.237 -5.219 < 0.01 胃热伤阴证 0.891 0.379 0.108 2.348 0.019 R2=0.141, 调整R2=0.120; F=6.706, P < 0.01。无饮酒=0, 有饮酒=1; 无痰湿质=0, 痰湿质=1; 无胃热伤阴证=0, 胃热伤阴证=1。 3. 讨论
本研究严格遵循前哨症状判定标准，结合Apriori算法精准分析消化道症状群症状间的关联规则，可知口干症状是化疗期胃癌患者消化道症状群的前哨症状，最早出现在化疗开始后(22.99±10.70) h, 为症状群中首发症状，且62.0%口干患者伴发食欲下降、恶心、呕吐，与相关研究[15-18]结果存在差异，可能与研究对象及评估工具、统计学方法不一致有关。病理性口干是临床患者的常见、多发症状，可作为伴随症状在多种疾病中出现[19], 最常见的原因是由化疗药物[20]、抗组胺药[21]、阿片类药物[22]等药物治疗引起，导致唾液腺破坏或唾液量分泌减少[23-24]。本研究纳入人群多为老年人，承受化疗药物带来的药物反应，为口干发生高危人群。《成人术后口渴症状评估与管理的专家共识》[25]指出可通过机械性刺激、味觉刺激、穴位刺激、口腔受体刺激等方式刺激唾液腺分泌以及口腔湿润技术来缓解口干症状。基于前哨症状口干在消化道症状群中的警示性作用，一旦患者出现口干，可能预示着更严重的消化道问题，医务人员应立即启动预防措施，优化症状群综合管理，聚焦症状预防管理。本研究显示饮酒的胃癌化疗患者口干症状更严重，而口干是一个复杂的生理现象，与唾液腺功能、内外部刺激、神经系统调控等多因素相关，而饮酒对机体血浆渗透压的影响易导致口干[26]。本研究对象多为中老年患者，或存在饮酒习惯，医护人员要针对此类人群深入开展戒酒宣传教育，强调饮酒的危害，并提供相关的戒酒信息和支持，增强患者戒酒意识和决心; 医院层面可积极开展戒酒相关咨询服务，满足不同患者的个性化需求，提高患者戒酒成功率。
本研究显示，胃热伤阴证胃癌化疗患者口干症状更严重。胃热伤阴证患者胃火亢盛易耗伤阴津，损伤胃之津液，易发口咽干燥[27]。胃热伤阴证患者化疗后口干发生概率增高，似乎与“放疗伤阴，化疗伤气”之说不符，然实际临床病情复杂多变，一方面随着化疗药物毒副作用的叠加，患者本身出现气阴两亏或气损及阴等相关症状; 另一方面化疗药物也是一种药毒之邪，在损伤人体正气的同时也剧烈耗伤阴液[28]。因此胃热伤阴证胃癌患者化疗后更易出现口干症状，继而可能进一步引发胃肠道症状群。张东伟等[29]研究认为化疗后胃热伤阴证型患者可能因化疗药物药性猛烈而损伤脾胃致运化失常，引起气血生化异常，损耗阴液，故而虚热内生，耗血动血而呈现胃热伤阴的表现。针对胃热伤阴证胃癌患者，临床医务人员应该将其列入高风险人群，开展有效的早期监测，并采用中药内服、耳穴疗法、穴位按摩[30]、穴位敷贴[31]等中医药疗法来早期预防胃肠道症状群的前哨症状口干，降低症状群的发生率和严重度。
本研究显示，痰湿质是胃癌术后患者化疗期间口干症状的保护性影响因素。痰湿质为偏颇体质，因脾失健运、水湿运化欠利、津液输布失常而致痰湿凝聚蕴结，日久形成以黏滞、重浊为主的状态，可见呕吐清水痰涎而不欲饮。痰湿质不容忽视，其是恶性肿瘤的高发体质，尤其与消化道肿瘤高度相关。张佩等[32]研究发现痰湿质是胃癌化疗患者存在的主要偏频体质之一，影响患者预后。虽然痰湿质胃癌患者在化疗后不易出现口干症状，但其易出现的特征性症状也会影响患者的后续治疗及预后。基于“体质可调”理论，在亚健康状态下积极进行体质调理，前移疾病防控关口，通过“早筛查、早预警、早预防”落实胃癌慢病管理，达到“未病先防、既病防变、病后防复”的目的[33]。
综上所述，本研究基于多中心合作，通过Apriori算法建模的关联分析进行数据挖掘，得出口干是胃癌化疗患者的消化道症状群内前哨症状，并通过单因素以及多因素分析得出相关影响因素，后续研究可通过构建前哨症状口干的风险预测模型，更为科学、有效地早期监测危险人群，降低消化道症状群的发生率，改善患者生活质量。
3. 讨论
本研究严格遵循前哨症状判定标准，结合Apriori算法精准分析消化道症状群症状间的关联规则，可知口干症状是化疗期胃癌患者消化道症状群的前哨症状，最早出现在化疗开始后(22.99±10.70) h, 为症状群中首发症状，且62.0%口干患者伴发食欲下降、恶心、呕吐，与相关研究[15-18]结果存在差异，可能与研究对象及评估工具、统计学方法不一致有关。病理性口干是临床患者的常见、多发症状，可作为伴随症状在多种疾病中出现[19], 最常见的原因是由化疗药物[20]、抗组胺药[21]、阿片类药物[22]等药物治疗引起，导致唾液腺破坏或唾液量分泌减少[23-24]。本研究纳入人群多为老年人，承受化疗药物带来的药物反应，为口干发生高危人群。《成人术后口渴症状评估与管理的专家共识》[25]指出可通过机械性刺激、味觉刺激、穴位刺激、口腔受体刺激等方式刺激唾液腺分泌以及口腔湿润技术来缓解口干症状。基于前哨症状口干在消化道症状群中的警示性作用，一旦患者出现口干，可能预示着更严重的消化道问题，医务人员应立即启动预防措施，优化症状群综合管理，聚焦症状预防管理。本研究显示饮酒的胃癌化疗患者口干症状更严重，而口干是一个复杂的生理现象，与唾液腺功能、内外部刺激、神经系统调控等多因素相关，而饮酒对机体血浆渗透压的影响易导致口干[26]。本研究对象多为中老年患者，或存在饮酒习惯，医护人员要针对此类人群深入开展戒酒宣传教育，强调饮酒的危害，并提供相关的戒酒信息和支持，增强患者戒酒意识和决心; 医院层面可积极开展戒酒相关咨询服务，满足不同患者的个性化需求，提高患者戒酒成功率。
本研究显示，胃热伤阴证胃癌化疗患者口干症状更严重。胃热伤阴证患者胃火亢盛易耗伤阴津，损伤胃之津液，易发口咽干燥[27]。胃热伤阴证患者化疗后口干发生概率增高，似乎与“放疗伤阴，化疗伤气”之说不符，然实际临床病情复杂多变，一方面随着化疗药物毒副作用的叠加，患者本身出现气阴两亏或气损及阴等相关症状; 另一方面化疗药物也是一种药毒之邪，在损伤人体正气的同时也剧烈耗伤阴液[28]。因此胃热伤阴证胃癌患者化疗后更易出现口干症状，继而可能进一步引发胃肠道症状群。张东伟等[29]研究认为化疗后胃热伤阴证型患者可能因化疗药物药性猛烈而损伤脾胃致运化失常，引起气血生化异常，损耗阴液，故而虚热内生，耗血动血而呈现胃热伤阴的表现。针对胃热伤阴证胃癌患者，临床医务人员应该将其列入高风险人群，开展有效的早期监测，并采用中药内服、耳穴疗法、穴位按摩[30]、穴位敷贴[31]等中医药疗法来早期预防胃肠道症状群的前哨症状口干，降低症状群的发生率和严重度。
本研究显示，痰湿质是胃癌术后患者化疗期间口干症状的保护性影响因素。痰湿质为偏颇体质，因脾失健运、水湿运化欠利、津液输布失常而致痰湿凝聚蕴结，日久形成以黏滞、重浊为主的状态，可见呕吐清水痰涎而不欲饮。痰湿质不容忽视，其是恶性肿瘤的高发体质，尤其与消化道肿瘤高度相关。张佩等[32]研究发现痰湿质是胃癌化疗患者存在的主要偏频体质之一，影响患者预后。虽然痰湿质胃癌患者在化疗后不易出现口干症状，但其易出现的特征性症状也会影响患者的后续治疗及预后。基于“体质可调”理论，在亚健康状态下积极进行体质调理，前移疾病防控关口，通过“早筛查、早预警、早预防”落实胃癌慢病管理，达到“未病先防、既病防变、病后防复”的目的[33]。
综上所述，本研究基于多中心合作，通过Apriori算法建模的关联分析进行数据挖掘，得出口干是胃癌化疗患者的消化道症状群内前哨症状，并通过单因素以及多因素分析得出相关影响因素，后续研究可通过构建前哨症状口干的风险预测模型，更为科学、有效地早期监测危险人群，降低消化道症状群的发生率，改善患者生活质量。
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图 1 NSCLC组织中P2X7R及CD8+ TILs的免疫组化结果
A: P2X7R强阳性表达; B: P2X7R阴性表达; C: CD8+ TILs高密度; D: CD8+ TILs低密度。
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图 2 P2X7R表达与NSCLC患者生存情况的Kaplan-Meier生存曲线
A: P2X7R低表达与高表达者无病生存期的比较; B: P2X7R低表达与高表达者总生存期的比较。
表 1 NSCLC组织中P2X7R表达与临床病理特征的关系[n(%)]
指标 分类 n P2X7R表达 χ2 P 低表达(n=57) 高表达(n=63) 年龄 < 60岁 67 34(50.75) 33(49.25) 0.641 0.423 ≥60岁 53 23(43.40) 30(56.60) 性别 男 88 44(50.00) 44(50.00) 0.827 0.363 女 32 13(40.63) 19(59.38) TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 91 51(56.04) 40(43.96) 11.021 < 0.001 Ⅲ期 29 6(20.69) 23(79.31) 淋巴结状态 N0期 60 37(61.67) 23(38.33) 9.657 0.002 N1或N2期 60 20(33.33) 40(66.67) 分化程度 低或未分化 32 12(37.50) 20(62.50) 1.895 0.388 中 57 30(52.63) 27(47.37) 高 31 15(48.39) 16(51.61) 吸烟史 是 36 21(58.33) 15(41.67) 2.420 0.120 否 84 36(42.86) 48(57.14) 肿瘤直径 < 3 cm 51 31(60.78) 20(39.22) 6.277 0.012 ≥3 cm 69 26(37.68) 43(62.32) 病理类型 鳞癌 70 37(52.86) 33(47.14) 1.933 0.390 腺癌 50 20(40.00) 30(60.00) CD8+ TILs密度 低 88 27(30.68) 61(69.32) 37.431 < 0.001 高 32 30(93.75) 2(6.25) P2X7R: 2型嘌呤能受体家族嘌呤能离子通道型7受体; TILs: 肿瘤浸润性淋巴细胞。 
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表 2 单因素分析影响NSCLC患者预后不良的预后因素
变量 无病生存 总生存 OR(95%CI) P OR(95%CI) P 年龄 1.017(0.991~1.044) 0.205 1.009(0.985~1.034) 0.458 性别 0.404(0.150~1.085) 0.072 0.600(0.259~1.393) 0.235 吸烟史 0.629(0.277~1.428) 0.267 0.418(0.188~0.927) 0.032 组织学类型 0.832(0.383~1.809) 0.643 1.098(0.527~2.285) 0.803 组织分化程度 1.049(0.745~1.477) 0.786 1.199(0.868~1.658) 0.271 TNM分期 1.482(0.869~2.528) 0.149 4.136(2.230~7.673) < 0.001 淋巴结状态 1.362(0.629~2.949) 0.433 3.541(1.655~7.578) 0.001 肿瘤直径 2.957(1.336~6.546) 0.007 1.980(0.947~4.138) 0.069 癌旁正常组织P2X7R表达 0.954(0.630~1.445) 0.824 1.053(0.713~1.555) 0.796 NSCLC组织CD8+ TILs密度 3.616(1.546~8.459) 0.003 5.199(2.136~12.656) < 0.001 NSCLC组织P2X7R表达 15.048(5.258~43.069) < 0.001 7.737(3.403~17.590) < 0.001 联合化疗 1.046(0.470~2.328) 0.913 0.574(0.232~1.424) 0.231 NSCLC: 非小细胞肺癌; P2X7R: 2型嘌呤能受体家族嘌呤能离子通道型7受体; TILs: 肿瘤浸润性淋巴细胞。
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表 3 多因素分析NSCLC患者预后不良的影响因素
变量 无病生存 总生存 OR(95%CI) P OR(95%CI) P 吸烟史 — — 0.342(0.128~0.915) 0.033 TNM分期 — — 2.999(1.308~6.878) 0.010 淋巴结状态 — — 1.564(0.505~4.844) 0.438 肿瘤直径 2.242(0.890~5.644) 0.087 — — NSCLC组织CD8+ TILs密度 0.893(0.309~2.581) 0.893 2.246(0.647~7.800) 0.203 NSCLC组织P2X7R表达 14.486(4.350~48.241) < 0.001 3.094(1.065~8.987) 0.038 NSCLC: 非小细胞肺癌; P2X7R: 2型嘌呤能受体家族嘌呤能离子通道型7受体; TILs: 肿瘤浸润性淋巴细胞。
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