Study on action mechanism of metformin on insulin resistance in rats with polycystic ovary syndrome
-
摘要:目的 基于白细胞介素-6(IL-6)/信号传导和转录激活因子3(STAT3)通路探讨二甲双胍改善多囊卵巢综合征(PCOS)大鼠胰岛素抵抗的作用机制。方法 取SD大鼠50只于颈背部皮下注射脱氢表雄酮建立PCOS模型，并随机分为模型组、二甲双胍组、STAT3抑制剂组、IL-6激活剂组、二甲双胍+IL-6激活剂组，每组10只；另取10只SD大鼠(于颈背部皮下注射油剂2 mL/kg)设为假手术组。检测各组大鼠血糖、雄激素睾酮、胰岛素水平，并计算胰岛素抵抗指数; 采用苏木精-伊红(HE)染色法观察大鼠卵巢形态; 采用免疫组化法检测IL-6阳性表达情况; 采用实时定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测微小RNA-21(miR-21)水平; 采用蛋白质印迹法(Western blot)检测IL-6、STAT3、磷酸化STAT3(p-STAT3)及下游胰岛素受体底物-2(IRS-2)、信号转导途径抑制蛋白3(SOCS-3)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)蛋白表达量。结果 与假手术组相比，模型组大鼠胰岛素抵抗指数[(40.88±3.74)对比(15.23±1.00)]、睾酮分泌水平[(1.73±0.19) ng/mL对比(1.10±0.10) ng/mL]升高，卵巢组织中卵泡囊性改变、卵母细胞放射冠消失、黄体及颗粒层细胞减少等病理损伤严重, IL-6/STAT3通路处于活化状态，其介导的炎症、胰岛素抵抗、雄激素分泌等相关蛋白及基因表达升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与模型组相比，二甲双胍组、STAT3抑制剂组IL-6/STAT3通路活化均被抑制，大鼠胰岛素抵抗指数[(20.39±2.41)、(20.89±2.54)对比(40.88±3.74)]、睾酮分泌水平[(1.29±0.11)、(1.29±0.11) ng/mL对比(1.73±0.19) ng/mL] 降低，卵巢病理改变改善，差异有统计学意义(P<0.05)。与二甲双胍组相比，二甲双胍+IL-6激活剂组大鼠胰岛素抵抗指数[(39.87±3.88)对比(20.39±2.41)]、睾酮分泌水平[(1.70±0.18) ng/mL对比(1.29±0.11) ng/mL]升高，卵巢病理损伤恢复缓慢，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 二甲双胍可通过抑制IL-6/STAT3通路活化改善PCOS大鼠胰岛素抵抗、雄激素分泌及卵巢形态改变。
-
关键词:
- 二甲双胍 /
- 多囊卵巢综合征 /
- 白细胞介素-6 /
- 信号传导和转录激活因子3 /
- 胰岛素抵抗
Abstract:Objective To explore the action mechanism of metformin in improving insulin resistance of rats with polycystic ovary syndrome (PCOS) by interleukin-6 (IL-6)/signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) pathway.Methods A total of 50 SD rats were injected subcutaneously with dehydroepiandrosterone into the back of the neck to establish a PCOS model, and were randomly divided into model group, metformin group, STAT3 inhibitor group, IL-6 activator group, and metformin+IL-6 activator group, with 10 rats per group. Another 10 SD rats (subcutaneously injected with oil 2 mL/kg on the back of the neck) were selected as sham operation group. The levels of blood glucose, testosterone (androgen), insulin level of rats in each group were measured, and the insulin resistance index was calculated; hematoxylin and eosin staining (HE) was performed to observe the ovarian morphology; immunohistochemical method was performed to measure the positive expression of IL-6; real-time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction (qRT-PCR) method was performed to measure the level of microRNA-21 (miR-21); western blot was performed to measure the expressions of IL-6, STAT3, phosphorylated-STAT3 (p-STAT3) and downstream insulin receptor substrate-2 (IRS-2), signal transduction pathway inhibitor protein 3 (SOCS-3), peroxisome proliferator activation receptor γ (PPARγ) proteins.Results Compared with the sham operation group, the insulin resistance index[(40.88±3.74) versus (15.23±1.00)] and androgen secretion level[(1.73±0.19) ng/mL versus(1.10±0.10) ng/mL] in the model group were increased, the follicles cystic changes, the disappearance of the oocyte radiation crown, the decrease of the corpus luteum and the granulosa cells and other pathological damages in the ovarian tissue were serious, the IL-6/STAT3 pathway was in an active state, leading to inflammation, insulin resistance, androgen secretion-related proteins and genes mediated increased (P<0.05). Compared with the model group, IL-6/STAT3 pathway activation in both metformin group and STAT3 inhibitor group were inhibited, and insulin resistance index[(20.39±2.41), (20.89±2.54) versus (40.88±3.74)] and androgen secretion level[(1.29±0.11) ng/mL, (1.29±0.11) ng/mL versus (1.73±0.19) ng/mL](P<0.05). Compared with the metformin group, insulin resistance index[(39.87±3.88) versus (20.39±2.41)], androgen secretion level[(1.70±0.18) versus (1.29±0.11)ng/mL] in the metformin+IL-6 activator group increased, and the recovery of ovarian pathological injury was slow, the differences were statistically significant (P<0.05).Conclusion Metformin can inhibit IL-6/STAT3 activation to improve insulin resistance, androgen secretion and ovarian morphology changes of PCOS rats. -
胫骨平台骨折是典型的关节内骨折。复杂胫骨平台骨折是内外侧平台骨折伴随后侧平台塌陷，多是由高能量创伤导致，治疗难度大[1]。复杂胫骨平台骨折分为Schatzker Ⅴ、Ⅵ型，关节面损伤严重，若治疗不当，严重影响患者关节功能。手术是治疗复杂胫骨平台骨折的主要方法，可以重建关节面结构，维持膝关节的稳定性，恢复生物力线。研究[2]表明，手术入路方式对膝关节功能恢复具有一定的影响，最佳入路方式可充分暴露骨折端，有利于提高手术疗效。既往多采用前内、外侧入路方式，但该种方法无法显露后侧骨折块，复位、固定困难，手术效果不理想，术后关节疼痛较严重，引起创伤性关节炎，临床应用具有一定局限性[3]。内外侧联合入路、后外侧入路治疗复杂胫骨平台骨折近年来较常用，临床疗效满意。本研究对复杂胫骨平台骨折患者采用不同入路方式进行复位固定，分析两种方式的疗效以及对胫骨平台的影响，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年1月—2020年7月溧阳市人民医院收治的复杂胫骨平台骨折患者109例，其中内外侧入路治疗79例为观察组，后侧入路30例为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准: X线及CT诊断明确为胫骨平台骨折者; Schatzker分型为Ⅴ型、Ⅵ型者; 闭合性骨折者; 年龄40~80岁; 患者及患者家属自愿签署知情同意书。排除标准: 凝血功能障碍者; 合并精神疾病史者; 伴有感染性疾病者; 有手术禁忌证者。对照组男20例，女10例，平均年龄(43.89±5.20)岁，体质量指数(22.10±1.07) kg/m2; 受伤至手术时间(9.33±3.59) d; 受伤原因包括交通事故13例，高处坠落伤8例，重物砸伤6例，其他3例; Schatzker分型为Ⅴ型21例，Ⅵ型9例; 合并伤为半月板损伤11例，交叉韧带损伤9例，侧副韧带损伤6例，腓骨骨折4例; 受伤位置为左膝19例，右膝11例。观察组男59例，女20例，平均年龄(46.52±5.17)岁，体质量指数(22.15±1.09) kg/m2; 受伤至手术时间(10.19±3.74) d; 受伤原因包括交通事故36例，高处坠落伤21例，重物砸伤16例，其他6例; Schatzker分型为Ⅴ型57例, Ⅵ型22例; 合并伤为半月板损伤26例，交叉韧带损伤22例，侧副韧带损伤17例，腓骨骨折14例; 受伤位置为左膝51例，右膝28例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。
1.2 方法
入院后所有患者进行相关检查。于椎管内麻醉, C形臂引导下牵引、复位长度、力线，用外固定架固定，抬高患肢，冰袋局部冰敷，静脉滴注20%甘露醇，适当给予低分子肝素钙，预防血栓形成。住院1周左右，行切开复位内固定治疗。
对照组: 后侧入路。使患者保持俯卧位，微屈膝关节，气囊止血带止血，气压值保持70 kPa, 从膝关节后方皮肤皱褶，横行皱褶下2 cm, 做弧形切口，向腓肠肌内侧头延伸，顺着切口，逐层切开皮肤、组织和筋膜，充分暴露腓肠肌内侧头、半腱肌、半膜肌，对腓肠肌内侧头采取钝性分离，分离半腱肌、半膜肌。适度牵拉腓肠肌内侧头、半腱肌、半膜肌。钝性分离比目鱼肌，牵向外侧，暴露胫骨平台内骨折端。进行塌陷骨块复位，采用克氏针进行临时固定。胫骨平台有明显骨缺损者，取自体髂骨，植骨填充; 复位满意后，植入适当长度的“T”形钢板。伤口处放置引流管。
观察组: 内外侧入路。使患者保持仰卧位，微屈膝关节，气囊止血带止血，气压值保持70 kPa。从膝关节后方皮肤皱褶，横行皱褶，向内侧沿腓肠肌内侧头做倒“L”形切口，切口长度13 cm; 逐层切开皮肤、筋膜，牵拉腓肠肌内侧头，使比目鱼肌暴露，钝性分离，显露胫骨平台，复位内侧骨块，采用克氏针进行临时固定，用“T”形钢板行内固定; 以胫骨外侧髁上缘做向下延伸的弧形切口，延伸至结节外侧，切开髂胫束，暴露平台外侧，分离外侧肌肉，暴露骨折断端，复位; 关节面严重塌陷，取髂骨植骨，复位后用克氏针临时固定，复位满意后，用“T”形钢板固定。伤口处放置引流管。
术后2组均进行抗感染治疗，预防下肢深静脉血栓。术后2~3 d, 拔除引流管，进行股四头肌收缩锻炼。术后1周进行下肢不负重锻炼，术后2个月扶双拐下地行走，术后3个月逐渐负重行走。术后随访12个月。
1.3 观察指标
评价2组患者术后即刻、6个月、1年的胫骨平台内翻角、后倾角以及术后1年膝关节活动度。膝关节评分采用Rasmussen标准，共包括5项内容，分为4个等级。优, ≥27分; 良, 20~ < 27分; 可, 10~ < 20分; 差, < 10分。比较2组手术指标，包括手术时间、术中出血量以及骨折愈合时间。比较2组术后并发症发生率。
1.4 统计学方法
采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验; 计量资料采用(x±s)表示，组间比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组内翻角、后倾角以及膝关节活动度比较
术后即时，观察组内翻角、后倾角大于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05); 术后6个月、术后1年, 2组内翻角、后倾角比较，差异无统计学意义(P>0.05); 术后1年, 2组膝关节活动度比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组术后内翻角、后倾角以及膝关节活动度比较(x±s)° 指标 对照组(n=30) 观察组(n=79) 内翻角 术后即时 83.12±1.50 84.03±1.62* 术后6个月 85.09±1.48 85.12±1.45 术后1年 85.47±1.56 85.59±1.59 后倾角 术后即时 7.48±1.51 7.60±1.53* 术后6个月 7.89±1.17 7.93±1.21 术后1年 7.99±1.88 8.05±2.02 膝关节活动度 116.49±10.57 118.35±12.28 与对照组比较, *P < 0.05。 2.2 2组膝关节功能比较
观察组膝关节功能优良率高于对照组，差异具有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组膝关节功能比较[n(%)]功能状况 对照组(n=30) 观察组(n=79) 优 10(33.33) 30(37.97) 良 14(46.67) 40(50.63) 可 4(13.33) 6(7.59) 差 2(6.67) 3(3.78) 优良 24(80.00) 70(88.61)* 与对照组比较, *P < 0.05。 2.3 2组手术指标及术后并发症比较
观察组较对照组手术时间长、术中出血量大、骨折愈合时间短，差异具有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。2组术后及随访期间均未发生皮肤坏死、切口感染、深静脉血栓等并发症。
表 3 2组手术指标比较(x±s)指标 对照组(n=30) 观察组(n=79) 手术时间/min 65.30±7.29 86.54±5.61* 术中出血量/mL 219.52±58.49 284.31±62.89* 骨折愈合时间/d 152.01±35.29 107.56±26.11* 与对照组比较, *P < 0.05。 3. 讨论
复杂胫骨平台骨折SchatzkerⅤ型、Ⅵ型骨折患者多伴有韧带和半月板损伤，并发症较重[4], 治疗重点包括解剖复位、维持关节面平整、内固定牢靠[5]。但目前手术治疗后，关节面不平整，晚期可出现创伤性关节炎，影响患者生活质量[6]。研究[7-8]显示，在临床治疗中延迟复位内固定治疗的疗效较高，安全性好，能改善早期手术中出现的软组织肿胀及术后感染风险增加，增强术后愈合能力[9]。但延迟过久，骨折周围结痂形成，影响骨折复位，软组织剥离范围增加，影响术后预后，因此择期手术时间不宜超过3周[10]。
前正中入路方式因广泛剥离软组织而破坏其血供，导致术后出现皮肤坏死、感染等并发症，影响骨折愈合[11]。因此良好的入路方式是膝关节功能恢复的关键[12]。有效固定后侧骨块是关节稳定性的关键，通过后侧骨折块精确解剖复位有利于其他骨折块的固定，是治疗的基础[13]。徐华生等[14]采用后侧入路方式治疗复杂胫骨平台骨折获得满意疗效。后侧切口能够在患者体位不变的情况下，充分显露胫骨平台且直视后外侧骨折，复位效果较好，但在使用“T”形钢板固定时避免进入关节面。
戴勇等[15]采用内外侧联合入路的方式治疗复杂胫骨平台骨折，随访1年膝关节功能优良率为84.3%, 表明内外联合入路治疗复杂胫骨平台骨折的疗效显著。与前正中入路方式相比，内外联合入路采用双侧切口，切口间皮瓣宽度大，避开胫前薄弱区，有效避免钢板外露情况，降低内固定失败; 能够直视半月板损伤情况，避免广泛剥离软组织，最大程度减少再次塌陷; 后内侧使用倒“L”形切口，可有效保护神经和血管，有利于术后恢复[16-18]。由于复杂胫骨平台骨折复位后伴随关节面缺损，为保证关节面的完整性需要植骨，本研究中选用的植骨材料为自体骨，因为其不产生免疫排斥，骨量丰富[19-20]。总的来说，后侧入路适用于后内外侧平台塌陷骨折的病例，当合并有后叉韧带损伤的病例，更加方便修复重建; 内外侧联合入路适用于绝大多数Schatzker Ⅴ、Ⅵ型骨折病例，但对后侧的骨折复位固定往往有所欠缺。故临床上也常采取联合入路治疗复杂胫骨平台骨折。
本研究中，术后即时观察组内翻角、后倾角大于对照组，术后1年2组内翻角、后倾角、膝关节活动度无显著差异。说明两种入路方式治疗复杂胫骨平台骨折能够显著改善胫骨平台内翻角、后倾角，其中内外联合入路进行钢板固定可增加骨折处的固定强度，获得即刻稳定。童立等[21]研究结果表明，双切口治疗复杂胫骨平台骨折的效果显著，缩短骨折愈合时间。本研究中，观察组手术时间长、术中出血量大，骨折愈合时间短。本研究与童立等[21]研究结果相符合。2组术后无严重并发症发生，说明两种入路方式的安全性均较好。
本研究选取样本量小，不能充分说明后侧入路与内外侧入路的疗效区别，且手术随访时间较短。今后的研究可选取更多的病例，延长随访时间，进一步验证两种入路方式的疗效，为临床治疗复杂胫骨平台骨折提供依据。
-
![]()
图 3 各组大鼠卵巢组织IL-6、p-STAT3/STAT3、SOCS-3、IRS-2和PPARγ蛋白Western blot结果
A: 假手术组; B: 模型组; C: 二甲双胍组; D: STAT3抑制剂组; E: IL-6激活剂组; F: 二甲双胍+IL-6激活剂组。
表 1 各组大鼠空腹血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、睾酮和IL-6水平比较(x±s)
组别 n 空腹血糖/(mmol/L) 胰岛素/(mIU/L) 胰岛素抵抗指数 睾酮/(ng/mL) IL-6/(ng/L) 假手术组 10 5.35±0.30 64.06±6.04 15.23±1.00 1.10±0.10 7.54±0.90 模型组 10 7.84±0.45* 117.33±8.16* 40.88±3.74* 1.73±0.19* 46.38±4.09* 二甲双胍组 10 5.96±0.36# 76.81±7.06# 20.39±2.41# 1.29±0.11# 11.77±1.24# STAT3抑制剂组 10 6.06±0.40# 77.52±7.11# 20.89±2.54# 1.29±0.11# 12.96±1.33# IL-6激活剂组 10 8.96±0.81#△ 207.54±9.04#△ 82.68±8.11#△ 2.18±0.19#△ 96.58±9.35#△ 二甲双胍+IL-6激活剂组 10 7.80±0.50△ 115.01±7.19△ 39.87±3.88△ 1.70±0.18△ 44.97±4.37△ IL-6: 白细胞介素-6; STAT3: 信号传导和转录激活因子3。与假手术组比较, *P<0.05; 与模型组比较, #P<0.05; 与二甲双胍组比较, △P<0.05。 
下载: 导出CSV
表 2 各组大鼠卵巢组织IL-6阳性表达比较(x±s)
组别 n IL-6/(平均光密度/mm2) 假手术组 10 0.16±0.01 模型组 10 1.17±0.10* 二甲双胍组 10 0.46±0.04# STAT3抑制剂组 10 0.49±0.04# IL-6激活剂组 10 1.99±0.19#△ 二甲双胍+IL-6激活剂组 10 1.19±0.11△ IL-6: 白细胞介素-6; STAT3: 信号传导和转录激活因子3。
与假手术组比较, * P<0.05; 与模型组比较, #P<0.05; 与二甲双胍组比较, △P<0.05。
下载: 导出CSV
表 3 各组大鼠组织miR-21表达比较(x±s)
组别 n miR-21/U6 假手术组 10 1.02±0.09 模型组 10 2.06±0.20* 二甲双胍组 10 1.29±0.12# STAT3抑制剂组 10 1.33±0.11# IL-6激活剂组 10 2.77±0.21#△ 二甲双胍+IL-6激活剂组 10 2.00±0.19△ IL-6: 白细胞介素-6; STAT3: 信号传导和转录激活因子3; miR-21: 微小RNA-21。与假手术组比较, * P<0.05; 与模型组比较, #P<0.05; 与二甲双胍组比较, △P<0.05。
下载: 导出CSV
表 4 各组大鼠卵巢组织IL-6、p-STAT3/STAT3、SOCS-3、IRS-2、PPARγ蛋白表达比较(x±s)
组别 n IL-6/β-actin p-STAT3/STAT3 SOCS-3/β-actin IRS-2/β-actin PPARγ/β-actin 假手术组 10 1.00±0.08 1.11±0.11 1.08±0.09 1.16±0.09 1.17±0.09 模型组 10 1.99±0.19* 2.09±0.20* 2.18±0.21* 0.44±0.04* 0.38±0.03* 二甲双胍组 10 1.37±0.14# 1.40±0.14# 1.50±0.15# 0.85±0.08# 0.79±0.07# STAT3抑制剂组 10 1.40±0.13# 1.45±0.13# 1.53±0.14# 0.81±0.08# 0.74±0.07# IL-6激活剂组 10 2.69±0.21#△ 2.75±0.24#△ 2.99±0.23#△ 0.17±0.01#△ 0.10±0.01#△ 二甲双胍+IL-6激活剂组 10 1.90±0.18△ 2.00±0.20△ 2.09±0.20△ 0.46±0.04△ 0.40±0.04△ IL-6: 白细胞介素-6; STAT3: 信号传导和转录激活因子3; p-STAT3: 磷酸化STAT3; SOCS-3: 信号转导途径抑制蛋白3; IRS-2: 胰岛素受体底物-2; PPARγ: 过氧化物酶体增殖物激活受体γ。与假手术组比较, * P<0.05; 与模型组比较, #P<0.05; 与二甲双胍组比较, △P<0.05。
下载: 导出CSV
-
[1] ALBAGHDADI A J H, KAN F W K. Therapeutic potentials of low-dose tacrolimus for aberrant endometrial features in polycystic ovary syndrome[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(6): 2872. doi: 10.3390/ijms22062872
[2] 李慕白, 陈靖馨, 王婷婷, 等. 多囊卵巢综合征子宫内膜胰岛素抵抗的研究进展[J]. 中国医药导报, 2019, 16(29): 49-52. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-YYCY201929012.htm [3] AZZIZ R. Systemic chronic subclinical inflammation, adipose tissue dysfunction, and polycystic ovary syndrome: three major forces intertwined[J]. Fertil Steril, 2021, 116(4): 1147-1148. doi: 10.1016/j.fertnstert.2021.08.017
[4] LUO P C, WANG Y N, ZHAO C Q, et al. Bazedoxifene exhibits anti-inflammation and anti-atherosclerotic effects via inhibition of IL-6/IL-6R/STAT3 signaling[J]. Eur J Pharmacol, 2021, 893: 173822. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173822
[5] KHODARAHMI A, ESHAGHIAN A, SAFARI F, et al. Quercetin mitigates hepatic insulin resistance in rats with bile duct ligation through modulation of the STAT3/SOCS3/IRS1 signaling pathway[J]. J Food Sci, 2019, 84(10): 3045-3053. doi: 10.1111/1750-3841.14793
[6] KALININA T S, KONONCHUK V V, YAKOVLEVA A K, et al. Association between lymph node status and expression levels of androgen receptor, miR-185, miR-205, and miR-21 in breast cancer subtypes[J]. Int J Breast Cancer, 2020, 2020: 3259393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32373367/
[7] ZHAO Q T, HUANG L, QIN G H, et al. Cancer-associated fibroblasts induce monocytic myeloid-derived suppressor cell generation via IL-6/exosomal miR-21-activated STAT3 signaling to promote cisplatin resistance in esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Lett, 2021, 518: 35-48. doi: 10.1016/j.canlet.2021.06.009
[8] 刘湾湾, 唐玲丽, 李东海, 等. 二甲双胍对中心性肥胖和非中心性肥胖多囊卵巢综合征患者生殖内分泌及糖脂代谢的影响[J]. 中华生殖与避孕杂志, 2019, 39(1): 57-60. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-JLYX202102041.htm [9] 王婧. 黄芩苷联合二甲双胍对多囊卵巢综合征大鼠的影响及机制[J]. 中国临床药理学杂志, 2019, 35(14): 1467-1469. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GLYZ201914015.htm [10] CHEN S L, CAI G X, DING H G, et al. JAK/STAT signaling pathway-mediated microRNA-181b promoted blood-brain barrier impairment by targeting sphingosine-1-phosphate receptor 1 in septic rats[J]. Ann Transl Med, 2020, 8(21): 1458. doi: 10.21037/atm-20-7024
[11] TANAKA T, NARAZAKI M, KISHIMOTO T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease[J]. Cold Spring Harb Perspect Biol, 2014, 6(10): a016295. doi: 10.1101/cshperspect.a016295
[12] HUANG-DORAN I, KINZER A B, JIMENEZ-LINAN M, et al. Ovarian hyperandrogenism and response to gonadotropin-releasing hormone analogues in primary severe insulin resistance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2021, 106(8): 2367-2383. doi: 10.1210/clinem/dgab275
[13] GONG H, WU W Q, XU J J, et al. Flutamide ameliorates uterine decidualization and angiogenesis in the mouse hyperandrogenemia model during mid-pregnancy[J]. PLoS One, 2019, 14(5): e0217095. doi: 10.1371/journal.pone.0217095
[14] 戚怀钻. 多囊卵巢综合征患者激素与胰岛素抵抗指数相关性研究[J]. 医药前沿, 2018, 8(7): 21-22. doi: 10.3969/j.issn.2095-1752.2018.07.025 [15] 赖雪梅, 黄金园, 张海燕, 等. 个体化营养指导与药物治疗对多囊卵巢综合征的疗效研究[J]. 西南大学学报: 自然科学版, 2020, 42(5): 102-107. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XNND202005013.htm [16] 邵洋, 杨婷婷, 张洁, 等. 二甲双胍通过PI3K-AKT-MDm2通路对PCOS患者子宫内膜的影响[J]. 实用药物与临床, 2019, 22(12): 1275-1278. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-LYLC201912012.htm [17] 曾海霞, 黄艳婷, 吴娟, 等. 吡格列酮二甲双胍对多囊卵巢综合征代谢参数及激素的影响[J]. 现代妇产科进展, 2020, 29(11): 805-808. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XDFC202011002.htm [18] GONZÅLEZ F, CONSIDINE R V, ABDELHADI O A, et al. Inflammation triggered by saturated fat ingestion is linked to insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(6): e2152-e2167. doi: 10.1210/clinem/dgaa108
[19] ALISSA E M, ALGARNI S A, KHAFFJI A J, et al. Role of inflammatory markers in polycystic ovaries syndrome: in relation to insulin resistance[J]. J Obstet Gynaecol Res, 2021, 47(4): 1409-1415. doi: 10.1111/jog.14684
[20] GENDY A M, AMIN M M, AL-MOKADDEM A K, et al. Cilostazol mitigates mesenteric ischemia/reperfusion-induced lung lesion: contribution of PPAR-γ, NF-κB, and STAT3 crosstalk[J]. Life Sci, 2021, 266: 118882. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118882
[21] ABO EL-NASR N M E, SALEH D O, MAHMOUD S S, et al. Olmesartan attenuates type 2 diabetes-associated liver injury: cross-talk of AGE/RAGE/JNK, STAT3/SCOS3 and RAS signaling pathways[J]. Eur J Pharmacol, 2020, 874: 173010. doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173010
[22] ZHANG Y L, LI C Z, ZHANG W H, et al. Decreased insulin resistance by myo-inositol is associated with suppressed interleukin 6/phospho-STAT3 signaling in a rat polycystic ovary syndrome model[J]. J Med Food, 2020, 23(4): 375-387. doi: 10.1089/jmf.2019.4580
[23] YANG X, HUANG M, ZHANG Q, et al. Metformin antagonizes ovarian cancer cells malignancy through MSLN mediated IL-6/STAT3 signaling[J]. Cell Transplant, 2021, 30: 9636897211027819.
-
期刊类型引用(3)
1. 何张楷，章铁琦. LCP联合同种异体骨治疗复杂胫骨平台骨折的疗效及对膝关节功能等的影响. 浙江创伤外科. 2024(10): 1847-1849 . 
百度学术
2. 杜习起，张珂，苏威. 关节镜下内固定治疗复杂胫骨平台骨折的疗效观察. 哈尔滨医药. 2023(03): 18-20 . 百度学术
3. 唐茁栋，李亭燕，李林涛，钟凤林，刘绍江. 氨甲环酸在复杂胫骨平台骨折围手术期中的疗效观察. 中国卫生标准管理. 2023(13): 138-143 . 百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 395
- HTML全文浏览量: 130
- PDF下载量: 48
- 被引次数: 3
苏公网安备 32100302010246号