Research progress of nano biomimetic technology in atherosclerosis
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摘要:
动脉粥样硬化(AS) 是一种慢性炎症性血管疾病，是冠心病、脑卒中、外周血管疾病等的共同病理基础。纳米技术在AS的诊疗上体现出广阔的应用前景，但普通纳米颗粒易被机体认作异物清除出去，难以靶向递送到病变部位。纳米仿生技术在躲避机体免疫性清除的同时，能提升治疗效果和生物相容性。本文对纳米仿生技术在AS中的研究进展、局限性和前景进行综述，以期为AS的预防和诊疗提供新思路。
Abstract:Atherosclerosis (AS) is a chronic inflammatory vascular disease, which is the common pathological basis of coronary heart disease, stroke and peripheral vascular diseases. Nanotechnology has broad application prospects in the diagnosis and treatment of AS, but ordinary nanoparticle is easy to be recognized and eliminated by the body as foreign bodies, and is difficult to be targeted and delivered to the lesion. Nano biomimetic technology can not only avoid the immune clearance of the body, but also improve the efficacy and biocompatibility. This paper reviewed the research progress, limitations and prospects of nano biomimetic technology in AS, so as to provide new ideas for the prevention, diagnosis and treatment of AS.
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Keywords:
- atherosclerosis /
- vascular diseases /
- nano biomimetic technology /
- targeted therapy
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持续性植物状态(PVS)是一种特殊的意识障碍，是由各种严重颅脑损伤引起的意识丧失，且持续1个月以上。近年来，随着中国临床救治水平的提升及社会急救体系的不断完善，各类昏迷患者的病死率逐渐降低，但同时出现了大量PVS患者，需长期医疗照护，占用大量医疗资源，不仅给患者家庭带来沉重经济负担，还引发了诸多社会伦理问题[1]。PVS的促醒治疗是医学领域及社会关注的重点与挑战。然而，至今尚未确立确切有效的康复治疗方案。临床实践中，主要采用包括药物治疗、康复训练、神经调控、音乐疗法以及传统中医在内的综合治疗方法，但这些方法普遍缺乏充分的循证医学支持[2-3]。经皮耳迷走神经电刺激(taVNS)是一种非侵入性神经刺激技术，通过将电极置于耳廓的耳甲区域，刺激耳迷走神经分支以达到治疗目的。研究[4-5]证实, taVNS通过刺激耳甲区的迷走神经，可调节大脑中枢神经递质的释放，激活脑默认模式网络，并增强突触可塑性，从而通过多途径、多靶点机制改善意识障碍。本研究观察taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者的促醒效果，现报告如下。
持续性植物状态(PVS)是一种特殊的意识障碍，是由各种严重颅脑损伤引起的意识丧失，且持续1个月以上。近年来，随着中国临床救治水平的提升及社会急救体系的不断完善，各类昏迷患者的病死率逐渐降低，但同时出现了大量PVS患者，需长期医疗照护，占用大量医疗资源，不仅给患者家庭带来沉重经济负担，还引发了诸多社会伦理问题[1]。PVS的促醒治疗是医学领域及社会关注的重点与挑战。然而，至今尚未确立确切有效的康复治疗方案。临床实践中，主要采用包括药物治疗、康复训练、神经调控、音乐疗法以及传统中医在内的综合治疗方法，但这些方法普遍缺乏充分的循证医学支持[2-3]。经皮耳迷走神经电刺激(taVNS)是一种非侵入性神经刺激技术，通过将电极置于耳廓的耳甲区域，刺激耳迷走神经分支以达到治疗目的。研究[4-5]证实, taVNS通过刺激耳甲区的迷走神经，可调节大脑中枢神经递质的释放，激活脑默认模式网络，并增强突触可塑性，从而通过多途径、多靶点机制改善意识障碍。本研究观察taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者的促醒效果，现报告如下。
1. 资料与方法
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2023年6月—2024年6月本院收治的PVS患者为研究对象，并采用随机数字表法分为对照组(n=30)和观察组(n=30)。对照组脱落3例，最终纳入27例，观察组脱落2例，最终纳入28例。本研究符合医学研究伦理要求，且经本院伦理委员会审查批准(批号2023063)。
纳入标准: ①符合PVS诊断标准[6]者; ②年龄18~75岁，病程1~6个月者; ③磁共振成像(MRI)确诊为首次发病者; ④生命体征平稳，并发症控制良好者; ⑤家属或授权委托人同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准: ①永久性植物状态者; ②合并闭锁综合征者; ③生命体征不稳定，营养状况不佳，且病情不断恶化，存在颅内压增高、脑积水者; ④合并有严重感染，心、肾功能衰竭，以及代谢、内分泌等其他系统疾病者; ⑤行植入式神经调控刺激[脑深部电刺激(DBS)、脊髓电刺激(SCS)和迷走神经刺激(VNS)]手术者; ⑥癫痫发作者; ⑦患者耳部有溃疡破损者。脱落、剔除标准: ①试验过程中出现严重并发症及不良反应者; ②入组后不符合纳入标准而被错误纳入者; ③试验期间未遵医嘱、未完成疗程而影响疗效评价者。
1.1 一般资料
收集2023年6月—2024年6月本院收治的PVS患者为研究对象，并采用随机数字表法分为对照组(n=30)和观察组(n=30)。对照组脱落3例，最终纳入27例，观察组脱落2例，最终纳入28例。本研究符合医学研究伦理要求，且经本院伦理委员会审查批准(批号2023063)。
纳入标准: ①符合PVS诊断标准[6]者; ②年龄18~75岁，病程1~6个月者; ③磁共振成像(MRI)确诊为首次发病者; ④生命体征平稳，并发症控制良好者; ⑤家属或授权委托人同意参加本研究并签署知情同意书者。排除标准: ①永久性植物状态者; ②合并闭锁综合征者; ③生命体征不稳定，营养状况不佳，且病情不断恶化，存在颅内压增高、脑积水者; ④合并有严重感染，心、肾功能衰竭，以及代谢、内分泌等其他系统疾病者; ⑤行植入式神经调控刺激[脑深部电刺激(DBS)、脊髓电刺激(SCS)和迷走神经刺激(VNS)]手术者; ⑥癫痫发作者; ⑦患者耳部有溃疡破损者。脱落、剔除标准: ①试验过程中出现严重并发症及不良反应者; ②入组后不符合纳入标准而被错误纳入者; ③试验期间未遵医嘱、未完成疗程而影响疗效评价者。
1.2 方法
基础治疗: 包括促醒药物、改善循环、营养神经、维持水电解质平衡以及并发症的对症支持治疗等。基础康复: 肢体被动功能训练、吞咽功能训练、呼吸训练和物理因子疗法(低频脉冲电治疗、电子生物反馈疗法、经颅直流电刺激)，以及传统针灸治疗。
1.2 方法
基础治疗: 包括促醒药物、改善循环、营养神经、维持水电解质平衡以及并发症的对症支持治疗等。基础康复: 肢体被动功能训练、吞咽功能训练、呼吸训练和物理因子疗法(低频脉冲电治疗、电子生物反馈疗法、经颅直流电刺激)，以及传统针灸治疗。
1.2.1 观察组
taVNS联合多感官情景刺激治疗。(1) taVNS刺激治疗。利用酒精对一侧耳甲区皮肤进行常规消毒后，将耳夹置于患者耳甲腔、耳甲艇，并连接低频脉冲治疗仪(G6805-2型)进行刺激。设置参数，频率为4 Hz或20 Hz, 强度为2 mA, 脉冲持续时间为1 ms, 间隔时间为10 s, 每次刺激时间为30 min, 1次/d, 5次/周，连续治疗8周。(2) 多感官情景刺激治疗。①视觉刺激: 为患者提供个性化视觉刺激场景，于患者视野范围内放置发病前熟悉且鲜明的图片、物品(如鲜花等)，并间断地向患者讲述这些内容及相关情景与回忆。或收集患者家庭、工作环境及生活情景等素材，制作个性化视觉刺激视频，与患者发病前喜爱的电视剧、电影、情景剧等交替播放; 每日关闭病房灯光后，可使用手电筒裹上各种颜色的彩纸、彩色灯或荧光棒，对患者头面部进行不断变换的彩色光照射刺激。②听觉刺激: 根据患者病情及发病前个人喜好，每日定时播放患者喜爱的音乐、电台节目，或听鸟语花香、高山流水、风雨雷电、温馨家庭氛围及春夏秋冬四季变换的音频，以激发患者的求生欲望; 同时，由最亲近的家属在床边向患者讲述过去难忘的经历与事物，以使患者心灵得到慰藉。③触觉刺激: 家属或陪护可用手按摩、抚触患者体表敏感部位，如掌心、头面部，同时给予语言鼓励与抚慰。使用软毛刷或硬毛刷进行全身皮肤刷擦，以产生浅触觉刺激; 给予口腔冰刺激，并用温水擦拭患者全身，以增强温度觉和触觉感受。此外，还可采用手法对手指、足底等敏感部位进行按压，以产生疼痛刺激。④味觉刺激: 选用不同味道的食物交替刺激，以防止长时间接受某种单一味觉刺激而导致味觉敏感度降低。可选用咸味的盐水，用棉签少量蘸取后刺激患者舌尖或舌根部; 选用酸味的柠檬汁或醋刺激患者舌边; 选用苦味的苦瓜汁刺激患者舌根; 选用甜味的糖水刺激患者舌尖。在进行上述交替刺激时，同时给予言语提示。⑤嗅觉刺激: 将薰衣草、洋甘菊精油或香水等易挥发气味的物品置于患者鼻旁，使用自动芳香扩散器进行刺激。实施多感官情景刺激，1次/d, 5次/周，连续治疗8周。
1.2.1 观察组
taVNS联合多感官情景刺激治疗。(1) taVNS刺激治疗。利用酒精对一侧耳甲区皮肤进行常规消毒后，将耳夹置于患者耳甲腔、耳甲艇，并连接低频脉冲治疗仪(G6805-2型)进行刺激。设置参数，频率为4 Hz或20 Hz, 强度为2 mA, 脉冲持续时间为1 ms, 间隔时间为10 s, 每次刺激时间为30 min, 1次/d, 5次/周，连续治疗8周。(2) 多感官情景刺激治疗。①视觉刺激: 为患者提供个性化视觉刺激场景，于患者视野范围内放置发病前熟悉且鲜明的图片、物品(如鲜花等)，并间断地向患者讲述这些内容及相关情景与回忆。或收集患者家庭、工作环境及生活情景等素材，制作个性化视觉刺激视频，与患者发病前喜爱的电视剧、电影、情景剧等交替播放; 每日关闭病房灯光后，可使用手电筒裹上各种颜色的彩纸、彩色灯或荧光棒，对患者头面部进行不断变换的彩色光照射刺激。②听觉刺激: 根据患者病情及发病前个人喜好，每日定时播放患者喜爱的音乐、电台节目，或听鸟语花香、高山流水、风雨雷电、温馨家庭氛围及春夏秋冬四季变换的音频，以激发患者的求生欲望; 同时，由最亲近的家属在床边向患者讲述过去难忘的经历与事物，以使患者心灵得到慰藉。③触觉刺激: 家属或陪护可用手按摩、抚触患者体表敏感部位，如掌心、头面部，同时给予语言鼓励与抚慰。使用软毛刷或硬毛刷进行全身皮肤刷擦，以产生浅触觉刺激; 给予口腔冰刺激，并用温水擦拭患者全身，以增强温度觉和触觉感受。此外，还可采用手法对手指、足底等敏感部位进行按压，以产生疼痛刺激。④味觉刺激: 选用不同味道的食物交替刺激，以防止长时间接受某种单一味觉刺激而导致味觉敏感度降低。可选用咸味的盐水，用棉签少量蘸取后刺激患者舌尖或舌根部; 选用酸味的柠檬汁或醋刺激患者舌边; 选用苦味的苦瓜汁刺激患者舌根; 选用甜味的糖水刺激患者舌尖。在进行上述交替刺激时，同时给予言语提示。⑤嗅觉刺激: 将薰衣草、洋甘菊精油或香水等易挥发气味的物品置于患者鼻旁，使用自动芳香扩散器进行刺激。实施多感官情景刺激，1次/d, 5次/周，连续治疗8周。
1.2.2 对照组
假刺激联合多感官情景刺激治疗。假刺激的参数、刺激部位及刺激时间与观察组相同。假刺激仅连接刺激装置，不启动电源。多感官情景刺激方法与观察组一致。
1.2.2 对照组
假刺激联合多感官情景刺激治疗。假刺激的参数、刺激部位及刺激时间与观察组相同。假刺激仅连接刺激装置，不启动电源。多感官情景刺激方法与观察组一致。
1.3 观察指标
分别于治疗前，治疗4、8周后，以及随访时(12周)，采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、改良国际昏迷恢复量表(CRS-R)评估患者的意识水平。GCS包括睁眼反应、言语反应和肢体运动方面的内容, GCS最高评分为15分，表示意识正常, <8分为昏迷状态。GCS评分越低表示患者意识障碍程度越重。CRS-R包括运动、听觉、视觉、言语、交流及觉醒方面内容, CRS-R总分范围为0~23分，评分越低表示患者意识障碍程度越严重。
脑电图(EEG)分级评估: 分别于患者治疗前和治疗8周后进行EEG检测，采用Young分级判断标准[7-8]进行分级评定: Ⅰ级(正常，以α波为主，偶见少量θ波)、Ⅱ级(轻度异常，以θ波为主，偶见少量δ波)、Ⅲ级(中度异常，以δ波为主，偶见α波或θ波)、Ⅳ级(严重异常，弥漫性δ波，并伴有短程电静息)、Ⅴ级(极度异常，几乎无脑电活动)。
促醒率: 参照文献[9]评定促醒率。患者在12周随访时，若CRS-R评分达到最小意识状态(MCS)或脱离最小意识状态(EMCS), 则被认定为清醒。
1.3 观察指标
分别于治疗前，治疗4、8周后，以及随访时(12周)，采用格拉斯哥昏迷量表(GCS)、改良国际昏迷恢复量表(CRS-R)评估患者的意识水平。GCS包括睁眼反应、言语反应和肢体运动方面的内容, GCS最高评分为15分，表示意识正常, <8分为昏迷状态。GCS评分越低表示患者意识障碍程度越重。CRS-R包括运动、听觉、视觉、言语、交流及觉醒方面内容, CRS-R总分范围为0~23分，评分越低表示患者意识障碍程度越严重。
脑电图(EEG)分级评估: 分别于患者治疗前和治疗8周后进行EEG检测，采用Young分级判断标准[7-8]进行分级评定: Ⅰ级(正常，以α波为主，偶见少量θ波)、Ⅱ级(轻度异常，以θ波为主，偶见少量δ波)、Ⅲ级(中度异常，以δ波为主，偶见α波或θ波)、Ⅳ级(严重异常，弥漫性δ波，并伴有短程电静息)、Ⅴ级(极度异常，几乎无脑电活动)。
促醒率: 参照文献[9]评定促醒率。患者在12周随访时，若CRS-R评分达到最小意识状态(MCS)或脱离最小意识状态(EMCS), 则被认定为清醒。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计软件分析数据。计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，计数资料采用Wilcoxon秩和检验。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
1.4 统计学分析
采用SPSS 25.0统计软件分析数据。计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，计数资料采用Wilcoxon秩和检验。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2. 结果
2.1 2组PVS患者基线资料比较
本研究纳入60例PVS患者，共脱落5例。其中，观察组脱落2例(1例转院、1例死亡)，对照组脱落3例(1例自动退出、1例转院、1例死亡)。2组患者性别、年龄、病程、病因类型等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组PVS患者基线资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 平均年龄/岁 平均病程/月 病因类型 男 女 脑出血 颅脑外伤 其他 观察组 28 19(67.86) 9(32.14) 44.36±2.67 2.54±0.69 11(39.29) 12(42.86) 5(17.86) 对照组 27 17(62.96) 10(37.04) 45.23±2.43 2.78±0.53 9(33.33) 14(51.85) 4(14.81) 2.1 2组PVS患者基线资料比较
本研究纳入60例PVS患者，共脱落5例。其中，观察组脱落2例(1例转院、1例死亡)，对照组脱落3例(1例自动退出、1例转院、1例死亡)。2组患者性别、年龄、病程、病因类型等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表 1。
表 1 2组PVS患者基线资料比较(x±s)[n(%)]组别 n 性别 平均年龄/岁 平均病程/月 病因类型 男 女 脑出血 颅脑外伤 其他 观察组 28 19(67.86) 9(32.14) 44.36±2.67 2.54±0.69 11(39.29) 12(42.86) 5(17.86) 对照组 27 17(62.96) 10(37.04) 45.23±2.43 2.78±0.53 9(33.33) 14(51.85) 4(14.81) 2.2 2组PVS患者不同时点GCS评分比较
治疗前, 2组患者GCS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后、治疗8周后、12周随访时, 2组患者GCS评分高于治疗前，且观察组GCS评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组PVS患者不同时点GCS评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗4周后 治疗8周后 12周随访时 观察组 28 5.69±1.34 7.67±1.53*# 8.46±1.89*# 9.86±1.91*# 对照组 27 5.78±1.31 6.78±1.47* 7.38±1.41* 8.01±1.56* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.2 2组PVS患者不同时点GCS评分比较
治疗前, 2组患者GCS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后、治疗8周后、12周随访时, 2组患者GCS评分高于治疗前，且观察组GCS评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 2组PVS患者不同时点GCS评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗4周后 治疗8周后 12周随访时 观察组 28 5.69±1.34 7.67±1.53*# 8.46±1.89*# 9.86±1.91*# 对照组 27 5.78±1.31 6.78±1.47* 7.38±1.41* 8.01±1.56* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组PVS患者不同时点CRS-R评分比较
治疗前, 2组PVS患者CRS-R评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后、治疗8周后、12周随访时, 2组患者CRS-R评分高于治疗前，且观察组CRS-R评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组PVS患者不同时点CRS-R评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗4周后 治疗8周后 12周随访时 观察组 28 3.68±1.26 6.28±1.76*# 7.89±2.23*# 8.89±1.87*# 对照组 27 3.58±1.37 5.12±2.06* 6.28±2.37* 7.21±1.27* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.3 2组PVS患者不同时点CRS-R评分比较
治疗前, 2组PVS患者CRS-R评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周后、治疗8周后、12周随访时, 2组患者CRS-R评分高于治疗前，且观察组CRS-R评分高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 3。
表 3 2组PVS患者不同时点CRS-R评分比较(x±s)分 组别 n 治疗前 治疗4周后 治疗8周后 12周随访时 观察组 28 3.68±1.26 6.28±1.76*# 7.89±2.23*# 8.89±1.87*# 对照组 27 3.58±1.37 5.12±2.06* 6.28±2.37* 7.21±1.27* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组PVS患者EEG分级比较
治疗前, 2组PVS患者EEG分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组PVS患者EEG分级优于治疗前，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组PVS患者EEG分级比较[n(%)]组别 n 时点 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 Ⅴ级 观察组 28 治疗前 0 5(17.86) 7(25.00) 14(50.00) 2(7.14) 治疗后 10(35.71)*# 8(28.57)*# 6(21.43)*# 4(14.29)*# 0*# 对照组 27 治疗前 0 6(22.22) 7(25.93) 12(44.44) 2(7.41) 治疗后 8(29.63)* 7(25.93)* 5(18.52)* 6(22.22)* 1(3.70)* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.4 2组PVS患者EEG分级比较
治疗前, 2组PVS患者EEG分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，2组PVS患者EEG分级优于治疗前，且观察组优于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05), 见表 4。
表 4 2组PVS患者EEG分级比较[n(%)]组别 n 时点 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 Ⅴ级 观察组 28 治疗前 0 5(17.86) 7(25.00) 14(50.00) 2(7.14) 治疗后 10(35.71)*# 8(28.57)*# 6(21.43)*# 4(14.29)*# 0*# 对照组 27 治疗前 0 6(22.22) 7(25.93) 12(44.44) 2(7.41) 治疗后 8(29.63)* 7(25.93)* 5(18.52)* 6(22.22)* 1(3.70)* 与治疗前比较, * P < 0.05; 与对照组比较, #P < 0.05。 2.5 2组PVS患者促醒率比较
治疗12周随访时，观察组患者促醒13例，对照组患者促醒8例。观察组促醒率为46.43%, 高于对照组的29.63%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
2.5 2组PVS患者促醒率比较
治疗12周随访时，观察组患者促醒13例，对照组患者促醒8例。观察组促醒率为46.43%, 高于对照组的29.63%, 差异有统计学意义(P < 0.05)。
3. 讨论
本研究采用taVNS联合多感官情景刺激治疗PVS，结果显示，治疗4、8周后以及治疗12周随访时, PVS患者GCS、CRS-R评分显著提高(P < 0.05); 治疗8周后，患者EEG分级显著优于治疗前(P < 0.05), 提示taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者有促醒作用，可改善患者意识水平，且安全可靠。
taVNS, 即经耳甲迷走神经刺激，是通过刺激人体体表唯一分布有迷走神经的耳甲区域来激活迷走神经耳支。迷走神经的传入纤维将信号传递至孤束核，在此中继后，进一步传导至中缝背核、臂旁核、海马以及前额叶皮质等脑区，这些区域与抑郁症、睡眠障碍及意识障碍等疾病的功能密切相关[10-11]。相关研究[12]采用taVNS对1例缺血缺氧性脑病后意识障碍患者进行了治疗，参数设定为频率20 Hz、强度4~6 mA, 每日2次；经过4周治疗，患者的CRS-R评分显著高于治疗前，表明患者意识水平有所改善。研究[13]对5例脑外伤后意识障碍患者进行了为期8周的taVNS治疗，结果显示，其中3例患者的CRS-R评分显著改善，且改善程度＞3分，表明taVNS对意识障碍具有疗效。此外，一项前瞻性研究[14]纳入14例病程≥6个月的意识障碍患者，予以1.5 mA刺激强度, 2次/d, 5次/周，治疗4周后结果显示，患者CRS-R评分显著升高，且MCS患者意识水平显著改善。由此说明, taVNS刺激对意识障碍患者意识水平的改善是有效的，但目前上述研究样本量小、刺激参数存在差异，且缺乏对照组。上述研究提示, taVNS对意识障碍患者的意识水平改善具有潜在疗效。但上述研究的样本量较小，刺激参数存在差异，并且缺乏对照组，这限制了结论的普遍性和可靠性。
本研究纳入60例PVS患者。本研究结果显示，治疗4、8周后以及随访时(12周), PVS患者的GCS、CRS-R评分显著增高(P < 0.05), 表明taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者具有促醒作用。相关研究[15-16]利用正电子发射断层扫描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)验证了taVNS对意识障碍患者意识改善的作用效应。结果显示, taVNS刺激后，与患者意识水平相关的丘脑-皮层网络活动显著增加，同时BOLD-fMRI影像结果表明, taVNS刺激广泛激活了与迷走神经通路相关的脑区，包括左侧蓝斑核、丘脑及左前额叶皮层等区域[16]。余慧敏[17]研究显示, taVNS联合常规促醒治疗能够改善颅脑损伤后患者的意识水平，这与本研究结果一致。taVNS对PVS患者是一种安全有效的治疗方法，能够改善患者的意识水平。然而，其具体作用机制尚未完全阐明。据推测，taVNS可能通过激活上行网状激活系统，促进皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的重塑，并加强外部网络和默认模式网络之间的负性连接来发挥疗效[18-19]。
EEG是一种适用于检测行为和意识相关的脑活动的技术，静息态EEG分析适用于意识障碍大脑皮层功能的检查和评估[20]。根据EEG的Young分级, 2组患者治疗前分级以Ⅲ级及以上为主。治疗8周后, 2组PVS患者EEG分级优于治疗前，以Ⅰ级、Ⅱ级为主，且观察组优于对照组(P < 0.05)。研究[21-22]表明，脑功能受损导致出现意识障碍状态时, EEG表现为θ波和δ波功率增加, α波和β波功率减少。治疗后, EEG主要表现为θ波和δ波功率减少, α波和β波功率增加，且EEG达到Young I级，以α波为主。本研究利用EEG进一步客观验证了taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者的促醒作用。
综上所述, taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者具有促醒作用，可改善患者意识状态，且安全性较高。
3. 讨论
本研究采用taVNS联合多感官情景刺激治疗PVS，结果显示，治疗4、8周后以及治疗12周随访时, PVS患者GCS、CRS-R评分显著提高(P < 0.05); 治疗8周后，患者EEG分级显著优于治疗前(P < 0.05), 提示taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者有促醒作用，可改善患者意识水平，且安全可靠。
taVNS, 即经耳甲迷走神经刺激，是通过刺激人体体表唯一分布有迷走神经的耳甲区域来激活迷走神经耳支。迷走神经的传入纤维将信号传递至孤束核，在此中继后，进一步传导至中缝背核、臂旁核、海马以及前额叶皮质等脑区，这些区域与抑郁症、睡眠障碍及意识障碍等疾病的功能密切相关[10-11]。相关研究[12]采用taVNS对1例缺血缺氧性脑病后意识障碍患者进行了治疗，参数设定为频率20 Hz、强度4~6 mA, 每日2次；经过4周治疗，患者的CRS-R评分显著高于治疗前，表明患者意识水平有所改善。研究[13]对5例脑外伤后意识障碍患者进行了为期8周的taVNS治疗，结果显示，其中3例患者的CRS-R评分显著改善，且改善程度＞3分，表明taVNS对意识障碍具有疗效。此外，一项前瞻性研究[14]纳入14例病程≥6个月的意识障碍患者，予以1.5 mA刺激强度, 2次/d, 5次/周，治疗4周后结果显示，患者CRS-R评分显著升高，且MCS患者意识水平显著改善。由此说明, taVNS刺激对意识障碍患者意识水平的改善是有效的，但目前上述研究样本量小、刺激参数存在差异，且缺乏对照组。上述研究提示, taVNS对意识障碍患者的意识水平改善具有潜在疗效。但上述研究的样本量较小，刺激参数存在差异，并且缺乏对照组，这限制了结论的普遍性和可靠性。
本研究纳入60例PVS患者。本研究结果显示，治疗4、8周后以及随访时(12周), PVS患者的GCS、CRS-R评分显著增高(P < 0.05), 表明taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者具有促醒作用。相关研究[15-16]利用正电子发射断层扫描(PET)和功能性磁共振成像(fMRI)验证了taVNS对意识障碍患者意识改善的作用效应。结果显示, taVNS刺激后，与患者意识水平相关的丘脑-皮层网络活动显著增加，同时BOLD-fMRI影像结果表明, taVNS刺激广泛激活了与迷走神经通路相关的脑区，包括左侧蓝斑核、丘脑及左前额叶皮层等区域[16]。余慧敏[17]研究显示, taVNS联合常规促醒治疗能够改善颅脑损伤后患者的意识水平，这与本研究结果一致。taVNS对PVS患者是一种安全有效的治疗方法，能够改善患者的意识水平。然而，其具体作用机制尚未完全阐明。据推测，taVNS可能通过激活上行网状激活系统，促进皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的重塑，并加强外部网络和默认模式网络之间的负性连接来发挥疗效[18-19]。
EEG是一种适用于检测行为和意识相关的脑活动的技术，静息态EEG分析适用于意识障碍大脑皮层功能的检查和评估[20]。根据EEG的Young分级, 2组患者治疗前分级以Ⅲ级及以上为主。治疗8周后, 2组PVS患者EEG分级优于治疗前，以Ⅰ级、Ⅱ级为主，且观察组优于对照组(P < 0.05)。研究[21-22]表明，脑功能受损导致出现意识障碍状态时, EEG表现为θ波和δ波功率增加, α波和β波功率减少。治疗后, EEG主要表现为θ波和δ波功率减少, α波和β波功率增加，且EEG达到Young I级，以α波为主。本研究利用EEG进一步客观验证了taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者的促醒作用。
综上所述, taVNS联合多感官情景刺激对PVS患者具有促醒作用，可改善患者意识状态，且安全性较高。
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