Relationships of ABC subfamily G member 2 gene polymorphism with therapeutic effect of high-dose methotrexate and renal function injury in children with pediatric acute lymphoblastic leukemia
-
摘要:目的 探讨ABC亚家族G成员2( ABCG2 )基因多态性与小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)治疗效果及肾功能损伤的关系。方法 选取2011年1月—2019年1月167例ALL患儿为研究对象。所有患儿均进行 ABCG2 (rs2231137、rs2231142)多态性的基因分型。采用多元回归模型分析遗传多态性对HDMTX相关毒性发生以及患儿无事件生存(EFS)的影响。结果 通过限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP)确定的基因型分布为: rs2231137位点包括GG野生型87例(52.1%), AG杂合型52例(31.1%), AA纯合型28例(16.8%); rs2231142位点包括CC野生型115例(68.9%), CT杂合型38例(22.8%), TT纯合型14例(8.3%)。rs2231142中(CT+TT)基因型个体发生肾功能损伤的风险较CC野生型提高了14.14倍(OR=14.14, 95%CI为1.26~42.37, P=0.032)。rs2231137中(AG+AA)基因型个体的72个月EFS较GG基因型个体更差，rs2231142中(CT+TT)基因型个体的72个月EFS较CC基因型个体更差，但差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ALL患儿的 ABCG2 rs2231142基因多态性与HDMTX化疗毒副反应中肾功能损伤相关，这可能有助于指导和优化ALL患儿的MTX治疗方案。
-
关键词:
- ABC亚家族G成员2 /
- 甲氨蝶呤 /
- 急性淋巴细胞白血病 /
- 基因多态性 /
- 肾功能
Abstract:Objective To investigate the relationships of ABC subfamily G member 2 ( ABCG2) gene polymorphism with therapeutic effect of high-dose methotrexate (HDMTX) and renal function injury in children with pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL).Methods A total of 167 children with ALL from January 2011 to January 2019 were selected as research objects. All children were genotyped for ABCG2 (rs2231137, rs2231142) polymorphism. Multivariate regression model was used to analyze the effects of genetic polymorphism on the occurrence of HDMTX-related toxicity and event-free survival (EFS) of children.Results The genotypes determined by the restriction fragment length polymorphism polymerase chain reaction (PCR-RFLP) method were located in rs2231137 sites including 87 cases with GG wild type (52.1%), 52 cases with AG heterozygous type (31.1%), and 28 cases with AA homozygous type (16.8%) and rs2231142 sites including 115 cases with CC wild type (68.9%), 38 cases with CT heterozygous type (22.8%), and 14 cases with TT homozygous type (8.3%). The risk of renal function injury in rs2231142 with (CT+TT) genotype was 14.14 times higher than that with CC wild type (OR=14.14, 95%CI, 1.26 to 42.37, P=0.032). The 72-month EFS of the individuals with (AG+AA) genotypes in rs2231137 was worse than that with the GG genotype, and the 72-month EFS of the rs2231142 with (CT+TT) genotypes was worse than that with the CC genotype, but the differences were not statistically significant (P>0.05).Conclusion ABCG2 rs2231142 gene polymorphism in children with ALL is associated with renal function injury in the toxic and side effects of HDMTX chemotherapy, which may help to guide and optimize MTX treatment in children with ALL. -
维持性血液透析(MHD)是临床治疗终末期肾脏病的重要方式，可替代受损肾脏实现代谢废物清除、水电解质平衡调节和酸碱平衡维持等功能，从而有效延长患者的生存时间[1]。MHD患者常伴有矿物质和骨代谢异常，可能诱发冠状动脉钙化，增加心血管事件风险，甚至导致死亡。因此，准确评估MHD患者的心血管事件风险具有重要的临床意义[2-3]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是临床预测MHD患者心血管事件的传统指标，但其预测效能有限，需进一步优化[4]。除LDL-C外，其他非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)成分(如极低密度脂蛋白胆固醇和中密度脂蛋白胆固醇)亦成为研究热点。non-HDL-C包含所有致动脉粥样硬化的脂蛋白，能更全面地反映残留动脉粥样硬化脂蛋白水平。研究[5]表明，与单独检测LDL-C相比, non-HDL-C能更准确地预测心血管疾病的发生风险，尤其适用于甘油三酯水平升高、糖尿病和代谢综合征患者。此外, non-HDL-C水平与冠心病、心肌梗死等多种心血管疾病密切相关，且高水平non-HDL-C是心血管疾病预后不良的危险因素[5-6]。然而，目前关于non-HDL-C与MHD关系的研究较少, non-HDL-C在评估MHD患者心血管事件发生风险中的作用尚不明确。本研究探讨non-HDL-C与MHD患者并发心血管疾病的关系，现报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年6月—2022年6月在延安大学咸阳医院接受治疗的124例MHD患者作为研究对象。纳入标准: ①患者接受规律透析治疗，使用高通量合成膜透析器进行碳酸氢盐透析，透析频率为3次/周, 4 h/次; ②临床资料完整，并明确检查评估是否存在心血管疾病者; ③年龄18~80岁者。排除标准: ①透析时间不足3个月者; ②合并恶性肿瘤、严重感染性疾病、严重肝脏疾病者; ③无法配合完成相关指标检测者; ④妊娠期或哺乳期妇女。124例患者中，男69例，女55例; 年龄48~67岁，平均(56.56±8.14)岁; 原发疾病包括慢性肾小球肾炎54例、糖尿病肾病50例、慢性间质性肾炎5例、狼疮性肾炎5例、高血压肾病10例; 合并基础疾病包括高血压87例、糖尿病54例; 透析时间为6~35个月，平均(15.64±4.56)个月。本研究经延安大学咸阳医院伦理委员会审批(编号20190009), 且所有患者或其家属对研究内容知情同意。
1.2 分组方法
心血管疾病主要包括症状性心律失常、冠状动脉疾病、大血管动脉粥样硬化性疾病、充血性心力衰竭及缺血性脑卒中等。根据是否合并心血管疾病，将124例患者分为心血管疾病组(53例)和无心血管疾病组(71例)。使用西门子128层螺旋CT测量冠状动脉钙化评分(CACS), 完成胸部CT扫描后，导出冠状动脉左主干、右冠状动脉、左回旋支及左前降支的对应图像，根据Agatston评分标准[7]评估冠状动脉钙化情况。将CACS≥400分的患者纳入重度钙化组(40例)，将CACS < 400分的患者纳入非重度钙化组(84例)。
1.3 研究方法
通过查阅患者病历，收集性别、年龄、原发疾病、透析时间、高血压、糖尿病及体质量指数(BMI)等一般资料。入院次日清晨抽取患者空腹静脉血10 mL, 以3 000 r/min离心10 min(离心半径8 cm)分离血清，使用日立7600全自动生化分析仪检测白蛋白、肌酐、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等。根据血脂检查结果计算non-HDL-C，公式为non-HDL-C(mmol/L)=总胆固醇(mmol/L)-HDL-C(mmol/L)。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。non-HDL-C、LDL-C等计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验; 原发疾病、基础疾病等计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用卡方检验。采用多因素Logistic回归分析法探讨MHD患者并发心血管疾病的独立危险因素; 绘制受试者工作特征(ROC)曲线，评估相关指标对MHD并发心血管疾病的预测效能。P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 有无心血管疾病患者的临床资料比较
心血管疾病组与无心血管疾病组在性别、年龄、原发疾病、透析时间、高血压、糖尿病、BMI、白蛋白、肌酐、三酰甘油方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 心血管疾病组的总胆固醇、LDL-C、non-HDL-C水平高于无心血管疾病组, HDL-C水平低于无心血管疾病组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 1。
表 1 有无心血管疾病患者的临床资料比较(x±s)[n(%)]指标 分类 无心血管疾病组(n=71) 心血管疾病组(n=53) χ2/t P 性别 男 39(54.93) 30(56.60) 0.034 0.853 女 32(45.07) 23(43.40) 年龄/岁 55.46±7.31 58.03±8.64 1.791 0.076 原发疾病 慢性肾小球肾炎 32(45.07) 22(41.51) 0.162 0.922 糖尿病肾病 28(39.44) 22(41.51) 其他 11(15.49) 9(16.98) 透析时间/月 15.14±4.38 16.32±5.15 1.843 0.068 基础疾病 高血压 48(67.61) 39(73.58) 0.518 0.472 糖尿病 30(42.25) 24(45.28) 0.113 0.736 BMI/(kg/m2) 22.43±2.41 23.16±2.58 1.619 0.108 实验室指标 白蛋白/(g/L) 37.33±4.05 36.12±3.39 1.762 0.081 肌酐/(μmmol/L) 809.54±127.46 843.15±153.48 1.331 0.186 总胆固醇/(mmol/L) 5.11±1.06 5.56±1.23 2.183 0.031 三酰甘油/(mmol/L) 1.46±0.25 1.54±0.31 1.590 0.114 LDL-C/(mmol/L) 3.02±0.35 3.33±0.36 4.820 < 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.46±0.23 1.34±0.18 3.146 0.002 non-HDL-C/(mmol/L) 3.65±0.44 4.22±0.48 6.864 < 0.001 BMI: 体质量指数; LDL-C: 低密度脂蛋白胆固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白胆固醇; non-HDL-C: 非高密度脂蛋白胆固醇。 2.2 重度钙化组与非重度钙化组患者的临床资料比较
重度钙化组与非重度钙化组在性别、年龄、原发疾病、透析时间、高血压、糖尿病、BMI、白蛋白、肌酐及三酰甘油方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05); 重度钙化组的总胆固醇、LDL-C、non-HDL-C水平高于非重度钙化组, HDL-C水平低于非重度钙化组，差异均有统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
表 2 重度钙化组与非重度钙化组患者的临床资料比较(x±s)[n(%)]指标 分类 非重度钙化组(n=84) 重度钙化组(n=40) χ2/t P 性别 男 44(52.38) 25(62.50) 1.124 0.289 女 40(47.62) 15(37.50) 年龄/岁 55.81±7.38 58.12±8.71 1.596 0.113 原发疾病 慢性肾小球肾炎 38(45.24) 16(40.00) 1.773 0.412 糖尿病肾病 35(41.67) 15(37.50) 其他 11(13.10) 9(22.50) 透析时间/月 15.28±4.43 16.41±5.17 1.308 0.193 基础疾病 高血压 60(71.43) 27(67.50) 0.200 0.655 糖尿病 38(45.24) 16(40.00) 0.302 0.582 BMI/(kg/m2) 22.52±2.45 23.20±2.59 1.492 0.138 实验室指标 白蛋白/(g/L) 37.11±4.01 36.19±3.36 1.353 0.179 肌酐/(μmmol/L) 817.79±131.37 836.74±150.33 0.747 0.457 总胆固醇/(mmol/L) 5.16±1.08 5.61±1.26 2.137 0.035 三酰甘油/(mmol/L) 1.48±0.27 1.53±0.30 0.973 0.333 LDL-C/(mmol/L) 3.05±0.36 3.36±0.39 4.577 < 0.001 HDL-C/(mmol/L) 1.46±0.24 1.30±0.16 4.204 < 0.001 non-HDL-C/(mmol/L) 3.70±0.45 4.31±0.51 7.052 < 0.001 2.3 MHD患者并发心血管疾病的危险因素分析
将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，将MHD患者是否并发心血管疾病作为因变量(是=1, 否=0), 纳入多因素Logistic回归分析。分析结果显示，高水平LDL-C、高水平non-HDL-C均为MHD患者并发心血管疾病的独立危险因素(P < 0.05), 见表 3。
表 3 MHD患者并发心血管疾病的多因素Logistic回归分析结果变量 β SE Wald χ2 P OR 95%CI LDL-C 0.658 0.309 4.535 0.033 1.931 1.054~3.538 non-HDL-C 0.843 0.331 6.486 0.011 2.323 1.214~4.445 常数项 0.264 0.112 5.556 0.018 1.302 — 2.4 non-HDL-C、LDL-C对MHD患者并发心血管疾病的预测效能
ROC曲线分析结果显示, non-HDL-C、LDL-C预测MHD患者并发心血管疾病的曲线下面积分别为0.858(95%CI: 0.793~0.923)、0.723(95%CI: 0.631~0.815), 且non-HDL-C的特异度和约登指数均高于LDL-C, 表明non-HDL-C在预测MHD患者并发心血管疾病方面更具优势，见表 4、图 1。
表 4 non-HDL-C、LDL-C对MHD患者并发心血管疾病的预测效能指标 AUC(95%CI) 敏感度 特异度 约登指数 截断值 non-HDL-C 0.858(0.793~0.923) 0.803 0.792 0.595 3.98 mmol/L LDL-C 0.723(0.631~0.815) 0.831 0.604 0.435 3.17 mmol/L 3. 讨论
与普通人群相比，MHD患者更易发生冠状动脉钙化。一项纳入154例MHD患者的研究[7]显示, 60.4%的患者存在冠状动脉钙化，其中29.2%为重度钙化。由于肾功能显著受损, MHD患者易出现磷代谢紊乱，在高磷坏境下Wnt/β-catenin通路被激活，进而诱导血管平滑肌细胞发生表型转换，促进钙化形成，增加心血管疾病风险[8]。心血管疾病是MHD患者死亡的主要原因，研究[9]分析210例MHD患者的死亡原因后发现，心血管疾病占比高达48.5%, 是患者死亡的首位病因。由此可见，心血管疾病会对MHD患者的生命安全构成严重威胁。
LDL-C水平过高已被公认为是心血管疾病的危险因素(LDL-C在血管壁内膜层积聚并被氧化，促进泡沫细胞形成，进而导致动脉粥样硬化发生与发展，增加心血管疾病风险)，因此降低LDL-C水平是目前临床防治心血管疾病时降脂治疗的关键目标[10]。然而，有研究[11]发现，即使将急性冠状动脉综合征患者的LDL-C水平降至1.4 mmol/L, 仍有32.7%的患者在6年内发生心血管事件，表明除LDL-C外，心血管疾病还存在其他风险因素。non-HDL-C的概念于2001年由美国国家胆固醇教育计划提出，包含LDL-C、中间密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白固醇、脂蛋白a、乳糜微粒及其他脂蛋白微粒[12]。目前, non-HDL-C对心血管疾病的促进作用已受到临床重视。欧洲心脏病学会和欧洲动脉硬化学会建议，心血管疾病高危风险患者应将non-HDL-C水平控制在2.2 mmol/L以下，以降低疾病发生风险[13]。
动脉粥样硬化斑块破损是急性血栓形成的主要原因，而高水平non-HDL-C是动脉粥样硬化斑块破损的危险因素[14]。BRUNNER F J等[15]对基线期无心血管疾病人群进行长期随访后发现, non-HDL-C表达水平与心血管疾病密切相关, non-HDL-C水平降低50%可显著降低75岁时心血管疾病风险，且降低越早，风险越低。HU H等[16]纳入基线期无心血管疾病人群(63 814例)进行8年随访后发现, non-HDL-C水平升高与心肌梗死发病风险增加呈正相关。另有研究[17]发现，慢性肾脏病患者的non-HDL-C水平过高是后期心血管事件发生的危险因素。本研究结果显示，重度钙化组的non-HDL-C水平显著高于非重度钙化组，提示non-HDL-C水平与MHD患者冠状动脉钙化情况有关。ARMSTRONG M K等[18]分析青春期(12~18岁)人群的non-HDL-C水平后发现，青春期non-HDL-C水平过高会增加成年后冠状动脉钙化风险。本研究还发现，心血管疾病组的non-HDL-C水平显著高于无心血管疾病组，且高水平non-HDL-C是MHD患者并发心血管疾病的独立危险因素，表明MHD患者的non-HDL-C水平与心血管疾病密切相关。ROC曲线分析结果显示, non-HDL-C对MHD患者并发心血管疾病的预测效能较高，曲线下面积为0.858(95%CI: 0.793~0.923), 且其特异度和约登指数均高于LDL-C, 表明non-HDL-C在预测MHD患者并发心血管疾病方面更具优势。与LDL-C相比, non-HDL-C包含更多的致动脉粥样硬化的脂代谢成分，如极低密度脂蛋白固醇、脂蛋白a、乳糜微粒等，这些成分均可促进动脉粥样硬化的发生与发展[19-21], 因此理论上non-HDL-C可能是心血管疾病更好的预测因子。相关研究[22]比较non-HDL-C与LDL-C对健康人群远期心血管事件发生风险的预测价值后发现, non-HDL-C的预测效能更强，其水平每升高30 mg/dL, 心血管事件发生率增加31%。
综上所述, MHD患者的non-HDL-C水平与冠状动脉钙化情况及心血管疾病密切相关，高水平non-HDL-C是MHD患者并发心血管疾病的独立危险因素，且non-HDL-C对MHD患者并发心血管疾病具有较高的预测效能。然而，本研究纳入的样本量相对较少，且为单中心数据，可能影响研究结果的代表性和普适性，因此本研究所得结论尚需大样本量、多中心研究进一步验证。
-
表 1 ALL患儿ABCG2基因多态性的频率(n=167)[n(%)]
SNPs 基因型 分布频率 ABCG2 rs2231137 GG 87(52.1) AG 52(31.1) AA 28(16.8) ABCG2 rs2231142 CC 115(68.9) CT 38(22.8) TT 14(8.3) 
下载: 导出CSV
表 2 ABCG2的2个SNPs与HDMTX化疗毒副作用的关系[n(%)]
毒副作用 n ABCG2 rs2231137 ABCG2 rs2231142 GG AG AA χ2 P CC CT TT χ2 P 血液毒性 135 74(54.8) 39(28.9) 22(16.3) 0.732 0.694 90(66.7) 32(23.7) 13(9.6) 1.206 0.552 肝毒性 39 23(59.0) 10(25.6) 6(15.4) 0.298 0.864 26(66.7) 7(17.9) 6(15.4) 1.943 0.378 肾功能损伤 29 16(55.2) 6(20.7) 7(24.1) 0.440 0.796 10(34.5) 16(55.2) 3(10.3) 7.184 0.027 胃肠道毒性 61 32(52.5) 16(26.2) 13(21.3) 0.425 0.811 35(57.4) 20(32.8) 6(9.8) 1.813 0.401 口腔黏膜炎 45 19(42.2) 19(42.2) 7(15.6) 1.308 0.521 32(71.1) 9(20.0) 4(8.9) 0.044 0.980
下载: 导出CSV
表 3 ABCG2基因型与治疗效果的关系
SNPs 基因型 72个月EFS/% 单变量分析 多变量分析 HR(95%CI) P HR(95%CI) P ABCG2 rs2231137 GG 88.5±1.7 1 - 1 - AG+AA 83.3±3.2 1.76(0.67~4.62) 0.254 1.44(0.50~4.12) 0.630 ABCG2 rs2231142 CC 90.2±1.8 1 - 1 - CT+TT 81.5±4.6 2.40(0.83~6.94) 0.106 1.92(0.55~6.82) 0.296
下载: 导出CSV
-
[1] 张玉玲, 刘承梅, 曾小青, 等. 甲氨蝶呤目标血药浓度在儿童急性淋巴细胞白血病中的应用[J]. 实用医学杂志, 2018, 34(18): 3093-3096. doi: 10.3969/j.issn.1006-5725.2018.18.026 [2] 姚平立, 何霞, 许晶晶, 等. 亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与甲氨蝶呤不良反应的Meta分析[J]. 中国新药与临床杂志, 2018, 37(4): 214-222. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XYYL201804006.htm [3] XIE L, GUO W, YANG Y, et al. More severe toxicity of genetic polymorphisms on MTHFR activity in osteosarcoma patients treated with high-dose methotrexate[J]. Oncotarget, 2017, 9(14): 11465-11476. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29545912/
[4] GERVASINI G, DE MURILLO S G, JIMÉNEZ M, et al. Effect of polymorphisms in transporter genes on dosing, efficacy and toxicity of maintenance therapy in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Gene, 2017, 628: 72-77. doi: 10.1016/j.gene.2017.07.025
[5] 孙锋. 结直肠癌干细胞增殖及侵袭中ABCG2基因的效应[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(13): 2057-2062. doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0503 [6] ZHAO S, CHEN C, LIU S, et al. CD147 promotes MTX resistance by immune cells through up-regulating ABCG2 expression and function[J]. J Dermatol Sci, 2013, 70(3): 182-189. doi: 10.1016/j.jdermsci.2013.02.005
[7] 高静, 胡绍燕, 卢俊, 等. TEL/AML1基因阳性急性淋巴细胞白血病患儿CCLG-ALL-2008方案疗效分析[J]. 临床儿科杂志, 2017, 35(5): 325-330. doi: 10.3969/j.issn.1000-3606.2017.05.002 [8] ZHANG H N, HE X L, WANG C, et al. Impact ofSLCO1B1521T >C variant on leucovorin rescue and risk of relapse in childhood acute lymphoblastic leukemia treated with high-dose methotrexate[J]. Pediatr Blood Cancer, 2014, 61(12): 2203-2207. doi: 10.1002/pbc.25191
[9] LIU S G, GAO C, ZHANG R D, et al. Polymorphisms in methotrexate transporters and their relationship to plasma methotrexate levels, toxicity of high-dose methotrexate, and outcome of pediatric acute lymphoblastic leukemia[J]. Oncotarget, 2017, 8(23): 37761-37772. doi: 10.18632/oncotarget.17781
[10] EL MESALLAMY H O, RASHED W M, HAMDY N M, et al. High-dose methotrexate in Egyptian pediatric acute lymphoblastic leukemia: the impact of ABCG2 C421A genetic polymorphism on plasma levels, what is next[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140(8): 1359-1365. doi: 10.1007/s00432-014-1670-y
[11] 颜楠, 马晶晶, 夏凡. 大剂量甲氨蝶呤致严重急性肾损伤1例[J]. 中国新药与临床杂志, 2017, 36(3): 173-175. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-XYYL201703011.htm [12] 徐蕊, 王捷, 李静, 等. 大剂量甲氨蝶呤治疗淋巴系统肿瘤的药物不良反应影响因素分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2017, 33(22): 2239-2242. https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTOTAL-GLYZ201722008.htm [13] GERVASINI G, DE MURILLO S G, JIMÉNEZ M, et al. Dihydrofolate reductase genetic polymorphisms affect methotrexate dose requirements in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia on maintenance therapy[J]. J Pediatr Hematol Oncol, 2017, 39(8): 589-595. doi: 10.1097/MPH.0000000000000908
[14] CHANG Y H, YU M S, WU K H, et al. Effectiveness of parenteral glutamine on methotrexate-induced oral mucositis in children with acute lymphoblastic leukemia[J]. Nutr Cancer, 2017, 69(5): 746-751. doi: 10.1080/01635581.2017.1324995
[15] 唐威, 王松咪, 王雅琴, 等. 复发急性淋巴细胞白血病患儿36例临床特征及预后分析[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(3): 196-199. doi: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.03.009 -
期刊类型引用(9)
1. 黄秀芹，邓永上，李晓芬，余艳. 全程护理干预对屈指肌腱狭窄性腱鞘炎患者术后康复的影响. 黑龙江医药. 2022(02): 490-493 . 
百度学术
2. 陈雪容. 医护一体化护理对乳腺癌患者心理状态的影响研究. 基层医学论坛. 2022(33): 54-57 . 百度学术
3. 李仪，王孜恒，杨婷婷，刘春芳，钱军. 标准化操作流程护理在乳腺癌患者康复中的应用. 淮海医药. 2021(01): 94-97 . 百度学术
4. 李岩. 探讨加速康复外科护理（ERAS）在乳腺癌围术期护理中的应用价值. 中国医药指南. 2020(08): 227-228 . 百度学术
5. 刘清清. 经皮穴位电刺激仪联合综合护理干预对乳腺癌化疗患者便秘的影响. 医疗装备. 2020(23): 144-145 . 百度学术
6. 彭文茜，钟亚春，李杏. 团体护理干预对乳腺癌患者术后肢体功能恢复及心理状态的影响. 国际护理学杂志. 2019(24): 4108-4110 . 百度学术
7. 李爱珍，夏胡娜，董明芬，黄鸿珍. 初诊乳腺癌患者心理痛苦状况及其影响因素分析. 医院管理论坛. 2018(06): 29-32 . 百度学术
8. 任建华. 探究乳腺癌术后伤口护理患者常见的心理状态及护理措施. 世界最新医学信息文摘. 2018(A4): 321+332 . 百度学术
9. 胡潇文. 围手术期护理对乳腺癌改良根治术患者疼痛及情绪状况的影响. 实用妇科内分泌杂志(电子版). 2017(26): 5-6 . 百度学术
其他类型引用(0)
计量
- 文章访问数: 216
- HTML全文浏览量: 169
- PDF下载量: 4
- 被引次数: 9
苏公网安备 32100302010246号
